1、背景(bijng)關于CKD-MBDl 自2005年KDIGO建議將以往的“腎性骨營養(yǎng)不良”及“腎性骨病”范疇擴大為“慢性腎?。–KD）相關性礦物質(zhì)及骨代謝(dixi)紊亂（CKD-MBD）” ，CKD-MBD已成為當前全球腎臟病界關注及研究的熱點1。卜磊, et al., Chin J Nephrol, January 2010, Vol. 26, No. 1.Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S3-S8.第1頁/共25頁第一頁，共26頁。繼發(fā)性甲狀旁腺功能(gngnng)亢進（SHPT）l SHPT是礦物質(zhì)代謝紊亂的重要表現(xiàn)類型(lix

2、ng)之一1，也是CKD-MBD患者中最常見的異常表現(xiàn)之一2。l PTH水平的明顯增高與患者死亡、住院治療和骨折的發(fā)生率增加顯著相關3?；钚跃S生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應用(yngyng)的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.Francesca Tentori, et al., Am J Kidney Dis 2008; 52:519-530.Kidney International 2009; 76 (Suppl

3、 113): S22-S49.低鈣血癥高磷血癥1,25(OH)2D3水平降低PTH的合成和分泌增強骨骼的嚴重損害皮膚瘙癢貧血神經(jīng)系統(tǒng)損害心血管疾病SHPT的發(fā)病機制的發(fā)病機制1,4第2頁/共25頁第二頁，共26頁。SHPT在CKD患者(hunzh)中大量存在A Levin et al., Kidney International 2007; 71: 31-38.WH Hrl. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(Suppl 5): v2-v8.M Michael and D Garcia. Nephrology Nursing Journal. FindA. 26

4、 Apr, 2011.CKD患者血鈣、血磷和血患者血鈣、血磷和血iPTH異常的患病率隨疾病異常的患病率隨疾病(jbng)進展而不斷升高進展而不斷升高1鈣8.4 mg/dl磷4.6 mg/dliPTH65 pg/ml患者比例（%）GFR水平（水平（ml/min /1.73m2）CKD：慢性腎病；：慢性腎??；GFR：腎小球濾過率；：腎小球濾過率；iPTH：全段甲狀旁腺：全段甲狀旁腺(ji zhun pn xin)激素。激素。lSHPT以PTH水平過度升高、甲狀旁腺增生和鈣磷代謝失衡為特征2。lSHPT嚴重程度隨CKD患者GFR水平的下降而不斷加重，至病情發(fā)展至第5期及開始透析治療時，幾乎所有患者均

5、有受累3。第3頁/共25頁第三頁，共26頁。關于CKD-MBD患者治療(zhlio)的國內(nèi)外指南活性維生素活性維生素D的合理應用專家的合理應用專家(zhunji)協(xié)作組協(xié)作組 | 中國中國 2活性維生素活性維生素D在在CKD SHPT中合理中合理應用的專家應用的專家(zhunji)共識共識K/DOQI | 美國 1慢性腎病骨代謝(dixi)及疾病臨床實踐指南JSDT | 日本 3對長期透析患者SHPT治療的臨床實踐指南KDIGO | 國際性 4CKD-MBD診斷、評估、預防和治療的臨床實踐指南20032005200620094份指南均對CKD患者血鈣、血磷、血iPTH的監(jiān)測進行了規(guī)范，并就如何

6、使用Vit D、控制異常iPTH水平提出了建議。K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113)K/DOQI：美國腎臟病基金會腎臟病預后質(zhì)量倡議；JSDT：

7、日本透析治療協(xié)會； KDIGO：改善全球腎臟病預后組織。第4頁/共25頁第四頁，共26頁。PTH、鈣、磷監(jiān)測(jin c)各指南間的比較iPTH3期期每12個月1次6月內(nèi) 至少1次/月；6月后 1次/3個月視基線水平和CKD進展情況而定4期期每3個月1次每6-12個月1次5期或透析期或透析每3個月1次3月內(nèi) 至少1次/月；3月后 1次/3月通常1次/3個月每3-6個月1次Ca3期期每12個月1次3月內(nèi) 1次/月；3月后 1次/3個月每6-12個月1次4期期每3個月1次每3-6個月1次5期或透析期或透析每月1次1月內(nèi) 1次/2周；1月后 1次/月至少1-2次/月每1-3個月1次P3期期每12個月

8、1次3月內(nèi) 1次/月；3月后 1次/3個月每6-12個月1次4期期每3個月1次每3-6個月1次5期或透析期或透析每月1次1月內(nèi) 1次/2周；1月后 1次/月至少1-2次/月每1-3個月1次CKD分期分期K/DOQI1中國專家共識中國專家共識2JSDT3KDIGO4K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性(mn xng)腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis

9、 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)第5頁/共25頁第五頁，共26頁。PTH、鈣、磷監(jiān)測解讀：推薦的監(jiān)測起始(q sh)時間lK/DOQI指南(zhnn)和KDIGO指南(zhnn)均建議從CKD 3期（GFR60 ml/min/1.73m2）開始對患者的血鈣、磷、PTH等生化指標進行監(jiān)測1,2。lK/DOQI指南(zhnn)認為：當患者GFR低于60 ml/min/1.73m2時，血PTH水平開始上升。SHPT隨著腎功能惡化而進展，在此期間，血磷、血鈣水平發(fā)生改變且造成SHPT病情持續(xù)惡化。

10、因而上述指標的監(jiān)測應GFR降至60 ml/min/1.73m2以下時開始1。lKDIGO指南(zhnn)指出：患者可能在CKD 3期開始出現(xiàn)CKD-MBD生化異常的改變，因此，需從CKD 3期開始進行CKD-MBD的檢測2。lKDIGO指南(zhnn)建議兒童患者的生化監(jiān)測應從CKD 2期開始1。l研究顯示：兒童患者，尤其是腎臟疾病緩慢進展的兒童患者，早在CKD 2期時即發(fā)生PTH升高。lCKD-MBD兒童患者生物化學異常與兒童患者成長及心臟功能異常顯著相關。K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.KDIGO, Kidney I

11、nternational 2009; 76 (Suppl 113)第6頁/共25頁第六頁，共26頁。血鈣、血磷的目標范圍(fnwi)各指南間的比較K/DOQI1中國專家共識2JSDT3KDIGO4,5CKD 3期正常范圍8.6-10.3 mg/dl8.4-9.6mg/dl正常范圍4（健康人：8.5-10.0或10.5mg/dl；CKD患者的血鈣有一定波動5）CKD 4期CKD 5期或透析8.4-9.5 mg/dl8.4-10.2mg/dl8.4-10.0 mg/dlCKD 3期2.7-4.6 mg/dl2.7-4.6mg/dl正常范圍4（2.5-4.5mg/dl5）CKD 4期CKD 5期或透

12、析3.5-5.5 mg/dl3.5-5.5mg/dl3.5-6.0 mg/dl盡量接近正常范圍5K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應用(yngyng)的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.KDIGO, Kidney

13、 International 2009; 76 (Suppl 113)第7頁/共25頁第七頁，共26頁。血鈣、血磷的目標范圍(fnwi)解讀：如何使用鈣、磷相關數(shù)據(jù)JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應用(yngyng)的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.lJSDT1：l推薦將血P、血鈣維持在目標范圍置于維持PTH在目標范

14、圍更高的優(yōu)先級l使用血磷和糾正后的血鈣作為選擇治療方法的指征lKDIGO2：對高血磷的治療提出“酌情推薦”降低升高的血磷，維持正常(zhngchng)的血鈣l尚無安慰劑對照RCT就治療高血磷是否對CKD患者臨床結(jié)局的改善有益進行過研究l在某些患者中，將血磷水平降至目標水平可能難以實現(xiàn)l中國專家共識3：l要求鈣、磷水平維持在目標值范圍。 CaP應55mg2/dL2lKDIGO2：治療方案的確定基于病情的動態(tài)變化，而非某一項檢測數(shù)據(jù)l血磷的波動性高于血鈣，因此CaP主要由血磷水平?jīng)Q定，其臨床實用性不大l建議對個體的血鈣和磷的水平共同評估，來指導臨床治療，而非CaP第8頁/共25頁第八頁，共26頁。

15、 元素鈣含量：醋酸鈣 ( CaAc ) = 每 1g 含元素鈣 250mg 碳酸鈣( CaCO3 ) = 每 1g 含元素鈣 400mg 結(jié)合磷的量：醋酸鈣 ( CaAc ) = 每 1g 可結(jié)合磷 45mg 碳酸鈣( CaCO3 ) = 每 1g 可結(jié)合磷 39mg 經(jīng)計算，每mg醋酸鈣元素鈣的磷結(jié)合力（45 250）約為 每mg碳酸鈣元素鈣的磷結(jié)合力（39 400）的2倍 臨床研究結(jié)果表明 1,2,3：醋酸鈣與磷的結(jié)合能力約為碳酸鈣的 2 倍! 相比(xin b)碳酸鈣發(fā)生高鈣血癥率低，安全性更高！ 1. dAlmeida Filho EJ, et al. Sao Paulo Med J.

16、 2000 Nov 9;118 (6):179-84. 2. Emmett M, Kidney Int. Suppl. 2004; (90):S25-32 3. Clinical Nephrology, Vol. 45 No.2-1996 (111-119)第9頁/共25頁第九頁，共26頁。PTH水平的目標(mbio)范圍各指南間的比較CKD 3期期CKD 4期期CKD 5期期或透析或透析*CKD 5期患者的最佳(zu ji)iPTH水平未知5K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理(h

17、l)應用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.第10頁/共25頁第十頁，共26頁。PTH水平的目標范圍解讀(ji d)：iPTH目標范圍的差異liPTH既是甲狀旁腺功能指標，也反映骨代謝狀態(tài)1，4項指南均采用血iPTH作為重要的評價

18、指標。l除KDIGO外，其他指南均對患者的iPTH指定了明確且相對較窄的目標范圍1-4。CKD 5期中，JSDT建議的iPTH水平最低。KDIGO指南建議的目標范圍最廣。lK/DOQI指南中CKD 5期患者的目標PTH水平（150-300 pg/mL）是基于PTH預測低轉(zhuǎn)化型和高轉(zhuǎn)化型骨病的能力確定的4。l該目標的制定使用了Nichols iPTH測定方法，但該方法將不再使用4lKDIGO近期研究顯示(xinsh)iPTH在150-300 pg/ml的范圍內(nèi)時并不總能預測潛在的骨組織學或骨折，尤其在單獨使用該指標時更是如此4,5JSDT, Therapeutic Apheresis and D

19、ialysis 2008; 12(6):514-525.K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理(hl)應用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113).K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.第11頁/共25頁第十一頁，共26頁。血液(xuy)透析患者，n=27 404P=0.0320P=

20、0.0180P=0.0173P=NSP=NSP=NSNS：無統(tǒng)計學顯著性。圖表(tbio)中所有P值均為與參考組相比的P值。Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(1):49-54.PTH水平的目標(mbio)范圍解讀：JSDT指南 iPTH目標(mbio)水平的界定：3年縱向研究第12頁/共25頁第十二頁，共26頁。PTH水平的目標范圍解讀(ji d)：iPTH目標水平的界定 KDIGO指南KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-

21、s99.Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No 5 (May): 773-779, 2010.RCT：隨機對照試驗(shyn)第13頁/共25頁第十三頁，共26頁。維生素D（Vit D）水平的監(jiān)測K/DOQI指南(zhnn)與KDIGO指南(zhnn)的比較l 觀察性研究顯示Vit D水平低與臨床預后不良有關，CKD患者Vit D缺乏或不足可能導致(dozh)PTH水平增高。因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及Vit D的監(jiān)測1。K/DOQIKDIGO監(jiān)測范圍監(jiān)測范圍iPTH水平升高的CKD3-4期患者CKD 3-5D期患者監(jiān)測

22、頻率監(jiān)測頻率首次發(fā)現(xiàn)血iPTH水平升高時開始檢測，如Vit D正常則每年復查一次根據(jù)基線水平和治療干預措施決定復查的頻率Vit D不足不足/缺乏定義（以缺乏定義（以25(OH)D為指標）為指標） Vit D嚴重缺乏5 ng/ml（12 nmol/L） Vit D缺乏5 15 ng/ml（12 37 nmol/L）10 ng/ml Vit D不足16 30 ng/ml（40 75 nmol/L）10 ng/ml 20-32ng/mlVit D不足不足/缺乏的處缺乏的處理理25(OH)D30 ng/ml，則應開始Vit D治療建議按照普通人群的治療方案糾正CKD患者的Vit D缺乏和不足K/DOQ

23、I指南指南(zhnn)與與KDIGO指南指南(zhnn)對于對于25(OH) D的建議的建議比較比較2,3Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No 5 (May): 773-779, 2010.K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003.KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113)第14頁/共25頁第十四頁，共26頁。SHPT治療建議(jiny)K/DOQI指南不能有效降低血PTH水平(shupng)

24、；血清總鈣9.5 mg/dl，且血磷4.6 mg/dlCKD 3-4期CKD 5期或透析K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October): s26, 2003.第15頁/共25頁第十五頁，共26頁。SHPT治療(zhlio)建議中國專家共識專家專家(zhunji)共識建議的共識建議的SHPT治療原則治療原則活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理(hl)應用的專家共識, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.CKD 3-5期的患者，血漿iPTH超過相應目標范圍（CKD 3期70 p

25、g/ml，CKD 4期110 pg/ml，CKD 5期或透析300 pg/ml）時，需給予活性Vit D制劑；治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使鈣磷乘積小于55 mg2/dl2。第16頁/共25頁第十六頁，共26頁。SHPT治療建議(jiny)JSDT指南JSDT控制控制(kngzh)慢性透析患者甲狀腺功能的臨床實踐慢性透析患者甲狀腺功能的臨床實踐指南指南JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.第17頁/共25頁第十七頁，共26頁。SHPT治療建議(jiny)KDIGO指南重癥SHPT藥物(yow)治療失敗者，建議

26、行甲狀旁腺切除術(shù)CKD 3-5期患者(hunzh)CKD 5D患者KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.第18頁/共25頁第十八頁，共26頁。活性VitD治療(zhlio)SHPT K/DOQI指南l活性Vit D治療的適用情況：l活性Vit D制劑：l骨化三醇、阿法骨化醇或度骨化醇等。l應用活性Vit D治療時，應綜合患者的血鈣、血磷和血PTH水平，任意上述指標發(fā)生(fshng)改變時均建議調(diào)整治療劑量。K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (Octobe

27、r): s16-s19, 2003.第19頁/共25頁第十九頁，共26頁。活性VitD治療(zhlio)SHPTJSDT指南l透析患者開始活性Vit D治療的時機：liPTH水平遠高于目標范圍的上限，同時血磷、血鈣均低于目標水平的上限。l如果血磷、血鈣在目標范圍內(nèi)，且iPTH水平在活性Vit D大劑量間歇(jin xi)治療后維持在目標范圍內(nèi)，則可轉(zhuǎn)換為口服活性Vit D制劑或其類似物進行維持治療。l僅在透析患者循環(huán)磷、鈣及PTH水平同時維持在目標范圍內(nèi)時，才能判定活性Vit D治療成功。JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.第20頁/共25頁第二十頁，共26頁?；钚訴itD適應(shyng)證 KDIGO指南l骨化三醇或Vit D類似物對CKD 3-5D期患者的作用l改善體內(nèi)異常的礦物質(zhì)平衡l減少SHPT發(fā)生和進展的風險lVit D的適應證lCKD 3-5期：糾正了可調(diào)控(dio kn)因素后PTH仍進行性升高且持續(xù)維持在正常上限以上，建議使用骨化三醇或Vit D類似物lCKD 5D期：PTH增高或正在升高，建議使用骨化三醇、或Vit D類似物、鈣激動劑、或鈣激動劑與骨化三醇/Vit D類似物聯(lián)合用藥。lCKD 5期患者iPTH降至正常上限2倍以下時，減少或停用骨化三醇、Vit D類似物和/或鈣