1、第35章糖皮質激素另加視頻腎上腺結構與功能示意圖腎上腺結構與功能示意圖髄質髄質球狀帯球狀帯網狀帯網狀帯 球狀帯球狀帯 鹽皮質激素鹽皮質激素 糖皮質激素糖皮質激素 網狀帶網狀帶 性激素性激素皮皮 質質腎上腺腎上腺皮質激素類藥物腎上腺皮質激素類藥物(Adrenocortical Hormone Agent)腎上腺皮質激素類藥物腎上腺皮質激素類藥物(Adrenocortical Hormone Agent)球狀帶：鹽皮質激素球狀帶：鹽皮質激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮醛固酮 (aldosterone); 影響水鹽代謝影響水鹽代謝 受腎素受腎素-血管緊張素血管緊張素(Renin

2、e-Angiotensin)調節(jié)，調節(jié)，束狀帶：糖皮質激素束狀帶：糖皮質激素 (Glucocorticoids) 皮質醇皮質醇 (cortisol); 影響糖代謝及其他影響糖代謝及其他 受受ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)調節(jié)調節(jié), 網狀帶：性激素網狀帶：性激素 (Sex Hormones)糖皮質激素糖皮質激素 (glucocorticoids，GC)構效關系構效關系 皮質激素的基本結構為類固醇皮質激素的基本結構為類固醇 (甾體，甾體，Steroids), 由三個六元環(huán)與一個五元環(huán)組成，分別由三個六元環(huán)與一個五元環(huán)組成，分別稱為稱為A、B、C、D環(huán)。環(huán)。 活

3、性基團：活性基團：C3酮基、酮基、C45雙鍵、雙鍵、C20羰基。羰基。 糖皮質激素與鹽皮質激素比較：糖皮質激素與鹽皮質激素比較： 可的松可的松 (cortisone)、氫化可的松、氫化可的松(hydrocortisone) C17有羥基，有羥基，C11有氧或羥基有氧或羥基 * C12雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，松，prednisone; 潑尼松龍，潑尼松龍，prednisolone)； * C9引入氟，引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強、水甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強、水鹽代謝更弱鹽代謝更弱 （地塞米松，（

4、地塞米松，dexamathasone);吸收吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用.分布分布：90%與血漿蛋白結合（與血漿蛋白結合（80%與皮質激素轉運球蛋白，與皮質激素轉運球蛋白，（transcortin, corticosteroid binding globulin, CBG)結合），結合），10%為游離型；為游離型； 肝、腎疾病時，游離型肝、腎疾病時，游離型GC增加。增加。 Why? 代謝代謝：肝臟內還原代謝（：肝臟內還原代謝（A環(huán)環(huán)C4-5雙鍵）雙鍵）; 肝功不良時該肝功不良時該 代謝作用減代謝作用減慢。慢。 體內過程體內過程

5、 合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。Why? 可的松可的松 潑尼松潑尼松問題：肝功能不全時應使用何種激素？問題：肝功能不全時應使用何種激素？在肝臟轉化為在肝臟轉化為氫化可的松氫化可的松潑尼松龍潑尼松龍（C環(huán)環(huán)C11）生物效應生物效應排泄排泄：90%以上在以上在48小時內出現于尿中，尿中其代謝產物小時內出現于尿中，尿中其代謝產物17-羥皮質羥皮質素、素、17-羥酮皮質素可反映腎上腺羥酮皮質素可反映腎上腺-垂體功能。垂體功能。 根據作用時間長短根據作用時間長短GC分為：分為： 短效短效36h： 地塞米松地塞米松 作作 用用 生理劑量影響正常代謝，維持機體自身穩(wěn)

6、生理劑量影響正常代謝，維持機體自身穩(wěn)定定； 超生理劑量時，可產生抗炎、免疫抑超生理劑量時，可產生抗炎、免疫抑制等藥理作用。制等藥理作用。1. 1. 糖代謝：肝糖元糖代謝：肝糖元、肌糖原、肌糖原、血糖、血糖 促進糖元異生，使葡萄糖分解減慢促進糖元異生，使葡萄糖分解減慢 減少機體對葡萄糖的利用減少機體對葡萄糖的利用 加重、誘發(fā)糖尿病加重、誘發(fā)糖尿病2. 2. 蛋白質代謝：促進分解，抑制合成蛋白質代謝：促進分解，抑制合成 皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質疏松、成長緩慢、皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質疏松、成長緩慢、 淋巴組織萎縮、傷口愈合慢淋巴組織萎縮、傷口愈合慢 3. 3. 脂肪代謝：促進分解，抑制合成脂肪代謝

7、：促進分解，抑制合成 使脂肪重新分布向心性肥胖使脂肪重新分布向心性肥胖 （胰島素分泌胰島素分泌 促進脂肪堆積促進脂肪堆積 四肢不敏感、面背部敏感）四肢不敏感、面背部敏感） 生理效應生理效應 4. 4. 水鹽代謝：弱；水鹽代謝：弱；(1)(1)保鈉排鉀保鈉排鉀高血壓、水腫高血壓、水腫 (2)(2)排鈣增加、腸鈣吸收減少排鈣增加、腸鈣吸收減少骨質疏松骨質疏松5. 循環(huán)系統(tǒng)：循環(huán)系統(tǒng)： * * 增加血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性增加血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性 提高血管張力、維持血壓提高血管張力、維持血壓6. 應激反應應激反應 * * 各種刺激各種刺激ACTH和和GC 各種生理效應各種生理效應藥理作用

8、藥理作用 超生理劑量時超生理劑量時 1.1.抗炎作用：抗炎作用： 抗各種原因引起的炎癥，增加機體耐受力及降低炎癥抗各種原因引起的炎癥，增加機體耐受力及降低炎癥的血管反應性及細胞反應性的血管反應性及細胞反應性. .抗炎癥各個階段的反應抗炎癥各個階段的反應早期：紅腫熱痛早期：紅腫熱痛晚期：肉芽組織，疤痕晚期：肉芽組織，疤痕注意：在減輕癥狀的同時，也降低了防御功能，也使炎癥后期注意：在減輕癥狀的同時，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復功能降低，易使病灶擴散，傷口愈合障礙。組織的修復功能降低，易使病灶擴散，傷口愈合障礙。抗炎作用機制：抗炎作用機制： 抑制炎性介質及調節(jié)多種細胞因子的產生與釋放。抑

9、制炎性介質及調節(jié)多種細胞因子的產生與釋放。（1）抑制炎性介質的產生與釋放：）抑制炎性介質的產生與釋放： 誘導脂皮素誘導脂皮素1的生成的生成抑制抑制PLA2 AA PGE2、PGI2、LT生成生成 抗炎；抗炎； 誘導誘導ACE (angiotensin converting enzyme) 促進緩激肽促進緩激肽降解降解 血管擴張與疼痛血管擴張與疼痛 抗炎；抗炎；粘附分子及趨化因子的表達粘附分子及趨化因子的表達 白細胞與血管內皮細胞的粘附白細胞與血管內皮細胞的粘附向炎癥部位的游走與滲出向炎癥部位的游走與滲出 （）調節(jié)細胞因子的產生：（）調節(jié)細胞因子的產生： 致炎因子：白細胞介素致炎因子：白細胞介素

10、 (interleukin, IL)-1-6、11-13, 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等；等；抑制致炎因子的基因轉錄；抑制致炎因子的基因轉錄；抗炎因子：抗炎因子：IL-10和和IL-1受體拮抗劑受體拮抗劑; 促進抗炎因子的促進抗炎因子的表達。表達。（）抑制（）抑制NOS的活性：的活性： NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。加速敏感動物淋巴細胞的破壞和解體加速敏感動物淋巴細胞的破壞和解體血中淋巴球血中淋巴球；人淋巴細胞；人淋巴細胞移行至組織移行至組織血中淋巴球血中淋巴球；2. 免疫抑制作用

11、免疫抑制作用 巨嗜細胞的吞噬和處理巨嗜細胞的吞噬和處理 ，淋巴細胞的識別，淋巴細胞的識別 、 淋巴母細胞的增殖淋巴母細胞的增殖 ；治療量抑制細胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應和異體器治療量抑制細胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應和異體器官移植的排斥反應，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀；官移植的排斥反應，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀；大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；消除免疫反應所致的炎癥反應。消除免疫反應所致的炎癥反應。 3. 抗毒作用：抗毒作用： 提高機體對細菌內毒素的耐受力。提高機體對細菌內毒素的耐受力。 （1）穩(wěn)定溶酶體膜而減少內源性致熱源的釋放）穩(wěn)定溶酶體

12、膜而減少內源性致熱源的釋放 （2）抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞的反應性。）抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞的反應性。4. 抗休克：抗休克： 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結果，也與以下因抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結果，也與以下因素有關：素有關： 加強心肌收縮力，心輸出量加強心肌收縮力，心輸出量； 擴張痙攣血管，降低血管對某些縮血管物質的敏感性，改擴張痙攣血管，降低血管對某些縮血管物質的敏感性，改善微循環(huán)；善微循環(huán)； 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardial depressant factor，MDF）的形成。）的形成。5.血液、造血系統(tǒng)：血液、造血系統(tǒng)： 刺激骨

13、髓造血機能刺激骨髓造血機能 * 增高：紅細胞、血紅蛋白、中性粒細胞增高：紅細胞、血紅蛋白、中性粒細胞 (功能低下）功能低下） * 降低：淋巴細胞、單核細胞、嗜酸和嗜堿白細胞。降低：淋巴細胞、單核細胞、嗜酸和嗜堿白細胞。6. 中樞神經：中樞神經： 興奮性提高，興奮性提高， 可誘發(fā)精神失常?？烧T發(fā)精神失常。 *精神病、癲癇患者慎用精神病、癲癇患者慎用 其他作用：其他作用： 增加胃酸與胃蛋白酶分泌，提高食欲，增加胃酸與胃蛋白酶分泌，提高食欲， 促進消化。促進消化。 *大劑量誘發(fā)或加重潰瘍。大劑量誘發(fā)或加重潰瘍。作用機制作用機制 與與GCs受體（受體（GCR）結合后發(fā)揮作用）結合后發(fā)揮作用 激素結合區(qū)

14、：與激素結合區(qū)：與GCs特異結合特異結合DNA結合區(qū)：與特異結合區(qū)：與特異DNA相互作用相互作用Tau 1區(qū)區(qū)/功能區(qū)：影響轉錄性基因活化、功能區(qū)：影響轉錄性基因活化、 介導激素介導激素-受體進入核內受體進入核內NCGCGC-R 結合結合HSP90等蛋白脫離等蛋白脫離GCGC-R 復合物（復合物（活化的活化的GC-R）（1）GCR的活化：的活化： GCR廣泛存在于許多組織的細胞漿中，處于非激廣泛存在于許多組織的細胞漿中，處于非激活狀態(tài)，和幾種蛋白（活狀態(tài)，和幾種蛋白（HSP90、HSP70、親免疫蛋白等）結合成、親免疫蛋白等）結合成為復合體。為復合體。與特異性與特異性 DNA位點（位點（pro

15、moter)結合結合(glucocorticoid response element, GRE;negative glucocorticoid response element, nGRE)進入細胞核內進入細胞核內基因轉錄增加或減少基因轉錄增加或減少mRNA水平改變水平改變生物學效應生物學效應改變相關蛋白的水平改變相關蛋白的水平活化的活化的GC-R（2）活化的）活化的GC-R與其他轉錄因子的相互作用同樣調節(jié)與其他轉錄因子的相互作用同樣調節(jié)GCs發(fā)揮作用發(fā)揮作用轉錄中介因子轉錄中介因子(transcriptional intermediary factors, TIF)共調因子共調因子(co-r

16、egulators)或相互作用相互作用促進靶基因表達促進靶基因表達抑制轉錄因子活性蛋白表達抑制轉錄因子活性蛋白表達(activator protein-1, AP-1)減少減少IL-2、IL-4、IL5等表達等表達抑制核因子抑制核因子-k kB(NF-k kB)表達表達減少炎細胞因子、減少炎細胞因子、趨化因子、粘附因趨化因子、粘附因子等表達子等表達抗炎、抗免疫等效應抗炎、抗免疫等效應臨床應用臨床應用1.替代療法替代療法 適用于治療腎上腺皮質功能不全癥（腎上腺危象和適用于治療腎上腺皮質功能不全癥（腎上腺危象和Addisons?。┎。?、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術后。、腦垂體前葉功能減

17、退癥及腎上腺次全切除術后。2.嚴重感染嚴重感染 原則上用于嚴重感染伴有敗血癥者，目的為消除對機原則上用于嚴重感染伴有敗血癥者，目的為消除對機體有害的炎癥和過敏反應，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害體有害的炎癥和過敏反應，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，利于病人度過危險期。，利于病人度過危險期。必須指出：必須指出： GC無抗菌作用，且降低機體的防御功能，必須伍無抗菌作用，且降低機體的防御功能，必須伍 用足量的用足量的抗生素；抗生素； 病毒感染一般不用，無抗病毒作用，用后感染易擴散；病毒感染一般不用，無抗病毒作用，用后感染易擴散； 防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。防止某些炎癥的后

18、遺癥，避免粘連影響功能。 3.自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應。自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應。 風濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀風濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀 過敏性皮炎、血管神經性水腫、輸血反應等，緩解癥狀過敏性皮炎、血管神經性水腫、輸血反應等，緩解癥狀4.抗休克：抗休克： 輔助治療。輔助治療。 感染中毒性休克為首選，過敏性休克為次選，心源性休克要結感染中毒性休克為首選，過敏性休克為次選，心源性休克要結合病因，低血容量休克補液。合病因，低血容量休克補液。 5.血液病：血液?。?急性淋巴細胞性白血病，再障，粒細胞減少，急性淋巴細胞性白血病，

19、再障，粒細胞減少， 血小板減少癥等。血小板減少癥等。6.局部應用：局部應用： 皮膚，眼皮膚，眼, 呼吸道。呼吸道。不良反應不良反應 1.長期大量應用引起：長期大量應用引起： (1) 類腎上腺皮質功能亢進綜合征（類腎上腺皮質功能亢進綜合征（柯興征，柯興征，cushing syndrome） (2) 誘發(fā)或加重感染誘發(fā)或加重感染 (3) 誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔 (4) 高血壓、動脈粥樣硬化高血壓、動脈粥樣硬化 (5) 骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發(fā)育障礙，骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發(fā)育障礙，致畸胎致畸胎 (6) 精神失常精神失常 2. 停藥反應停藥反應 (1)醫(yī)源性腎上

20、腺皮質功能不全醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全 * 長期應用長期應用GCs 下丘腦下丘腦-垂體垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)抑制腎上腺皮質系統(tǒng)抑制ACTH 分泌分泌 腎上腺皮質功能腎上腺皮質功能； * 此時停藥此時停藥：外源性減少、內源性不足：外源性減少、內源性不足醫(yī)源性腎上腺皮質功醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全能不全 反跳現象：長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復反跳現象：長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復發(fā)或加重。對激素的依賴性及病情尚未控制。發(fā)或加重。對激素的依賴性及病情尚未控制。 * 注意：不要突然停藥，盡量降低每日維持量或采用注意：不要突然停藥，盡量降低每日維持量或采用隔日給藥，停藥數月后遇應激情況要給予足量的隔日給藥，停藥數月后遇應激情況要給予足量的GC。 (2)反跳現象及停