1、染料木黃酮在性激素相關疾病研究中的進展<         1  染料木黃酮的結構特點及含量     染料木黃酮，又稱金雀異黃酮、染料木素，是大豆異黃酮所有類型中最為重要的一種。它的分子式為C15H10O5（分子量為270.2 g/mol），白色粉末狀固體，不溶于水，易溶于二甲基亞砜。染料木黃酮在大豆中主要以糖苷形式（染料木苷）存在，僅有少量以游離形式存在。但是在發(fā)酵或酸水解的條件下，染料木苷會將糖苷釋放出來，形成染料木黃酮，在人體的腸道內易于吸收，吸收后可在體內廣泛分布，各種體液

2、中均可檢出，大部分經肝臟代謝3。大豆中染料木黃酮的含量不僅與大豆種子本身的基因型有關，而且還受外部因素的綜合作用，如光照、溫度等。一般大豆中異黃酮的含量約為0.57.0 mg/g，其中染料木黃酮（含染料木苷）的比例約占5060。而染料木黃酮的含量與大豆制品的加工工藝方面也有關系，比如大豆粉，炒大豆等其中的含量接近于未加工的大豆；而豆腐等產品由于含水量較大或其中的非大豆成份較多，含量就少。     2  染料木黃酮與性激素相關疾病     染料木黃酮被稱為“植物雌激素”，與人體分泌的雌激素結構相似，具有較弱的雌激素樣活性，研究

3、發(fā)現(xiàn)其還具有抗氧化、抑制血管生成等作用4。早在1996年，美國國家癌癥中心就將染料木黃酮列入腫瘤化學預防藥物 臨床 發(fā)展 計劃 之中，主要預防目標是與性激素缺乏相關的癌癥，如前列腺癌和乳腺癌等。而后來進一步的研究證實染料木黃酮的攝入與骨質疏松(OP)、良性前列腺增生（BPH）等疾病也有一定關聯(lián)。    2.1  染料木黃酮與性激素相關癌癥  乳腺癌。在對乳腺癌的研究中，Chen等5發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可以在人類乳腺癌細胞株（MCF7）中增加胰島素樣生長因子（IGF）信號通路；而其進一步研究6發(fā)現(xiàn)染料木黃酮主要是通過IGF1型受體與雌激素受體依賴性途徑

4、來誘導MCF7細胞株的IGF1型受體因子的表達。通常抑癌因子（caspase3）在MCF7細胞株中的表達受到抑制，而Yang等7在研究中卻發(fā)現(xiàn)在細胞水平的應答上，染料木黃酮對于促進caspase3因子的表達是一個很重要的因素。Lee等8通過染料木黃酮對乳腺癌細胞株（HCC1395）的作用，發(fā)現(xiàn)染料木黃酮對于癌細胞基因的表達具有選擇性調控作用，例如對抑制癌細胞侵入與轉移的TFPI2，ATF3，DNMT1和MTCBP1等因子可以促進其表達，而對促進癌細胞侵入與轉移的MMP2，MMP7和CXCL12等因子可以抑制其表達，因此提示對于染料木黃酮作為針對早期乳腺癌的 治療 方案可以做進一步的研究。結腸癌

5、。血清中低濃度的維生素D是結腸癌發(fā)生的重要影響因素，Cross等8研究表明染料木黃酮可以通過提高結腸內維生素D的濃度來降低結腸癌的發(fā)生率；而在進一步的研究當中，Lechner等10發(fā)現(xiàn)染料木黃酮與 17雌二醇都可以通過促進CYP27B1羥化酶的合成來提高維生素D在結腸內的濃度；結果提示染料木黃酮在結腸癌的防治中可能是發(fā)揮其雌激素樣作用，而在染料木黃酮聯(lián)合維生素D治療結腸癌方面可以做進一步的研究。在基因水平上，Kim等11研究發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可能是通過抑制IGF1型受體信號通路來抑制腸內細胞株（HT29）的增殖。而Gilad等12研究也發(fā)現(xiàn)染料木黃酮在HT29細胞株中可以顯著促進維生素D受體信使核

6、糖核酸的形成和表達，并且導致胞內游離鈣濃度的升高。結果提示在染料木黃酮防治結腸癌發(fā)生的分子作用機制方面可以做更深入的研究。前列腺癌。轉移抑制物Kangai1（KAI1）在人類前列腺癌中存在較少。Lara等13通過對前列腺癌細胞株的研究發(fā)現(xiàn)，補充一定劑量的染料木黃酮可在mRNA水平上顯著性的促進KAI1的表達，并且可以減少前列腺癌細胞的侵入量；這提示染料木黃酮可以用于前列腺癌治療中抗癌細胞的遷移。McCormick等14通過對抑制大鼠前列腺癌擴散的實驗發(fā)現(xiàn)，染料木黃酮與BowmanBirk胰蛋白酶抑制劑對前列腺癌細胞的擴散不僅具有單獨效應，而且具有協(xié)同效應；從而提示在對染料木黃酮與其他蛋白酶抑制

7、劑聯(lián)合抑制癌細胞擴散方面可以做更深入的研究。目前對于染料木黃酮的抗癌機制作用的研究主要包括：雌激素和抗雌激素樣作用；增加抗氧化酶的活性；誘導癌細胞凋亡及與抗癌藥物共同作用；抗腫瘤血管的生成作用。    2.2  染料木黃酮與OP  在臨床研究當中，Newton等15通過隨機試驗發(fā)現(xiàn)染料木黃酮對于老年女性的骨密度有一定的影響。Wang等16則發(fā)現(xiàn)對OP的患者采用一定劑量的染料木黃酮治療4 w后，具有很明顯的防治作用。已有的研究結果證實染料木黃酮對于OP的防治主要是通過其雌激素樣作用17。    Hertrampf等1

8、8研究發(fā)現(xiàn)雌激素對于人體骨密度的保護作用主要是通過雌激素受體(ER)通路來實現(xiàn)，ER通路只有很有限的作用；且染料木黃酮對運動的大鼠具有保護作用，對缺少運動的大鼠卻無保護作用，這提示運動對于染料木黃酮保持骨骼穩(wěn)定的作用具有很大的影響。而Paik等19發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可能是通過刺激鎘的釋放和抑制鈣的釋放來防治OP。在基因水平上，Pie等20發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可以促進有絲分裂原激活蛋白激酶等38種基因的表達，而抑制基質金屬蛋白酶等18種基因的表達，從而對于卵巢被切除大鼠發(fā)生的OP具有保護作用；該研究提示染料木黃酮可能調節(jié)與骨新陳代謝相關的基因表達，如鈣離子受體，生長因子以及骨基質蛋白等。Ward等21研究

9、發(fā)現(xiàn)染料木黃酮和深海魚油都能防止大腿骨的骨密度減少，二者還具有協(xié)同效應。而Wang等22研究發(fā)現(xiàn)一氧化氮與染料木黃酮聯(lián)合運用也具有協(xié)同效應，可以促進成骨細胞株（MC3T3E1）的繁殖和分化。結果提示深海魚油或一氧化氮與染料木黃酮聯(lián)合療法可能成為治療婦女絕經期以后OP的新療法。因此，對于染料木黃酮與其他物質聯(lián)合作用治療OP可以做更深入的研究。    2.3  染料木黃酮與BPH  臨床研究發(fā)現(xiàn)5還原酶在BPH的發(fā)生中起著重要的作用，而染料木黃酮可以抑制型5還原酶的同工酶23。已有研究證實染料木黃酮抑制BPH 組織 的生長主要是發(fā)揮其雌激素樣作用。

10、    Hong等24研究發(fā)現(xiàn)染料木黃酮在BPH血漿中的濃度要低于正常對照組，且其濃度與BPH的發(fā)生關系最密切。Brossner等25通過對分級的BPH研究發(fā)現(xiàn)，染料木黃酮在輕度BPH組織中的濃度要高于重度組，提示染料木黃酮對于BPH的生長程度有影響。而Wan等26發(fā)現(xiàn)和正常前列腺上皮細胞相比，染料木黃酮與維生素E針對BPH細胞株（BRF55T）具有很強的生長抑制作用；也有實驗證明染料木黃酮可以通過其雌激素樣作用來調節(jié)非致癌的人類前列腺上皮細胞株（RWPE1）的增殖27。Wang等28通過對大鼠模型的前列腺組織分析得出染料木黃酮可以顯著抑制IGF1型受體等因子的表

11、達，提示染料木黃酮可能是通過影響生長因子的信號通路來抑制BPH。而在DNA水平上，Raschke等29發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可以誘導抗氧化因子的表達，維持DNA的完整性，從而保護DNA被損害的前列腺細胞。因此，今后可以在DNA水平上解釋染料木黃酮與BPH發(fā)生之間的關系做更深入的研究。    2.4  染料木黃酮與心血管疾病  流行病學調查發(fā)現(xiàn)30，大量食用大豆類食品的人群心臟病的發(fā)病率較低，這是因為大豆蛋白能夠減少血液中總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的濃度，而其中起主要作用的是染料木黃酮。已有研究證實染料木黃酮主要是通過其雌激素樣作用，抗氧化作用以及抑制

12、血管生成等綜合作用來防治心血管疾病31。    染料木黃酮是酪氨酸激酶活性抑制劑，能阻斷生長因子如血小板衍生生長因子等的作用。Tissier等32通過對染料木黃酮藥 理學 方面的研究發(fā)現(xiàn)，染料木黃酮是通過活化雌激素受體作用通路（PI3K/Akt通路）來發(fā)揮與17雌二醇相似的作用，進而保護心血管。因此染料木黃酮不能被僅僅認為只是酪氨酸激酶抑制劑，而且是具有對心血管起保護作用的雌激素樣物質。    Zhu等33研究發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可以顯著性的抑制VEGF與IFN因子的生長，從而抑制移植后的動脈硬化。而Holzer等34發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可以減少

13、一種名為OxPAPC的不飽和脂肪酸誘導的組織因子（TF）表達，從而提示可以更深入解釋食物中染料木黃酮在預防動脈粥樣硬化和其他心血管疾病方面的有益作用。Altavilla等35研究發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可能通過一氧化氮依賴性機制來擴張血管以及對動脈粥樣硬化患者的動脈乙酰膽堿提高其擴張反應能力，從而減小梗死面積。Vera等36通過動物實驗發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可以降低升高的血壓，并且可能增強一氧化氮合酶的活性以及促進鈣調蛋白1因子的表達。而在基因水平上的研究，Siow等37發(fā)現(xiàn)染料木黃酮保護心血管的優(yōu)點在于它有能力刺激細胞內的信號通路，從而導致增加一氧化氮的生物利用度；而通過核心信使核糖核酸的形成來促進抗氧化基因，如NFB和Nrf2等因子的表達。因此關于染料木黃酮與心血管疾病的關系還需做更深入的研究。     3  前景展望     染料木黃酮因其具有的明顯的生物學活性已越來越引起 社會 和醫(yī)學界的關注，且近年來相應的功能性藥品和保健品被開發(fā)出來。但是值得一提的是：目前對染料木黃酮的研究所采用的實驗材料基本為癌細胞或動物癌變模型，考慮