1、兩種不同優(yōu)化方法對(duì)靜電液滴法制備單分散海藻酸鈣微球工藝的比較 *左琴華 1, 何留民 1, 施云峰 1, 謝莎莎 1, 張 奕 1, 黃躍新 2, 薛 巍 1(1 暨南大學(xué)生命與健康工程研究院 , 廣州 510632; 2 廣東在田藥業(yè)有限公司及廣東健澤醫(yī)藥有限公司 , 廣州 510620摘要 采用星點(diǎn)設(shè)計(jì) -效應(yīng)面法和正交設(shè)計(jì)兩種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法優(yōu)化高壓靜電液滴發(fā)生技術(shù)制備海藻酸鈣微球 的工藝 , 以電壓 、 濃度 、 距離為自變量 , 海藻酸鈣微球的平均粒徑為因變量 , 對(duì)自變量各水平進(jìn)行多元線性回歸和二項(xiàng) 式擬合 ,選取最佳工藝條件制備微球 。 通過兩種方法的對(duì)比研究 , 星點(diǎn) -效應(yīng)面法在

2、優(yōu)化靜電液滴法制備海藻酸鈣微 球工藝上的可預(yù)測(cè)性更強(qiáng) , 結(jié)果更精確 , 信息獲取量更多 , 效果更佳 。關(guān)鍵詞 星點(diǎn)設(shè)計(jì) -效應(yīng)面法 高壓靜電液滴法 正交設(shè)計(jì) 海藻酸鈣凝膠 中圖分類號(hào) :T B 324 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 :AO p t i m i z a t i o n t h e P r e p a r a t i o n o f A l g i n a t e M i c r o s p h e r e s v i a E l e c t r o s t a t i c D r o pl e t G e n e r a t i o n T e c h n i q u e B a s e d

3、o n D i f f e r e n t E x p e r i m e n t a l D e s i gn Z U O Q i n h u a 1, H E L i u m i n 1, S H I Y u n f e n g 1,X I E S h a s h a 1, Z H A N G Y i 1, HU A N G Y u e x i n 2, X U E W e i 1(1 I n s t i t u t e s o f L i f e &H e a l t h E n g i n e e r i n g , J i n a n U n i v e r s i t y

4、, G u a n g z h o u 510632; 2 G u a n g d o n g M e d i h e a l t h P h a r m a c e u t i c a l C o . L t d . , G u a n g d o n g J i a n z e M e d i c i n e C o . L t d , G u a n g z h o u 510620 A b s t r a c t T h e e l e c t r o s t a t i c d r o p l e t g e n e r a t i o n t e c h n i q u e w a

5、 s r e p o r t e d a s a f a c i l e m e t h o d f o r p r e p a r i n g a l g i n a t e m i c r o s p h e r e s . T h e r e s p o n s e s u r f a c e m e t h o d o l o g y (R S M a n d o r t h o g o n a l e x p e r i m e n t a l d e s i g n w e r e e m p l o y e d t o o p t i -m i z e t h e p r e p

6、 a r a t i o n p a r a m e t e r s . I n t h e e x p e r i m e n t a l d e s i g n , i n d e p e n d e n t v a r i a b l e s w a s t h e v o l t a g e , c o n c e n t r a t i o n , d i s t a n c e , a n d d i a m e t e r o f a l g i n a t e m i c r o s p h e r e s w e r e d e p e n d e n t v a r i a

7、 b l e . I n o r d e r t o s e l e c t t h e o p t i m a l p r e p a r a t i o n p a -r a m e t e r s , m u l t i l i n e a r a n d q u a d r a t i c m o d e l s w e r e u s e d t o e s t i m a t e t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e d e p e n d e n t a n d t h e i n d e -p e n d e n t

8、 v a r i a b l e s . T h e e x p e r i m e n t a l d a t a o b t a i n e d i n d i c a t e t h a t R S M s h o w g r e a t a d v a n t a g e s i n o p t i m i z i n g e x p e r i m e n -t a l p a r a m e t e r w i t h a h i g h e r a c c u r a c y p r e d i c t e d v a l u e o v e r t h e o r t h o

9、g o n a l e x p e r i m e n t a l d e s i g n . K e y w o r d s c e n t r a l c o m p o s i t e d e s i g n -r e s p o n s e s u r f a c e m e t h o d o l o g y , h i g h v o l t a g e e l e c t r o s t a t i c f i e l d , o r t h o g o n a l e x p e r i m e n t a l d e s i g n , c a l c i u m a l g

10、 i n a t e m i c r o s ph e r e s *廣東 省 教 育 部 產(chǎn) 學(xué) 研 結(jié) 合 項(xiàng) 目 (2009B 090300155 ; 廣 州 市 科 技 計(jì) 劃 項(xiàng) 目 (10A 31020039 ; 廣 州 市 天 河 區(qū) 科 技 計(jì) 劃 項(xiàng) 目 (104Z H 084 左琴華 :女 , 碩士生 , 主要研究方向?yàn)樯镝t(yī)用高分子 E -m a i l :qi n h u a z u o y a h o o . c o m. c n 薛巍 :通訊作者 , 研 究 員 , 博 士 生 導(dǎo) 師 T e l E -m a i l :w e i x

11、u e _jn u y a h o o . c o m. c n 微膠囊技術(shù)在 藥 物 控 制 釋 放 、動(dòng) 植 物 細(xì) 胞 培 養(yǎng) 、 酶 的 固 定化等領(lǐng)域的應(yīng)用已成為研究熱點(diǎn) 。 微膠囊化方法有多種 , 依據(jù)囊壁形成的機(jī) 制 和 成 囊 條 件 不 同 , 有 化 學(xué) 法 、 物 理 法 和 物理化學(xué)法 。 本研 究 以 海 藻 酸 鈉 溶 液 為 原 料 液 , C a C l 2為 凝 膠浴 , 在高壓 靜 電 場(chǎng) 中 海 藻 酸 鈉 溶 液 克 服 黏 滯 力 和 表 面 張 力 , 以液滴狀落入 C a C l 2溶 液 中 固 化 成 不 溶 于 水 的 海 藻 酸 鈣 微凝膠

12、 。 采用高壓靜電發(fā)生技術(shù)制備海藻酸鈣微膠囊 , 具有 裝置簡(jiǎn)單 , 工藝簡(jiǎn)便 、 高 效 , 制 備 條 件 溫 和 , 生 物 活 性 物 質(zhì) 損 失少 、 速度 快 的 優(yōu) 點(diǎn) , 已 廣 泛 用 于 藥 物 載 體 及 生 物 技 術(shù) 領(lǐng)域 1-3。 但是微凝膠制備過程中 影 響 因 素 較 多 , 通 過 優(yōu) 化 工 藝參數(shù)控制微凝膠 質(zhì) 量 , 以 獲 得 粒 徑 均 勻 、 球 形 度 好 的 海 藻酸鈣微球 4是十分必要的 。大多文獻(xiàn)是使用 正 交 設(shè) 計(jì) 或 均 勻 設(shè) 計(jì) 進(jìn) 行 工 藝 優(yōu) 化 和配方篩選 5, 此類方法對(duì)試驗(yàn)條件要求不高 , 容易實(shí)現(xiàn) , 但精確度不高

13、, 而且不宜采用線性和非線性方程擬合實(shí)驗(yàn)結(jié)果與 影響因素之間的 關(guān) 系 。 而 很 多 情 況 下 各 考 察 對(duì) 象 對(duì) 考 察 指 標(biāo)通常呈非 線 性 關(guān) 系 , 因 此 很 難 得 出 較 佳 的 配 方 和 制 備 工藝 6。 近年來 , 國(guó)外采用集數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法于一體的效應(yīng) 面優(yōu)化法 ,考察因素對(duì)指標(biāo)的作用并進(jìn)行優(yōu)化 7。 優(yōu)化過程 按照 3個(gè)過程相繼 進(jìn) 行 條 件 優(yōu) 化 , 首 先 , 選 擇 實(shí) 驗(yàn) 次 數(shù) 最 少 且能可靠地建立 線 性 或 非 線 性 模 型 擬 合 的 實(shí) 驗(yàn) 設(shè) 計(jì) ; 其 次 , 建立效應(yīng)與因素之間的數(shù)學(xué)關(guān)系式 , 并通過統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)的檢 驗(yàn)確保模型

14、的擬合 度 ; 最 后 , 根 據(jù) 最 優(yōu) 數(shù) 學(xué) 模 型 利 用 二 維 或 三維效應(yīng)面確定 出 最 佳 工 藝 條 件 。 采 用 三 維 效 應(yīng) 面 進(jìn) 行 數(shù) 據(jù)的處理擬合 , 適 合 非 線 性 模 型 , 既 較 好 地 保 證 了 試 驗(yàn) 精 度 又可以分析各因素 之 間 的 相 互 作 用 , 優(yōu) 選 條 件 預(yù) 測(cè) 性 好 , 克·101·兩種不同優(yōu)化方法對(duì)靜電液滴法制備單分散海藻酸鈣微球工藝的比較 /左琴華等服了正交設(shè)計(jì)中的不足 。近年來 , 星點(diǎn)效應(yīng) 面 優(yōu) 化 方 法 在 微 球 、 膜 的 制 備 方 法 優(yōu)化及其它生物技術(shù)相關(guān)領(lǐng)域都得到了一定范圍

15、的應(yīng)用 8-10, 然而在高壓靜電 發(fā) 生 技 術(shù) 制 備 海 藻 酸 鈣 微 凝 膠 方 面 還 未 見 文獻(xiàn)報(bào)道 。 本研究 率 先 采 用 單 因 素 考 察 法 確 定 了 對(duì) 微 凝 膠 制備具有顯著影響的因素及各因素水平范圍 ,在此基礎(chǔ)上采 用星點(diǎn)設(shè)計(jì) -效應(yīng)面法和正交設(shè)計(jì)方法優(yōu)化靜電液滴法制備 微凝膠工藝 , 探討星點(diǎn)設(shè)計(jì) -效應(yīng)面優(yōu)化法在靜電液滴法制備 微凝膠工藝優(yōu)化中的優(yōu)越性和可行性 。1 實(shí)驗(yàn)1. 1 試劑與儀器海藻酸 鈉 (25 時(shí) 2%水 溶 液 的 粘 度 為 250c p s , S i gm a 公司 ; 氯化 鈣 (分 析 純 , 廣 州 化 學(xué) 試 劑 廠 ;

16、 無 水 乙 醇 (分 析 純 , 天津市東麗區(qū)天大化學(xué)試劑廠 ; 實(shí)驗(yàn)用水為 M i l l i -Q (I n -t e gr a l 5 去離子水 。 連續(xù) 變 倍 體 視 顯 微 鏡 (S m z -T4 , 重 慶 奧 特 光 學(xué) 儀 器 公 司 ; 掃描電 子 顯 微 鏡 (X L -30 , P h i l i p s 公 司 ; 高 壓 直 流 電 源 (D W -P 503-4A C C D , 天津三 川 公 司 ; 微 量 注 射 器 泵 (L S P 01-1A , 保定蘭 格 公 司 ; 真 空 烘 箱 (D Z F -6051 , 上 海 一 恒 公 司 ; 注射器

17、 (2. 5m L , 浙江京環(huán)醫(yī)療用品公司 。 1. 2 實(shí)驗(yàn)過程 1. 2. 1 海藻酸鈣微球的制備及表征(1制備方法 采用高壓靜電液滴法制備海藻酸鈣微球 , 實(shí)驗(yàn)裝置如圖 1所示 。 以 3. 0%(w /v 的 C a C l 2凝膠浴溶液為接收器 ,用微 量注射器泵以一定速率推注出海藻酸鈉水溶液 ,在電場(chǎng)力的 作用下 , 海藻酸鈉 溶 液 克 服 表 面 張 力 及 粘 滯 力 , 以 一 定 粒 徑的液滴落入氯化鈣溶液中 , 通過 C a2+與海藻酸鈉交聯(lián)固化形 成不溶于水的海藻酸鈣微球 。圖 1 靜電液滴成型裝置示意圖F i g . 1 S c h e m a t i c d i

18、 a g r a m o f e x p e r i m e n t a l a p pa r a t u s f o r e l e c t r o s t a t i c d r o p l e t ge n e r a t i o n (2微球粒徑的表征 將制得的海藻酸鈣微球在體視 顯 微 鏡 (S m z -T 4 下 放 大 35倍檢測(cè) , 隨機(jī)讀取 100個(gè)微球直徑 ,求出微球的平均粒徑 。 (3制備工藝配方的組成 采用單因素法探 討 不 同 因 素 對(duì) 海 藻 酸 鈣 微 球 粒 徑 及 粒 徑分布的影響 , 如電 場(chǎng) 電 壓 、 原 料 液 濃 度 、 進(jìn) 樣 速 率 、 凝

19、膠 浴溶液濃度 、 針尖與 凝 膠 浴 液 面 距 離 以 及 針 頭 直 徑 等 , 分 析 比 較其顯著性影響因素以確定制備工藝處方的組成 。1. 2. 2 星點(diǎn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)依 據(jù) D e s i g n -E x p e r t V e r s i o n 7. 1. 6(D E V 軟 件 , 采 用 C e n t r a l c o m p o s i t e d e s i g n (C C D 星點(diǎn)設(shè)計(jì) 方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 并建立數(shù)學(xué)模型 。 為 保 證 所 建 立 的 方 程 具 有 良 好 的 預(yù) 測(cè) 性 能 , 所選變量必須連續(xù)且可被準(zhǔn)確控制 。 在單因素實(shí)驗(yàn)的基 礎(chǔ)上 , 再

20、進(jìn)一步選取對(duì)海藻酸鈣微球性質(zhì)影響較顯著的 3個(gè) 因素作為考察對(duì)象 , 即 電 場(chǎng) 電 壓 (A 、 原 料 液 濃 度 (B 、 針 尖 與凝膠浴液面距離 (C 。 根據(jù)星點(diǎn)設(shè)計(jì)的原理 , 各因素設(shè)置 5個(gè)水平 , 用代碼值 -、 -1、 0、 1、 來表示 (三因素星點(diǎn)設(shè)計(jì)的 =(2k 1/4=1. 68(k 為因素?cái)?shù) , 根據(jù)單因素實(shí)驗(yàn)的結(jié)果以及 在最高或最低水平時(shí)制備海藻酸鈣微球的可行性 ,綜合選擇 各因素的水平 , 代碼值所代表的實(shí)際操作物理量見表 1, 以海 藻酸鈣微球的粒徑為考察指標(biāo) 。 運(yùn)用 D E V 軟件進(jìn)行星點(diǎn)實(shí) 驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果分析 ,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果見表 2。 表 1 因素代

21、碼水平及對(duì)應(yīng)物理量T a b l e 1 C o d e a n d a c t u a l l e v e l s o f v a r i a b l e s c o n s i d e r e d f o r d e s i gn F a c t o r sL e v e lL o w e s t L o w C e n t e r H i g h H i g h e s t -1. 68-1+1+1. 68A :V o l t a ge /k V 9. 00 10. 62 13. 00 15. 38 17. 00B :C o n c e n t r a t i o n/%(w /v1.

22、50 1. 70 2. 00 2. 30 2.50C :D i s t a n c e /c m 4. 00 5. 62 8. 00 10. 40 12. 00表 2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果T a b l e 2 D e s i g n l a y o u t u s i n g d e s i g n -e x p e r t s o f t w a r e a n d e x pe r i m e n t a l r e s u l t s S t do r d e r R u no r d e r F a c t o r 1A V o l t a ge k V F a c t o r 2B

23、C o n c e n t r a t i o n %(w /v F a c t o r 3C D i s t a n c e c m R e s p o n s e d i a m e t e r c m 1 6-1-1-1 343. 352 14+1-1-1 205. 953 10-1+1-1 337. 824 19+1+1-1 225. 46515-1-1+1 335. 216 1+1-1+1 271. 717 7-1+1+1 347. 268 5+1+1+1 280. 809 16-1. 68 0 0 389. 0710 17+1. 68 0 0 211. 7411 3 0-1. 68

24、 0 235. 1012 12 0+1. 68 0280. 0013 18 0 0-1. 68 301. 8014200 0+1. 68 336. 181520 8000282. 76·201·材料導(dǎo)報(bào) B :研究篇 2012年 1月 (下 第 26卷第 1期 以海藻酸鈣微球的粒徑為因變量 ,對(duì)各因素進(jìn)行多元線 性回歸和非線性擬 合 , 選 擇 最 優(yōu) 擬 合 方 式 , 得 到 復(fù) 相 關(guān) 系 數(shù) 較高的數(shù)學(xué)模型 ,模型擬合優(yōu)度用方差分析判別 。 固定某一 自變量為常數(shù) ,由擬合的模型繪制兩個(gè)因素對(duì)考察指標(biāo)的三 維效應(yīng)面圖 ,據(jù)圖 選 取 較 佳 工 藝 條 件 , 按

25、工 藝 制 備 海 藻 酸 鈣 微球 ,進(jìn)行預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的偏差分析 。 1. 2. 3 正交設(shè)計(jì)根據(jù)單因素考察實(shí)驗(yàn)結(jié)果 , 對(duì)影響微球的 3個(gè)主要因素 (電壓 、 原料液濃度 、 針 尖 與 凝 膠 浴 液 面 距 離 進(jìn) 行 三 因 素 三水平的正交試驗(yàn) , 考 察 因 素 及 水 平 見 表 3, 選 用 L 9(34正 交 表 , 按正交表的要求 進(jìn) 行 9次 實(shí) 驗(yàn) , 以 微 球 的 平 均 粒 徑 為 考 察指標(biāo) 。 對(duì)結(jié)果進(jìn)行計(jì)算分析及方差分析 , 得出各個(gè)因素對(duì) 指標(biāo)影響的主次順序 ,進(jìn)而找出優(yōu)化的方案 。 表 3 正交試驗(yàn)因素水平T a b l e 3 L e v e l

26、s o f o r t h o g o n a l e x pe r i m e n t L e v e l A V o l t a ge k V B C o n c e n t r a t i o n %(w /vC D i s t a n c e c m 1 13. 0 1. 5 4. 02 15. 0 2. 0 8. 0317. 02. 512. 01. 3最優(yōu)實(shí)驗(yàn)條件的驗(yàn)證為保證最優(yōu)方案與實(shí)際一致 , 需要進(jìn)行試驗(yàn)驗(yàn)證 。 按照 兩種方法分別得出的最優(yōu)實(shí)驗(yàn)條件制備海藻酸鈣微凝膠 , 并 進(jìn)行平均粒徑及各自偏差的分析比較 , 進(jìn)而確定出優(yōu)化靜電 液滴法制備微凝膠工藝的最佳實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法 。

27、2 結(jié)果與討論2. 1 星點(diǎn) -效應(yīng)面法結(jié)果分析2. 1. 1 模型擬合經(jīng) D E V 分析軟件進(jìn) 行 多 元 線 性 和 非 線 性 評(píng) 估 , 結(jié) 果 如 表 4所示 ,多元非 線 性 回 歸 選 用 二 項(xiàng) 式 , 表 中 二 項(xiàng) 式 較 小 的 標(biāo)準(zhǔn)偏差 (S t d . D e v . 和 較 高 的 復(fù) 相 關(guān) 系 數(shù) (R -S q u a r e d 值 均說明用多元非線性擬合明顯優(yōu)于線性模型擬合 。表 4 統(tǒng)計(jì)分析T a b l e 4 S u m m a r y s t a t i s t i c s S o u r c e St d . D e v . R -S q u

28、a r e d A d j u s t e d R -S q u a r e d P r e d i c t e d R -S q u a r e d P r e s s L i n e a r 21. 82 0. 8317 0. 8001 0. 7063 13294. 532F I 20. 72 0. 8767 0. 81990. 7394 11805. 40Q u a d r a t i c 10. 95 0. 9735 0. 9497 0. 8830 5296. 74S u g g e s t e d C u b i c 10. 44 0. 9856 0. 95430. 9791 944

29、. 31A l i a s e d 2. 1. 2 方差及模型擬合度分析為判斷擬合模型 的 優(yōu) 劣 , 需 要 進(jìn) 行 回 歸 模 型 、 復(fù) 相 關(guān) 系 數(shù)以及模型失擬 的 顯 著 性 檢 驗(yàn) 。 在 多 元 非 線 性 回 歸 中 通 常 用 F 值 和 P 值 (P r o b . >F 值 進(jìn) 行 估 計(jì) , F 值 越 大 或 者 P r o b . >F 值越小 , 表示影響越顯著 , 通過軟件包對(duì) 9個(gè) 系 數(shù) 分別進(jìn)行方差分析 , 結(jié)果見表 5。 模型的 F 值為 40. 84以及 小于 0. 0001的 P r o b . >F 值 ,表明用該二項(xiàng)式模型擬

30、合 顯 著 性 , 各系數(shù) 的 P r o b . >F 值 小 于 0.05表 明 模 型 參 數(shù) 影 響 顯 著 。 如表 5所示 , A -A 、 B -B 、 C -C 、 A C 、 B 2、 C 2為 顯 著 性 參 數(shù) , 對(duì)結(jié)果影響力順序?yàn)?A -A >C -C >C 2>A C >B 2>B -B 。 表 5 二項(xiàng)式擬合參數(shù)及方差分析T a b l e 5 A N O V A (P a r t i a l s u m o f s q u a r e s f o r r e s po n s e s u r f a c e q u a d r

31、 a t i c m o d e l S o u r c e S u m o f s q u a r e s d f M e a n s q u a r e F v a l u e P -v a l u e pr o b >F M o d e l 44061. 79 9 4895. 75 40. 84<0. 0001s i gn i f i c a n t A -A 34152. 02 1 34152. 02 284. 89<0. 0001B -B 979. 13 1 979. 13 8. 17 0. 0170C -C 25511. 93 1 2511. 93 20. 95

32、0. 0010A B 91. 58 1 91. 58 0. 76 0. 4026A C 1946. 76 1 1946. 76 16. 24 0. 0024B C 0. 58 1 0. 58 4. 825E -0030. 9496A2557. 94 1 557. 94 4. 65 0. 0564B21149. 46 1 1149. 46 9. 59 0. 0113C22358. 94 1 2358. 94 19. 68 0. 0013R e s i d u a l 1198. 79 10 119. 88L a c k o f F i t 545. 22 5 109. 04 0. 830. 57

33、64n o t s i g n i f i c a n t P u r e E r r o r 653. 57 5 130. 71C o r T o t a l 45260. 59 19S t d . D e v 10. 95R -S q u a r e d 0. 9735M e a n 289. 68A d j R -S q u a r e d 0. 9497C . V. %3. 78P r e d R -S q u a r e d 0. 8830P r e s s 5296. 74A d e q P r e c i s i o n 23. 555·301·兩種不同優(yōu)化方

34、法對(duì)靜電液滴法制備單分散海藻酸鈣微球工藝的比較 /左琴華等 通過 t 檢驗(yàn)在 P <0. 05的水平上拒絕 A B 、 B C 、 A 23個(gè)系 數(shù) , 刪除這些項(xiàng)后再進(jìn)行二項(xiàng)式擬合 , 達(dá)到簡(jiǎn)化模型的目的 , 簡(jiǎn)化后的模型優(yōu)度評(píng)價(jià)參數(shù)如表 6所示 。 方程簡(jiǎn)化 后 R 2=0. 9715降低幅度不大 ,表明刪除其他項(xiàng)未對(duì)模型造成較大的 影響 , 簡(jiǎn)化方程仍具有較高的可信度 。表 6 簡(jiǎn)化后的二項(xiàng)式擬合參數(shù)及方差分析表T a b l e 6 A N O V A f o r r e s po n s e s u r f a c e r e d u c e d q u a d r a t i

35、 c m o d e l S o u r c e S u m o f s q u a r e s d f M e a n s q u a r e F v a l u e P -v a l u e pr o b >F M o d e l 43969. 64 7 6281. 38 58. 39<0. 0001s i gn i f i c a n t A -A 34152. 0 1 34152. 02 317. 46<0. 0001B -B 979. 13 1 979. 13 9. 10 0. 0107C -C 2511. 93 1 2511. 93 23. 53 0. 0004A

36、 C 1946. 76 1 1946. 76 18. 10 0. 0011A2 557. 94 1 557. 94 5. 19 0. 0419B 21149. 46 1 1149. 46 10. 68 0. 0067C2 2358. 94 1 2358. 94 21. 93 0. 0005R e s i d u a l 1290. 95 12 107. 58L a c k o f F i t 637. 38 7 91. 05 0. 700. 6803n o t s i g n i f i c a n t P u r e E r r o r 653. 57 5 130. 71C o r T o

37、t a l 45260. 59 19S t d . D e v 10. 37R -S q u a r e d 0. 9715M e a n 289. 66A d j R -S q u a r e d 0. 9548C . V. %3. 58P r e d R -S q u a r e d 0. 9188P R E S S 3675. 48A d e q P r e c i s i o n 27. 326 因此 ,按照 D E V 軟 件 中 的 C C D 模 型 , 對(duì) 實(shí) 驗(yàn) 設(shè) 計(jì) 各 組 的微球粒徑進(jìn)行回歸分析后得到回歸方程 : D =666. 78451-71. 68484A +43

38、2. 64783B - 66. 33393C +2. 75763A +1. 09994A 2- 101. 04184B 2+2. 26168C 2式中 :A 、 B 、 C 、 D 分別表示電壓 、原料液濃 度 、 針 尖 與 凝 膠 浴 液面的距離 、微球的平均粒徑 。 圖 2 殘差圖F i g . 2 N o r m a l p r o b a b i l i t y p l o t o f r e s i d u a l s f o r m e a n d i a m e t e r 以上的二項(xiàng)式方 程 即 為 預(yù) 測(cè) 高 壓 靜 電 微 球 制 備 技 術(shù) 制 備微球平均粒徑的數(shù)學(xué)模型

39、假設(shè) ,在利用假設(shè)檢驗(yàn)和置信區(qū) 間做推斷以前 , 對(duì) 上 述 模 型 假 設(shè) 進(jìn) 行 評(píng) 估 是 十 分 重 要 的 , 可 通過考察殘差 ,用 圖 形 方 法 來 對(duì) 這 些 假 設(shè) 進(jìn) 行 評(píng) 估 7, 結(jié) 果如圖 2-圖 4所示 。 圖 2上的點(diǎn)都落在 45°直線附近 , 這是支 持回歸模型中 A 、 B 、 C 、 A C 、 B 2、 C2為顯著效應(yīng)這一論斷并 滿足分析的基本 假 定 。 圖 3為 殘 差 與 平 均 粒 徑 預(yù) 測(cè) 值 關(guān) 系 圖 , 圖 3中散點(diǎn)呈現(xiàn)隨機(jī)狀 , 且絕大部分落在 ±2范圍內(nèi) , 說 明模型擬合效果較好 。 圖 4為實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值的

40、散點(diǎn)圖 , 圖 4的點(diǎn)都落在 45°直線附近 , 說明回歸模型能較好地進(jìn)行預(yù)測(cè) 分析 。 以上評(píng)估結(jié)果說明 , 該模型對(duì)海藻酸鈣微球的粒徑具 有良好的預(yù)測(cè)性能 。圖 3 殘差與平均粒徑預(yù)測(cè)值關(guān)系圖 F i g . 3 P l o t o f r e s i d u a l s v s . p r e d i c t e d r e s po n s e f o r m e a n d i a m e t e r 2. 1. 3 兩因素與微球粒徑的相互關(guān)系以二項(xiàng)式擬合的數(shù)學(xué)模型為基礎(chǔ) , 描繪三維效應(yīng)面 。 先 固定其中一變量 ,設(shè) 置 其 值 為 中 心 點(diǎn) 值 , 其 余 2個(gè) 變

41、 量 帶 入 目標(biāo)函數(shù)方程 , 繪制三維效應(yīng)面預(yù)測(cè)圖 , 結(jié)果如圖 5所示 。·401·材料導(dǎo)報(bào) B :研究篇 2012年 1月 (下 第 26卷第 1期 圖 4 平均粒徑的實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值的散點(diǎn)圖 F i g . 4 P l o t o f p r e d i c t e d r e s po n s e v s . a c t u a l v a l u e f o r m e a n d i a m e t e r 由圖 5可知 , 在實(shí) 驗(yàn) 選 擇 的 電 壓 范 圍 內(nèi) , 隨 著 電 壓 的 增大 ,微球粒徑逐漸減小 ; 這主要是由于隨著電壓的升高 , 電場(chǎng) 作用

42、力增大 , 形成 “ 錐 -射流 ” , 制得的膠珠直徑就相應(yīng)減小 且 分布窄 ;隨著海藻 酸 鈉 溶 液 濃 度 的 增 大 , 相 同 時(shí) 間 內(nèi) 流 過 針 尖的海藻酸鈉增多 , 與 C a2+交聯(lián)的海藻 酸 鈉 分 子 數(shù) 增 加 , 進(jìn) 而使海藻酸鈣微球粒徑增大 ;微球的粒徑隨針尖距凝膠浴液 面的距離增大呈現(xiàn)先減小隨后增大的變化趨勢(shì) ,這可能是由 于距離較近時(shí)高 壓 的 正 極 與 接 收 器 形 成 一 個(gè) 錐 形 的 電 場(chǎng) 電 壓 , 使垂直方向的電場(chǎng)力分散而減小 , 但隨著距離逐漸增大 , 這種分散力逐漸減 小 , 垂 直 方 向 電 場(chǎng) 力 達(dá) 到 最 大 值 , 當(dāng) 距

43、離 超過一定值時(shí) , 電場(chǎng)力開始逐漸減小 , 微球粒徑也逐漸增大 。2. 1. 4 最優(yōu)工藝條件的選擇根據(jù)所建立的數(shù)學(xué)模型描繪三維效應(yīng)面 , 從效應(yīng)面的較 優(yōu)區(qū)域直接讀取較佳工藝條件范圍 , 對(duì)每個(gè)效應(yīng)均可得到一 個(gè)較佳實(shí)驗(yàn)條件范圍 。圖 5 微球粒徑與其中 2個(gè)因素之間的三維效應(yīng)面預(yù)測(cè)圖F i g . 5 3Ds u r f a c e s h o w i n g e f f e c t s o f t w o v a r i a b l e s o n a l g i n a t e m i c r o s p h e r e s d i a m e t e r 由于三維圖只能表示效應(yīng)對(duì)其

44、中 2個(gè)因素的關(guān)系 , 通常的處理方式是將另一個(gè)因素置為中心值 , 先代入方程 , 再描 繪效應(yīng)面 , 同時(shí)運(yùn)用 D E V 軟件確定出最小粒徑的海藻 酸 鈣 微球的制備 工 藝 :電 壓 15. 38k V , 海 藻 酸 鈉 溶 液 濃 度 1. 7%(w /v , 針尖與凝膠浴液面的距離 5. 62c m 。2. 2 正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析正交表的綜合可 比 性 將 復(fù) 雜 的 多 因 素 數(shù) 據(jù) 處 理 問 題 轉(zhuǎn) 化為簡(jiǎn)單的單因 素 數(shù) 據(jù) 處 理 問 題 。 通 過 對(duì) 正 交 試 驗(yàn) 數(shù) 據(jù) 的 計(jì)算 , 能估計(jì)出各因素影響的重要程度 , 找出最佳工藝條件 。 按照正交表進(jìn)行試驗(yàn)

45、, 試驗(yàn)結(jié)果計(jì)算分析見表 7, 方差分析見 表 8。表 7 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果計(jì)算分析表T a b l e 7 O r t h o g o n a l d e s i g n a n d a n a l y s i s o f r e s u l t s L 9(34V o l t a ge /k V C o n c e n t r a t i o n /%D i s t a n c e /c m C o n t r o l k 1 252. 667 211. 833 240. 633 238. 600k 2 222. 500 244. 200 241. 267 240. 900k 3 234. 2

46、67 253. 400 227. 533 229. 933R 30. 16741. 56713. 73410. 967 表 7中 k1、 k 2、 k 3表示各個(gè)因素分別取 3個(gè)水平時(shí)相應(yīng) 的試驗(yàn)結(jié)果的算術(shù)平均值 , 極差 R 是 k 1、 k 2、 k 3中最大值 與最小值之差 ,它反映了實(shí)驗(yàn)中各因素影響的大小 。 由極差分 析可知 , 各因素影響的順序?yàn)?B >A >C , 即原料液濃度對(duì)微 凝膠粒徑的影響 最 大 , 針 尖 距 凝 膠 浴 液 面 的 距 離 影 響 最 小 , 理論最佳組合為 A 2B 1C 3, 再利用方差分析結(jié)果得出各因素 對(duì)考察指標(biāo)影響的顯著性 ,

47、確定出最優(yōu)實(shí)驗(yàn)組合 。表 8 方差分析表T a b l e 8 V a r i a n c e a n a l y s i s o f o r t h o g o n a l e x p e r i m e n t F a c t o r E r r o r s u m o f s q u a r e d f F s t a t i s t i c C r i t i c a l v a l u e A 1387. 042 2 1. 154 4. 460B 2860. 029 2 2. 379 4. 460C 360. 6162 0. 3004. 460V a r i a t i o n 4808. 368 方差分析是 把 試 驗(yàn) 觀 測(cè) 數(shù) 據(jù) 總 的 波 動(dòng) 分 解 為 反 映 因 素水平變化引起的波動(dòng)和反映試驗(yàn)誤差引起的波動(dòng)兩部分 , 然 后將它們的平均 波 動(dòng) 進(jìn) 行 比 較 作 出 因 素 對(duì) 指 標(biāo) 作 用 效 果 是 否顯著的結(jié)論 。 表 8方差分析結(jié)果表明 , 因素 A 即電壓以及 B 即原料液的濃度對(duì)微球粒徑有較顯著的影響 , 而針尖距凝 膠浴液面距離的影響次之 。經(jīng)過分析因素水平的極差和方差 , 根據(jù)各因素作用的主·501·兩種不同優(yōu)化方法對(duì)靜電液滴法制備單分散海藻酸鈣微球工藝的比較 /左琴華等· · 材