惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診治新進(jìn)展,遼源市第二人民醫(yī)院綜合內(nèi)科曲士杰,內(nèi)容,綜述骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)理與分類骨轉(zhuǎn)移的診斷骨轉(zhuǎn)移的治療骨標(biāo)記物的臨床價(jià),概述,全世界每年約有400萬(wàn)癌痛病人，其中約40%是由骨轉(zhuǎn)移引起的。骨骼是惡性腫瘤常見的轉(zhuǎn)移部位，死于乳腺癌、前列腺癌或肺癌的病人尸檢時(shí)85%發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移骨組織僅此于肺、肝，是癌癥遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的第三好發(fā)器官,一、綜述,骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤疾病進(jìn)展的晚期階段，尤以乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌等腫瘤常見，其發(fā)生率高達(dá)1570，其中骨轉(zhuǎn)移患者1年內(nèi)病理骨折發(fā)生率為2252%。骨轉(zhuǎn)移伴發(fā)的疼痛、骨折、功能障礙、心理障礙等嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量。,不同類型腫瘤骨轉(zhuǎn)移部位分布,引自：MundyGR.Boneremodelindanditsdisorfers.Secondedition.1999,6,晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和預(yù)后,溶骨型骨轉(zhuǎn)移更多,成骨型骨轉(zhuǎn)移更多,REFERENCE1-4,1.FerlayJ,etal.IARCGlobocan2002.http:/www-dep.iarc.fr;2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27(3):165-176;3.ColemanRE.Cancer.1997;80(8suppl):1588-1594;4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2001;19(2):379-382.,骨轉(zhuǎn)移發(fā)病情況以及常見腫瘤類型：,概述：骨轉(zhuǎn)移的影響,惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量骨疼痛骨損傷骨相關(guān)事件,骨相關(guān)事件skeletal-relatedevents(SRE),嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,二、骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)理與分類,機(jī)理：腫瘤細(xì)胞隨血流到達(dá)骨髓后，通過與成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及骨基質(zhì)細(xì)胞的相互作用，破壞骨組織，釋放出骨組織中貯存的多種生長(zhǎng)因子，使腫瘤細(xì)胞不斷增生形成轉(zhuǎn)移灶。分類：溶骨性：常見于乳腺癌，肺癌的轉(zhuǎn)移。成骨性：常見于前列腺癌的轉(zhuǎn)移。混合性,骨轉(zhuǎn)移常見癥狀,劇烈骨痛50%-90%病理性骨折10%-52%脊髓壓迫2h34周；唑來膦酸4mgiv15min，3-4周伊班膦酸6mgiv，3-4周,骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽,雙膦酸鹽的用藥時(shí)間開始用藥時(shí)間：確診為骨轉(zhuǎn)移即開始應(yīng)用持續(xù)用藥時(shí)間：建議持續(xù)用藥6個(gè)月以上停藥指針：出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng),骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽的不良反應(yīng),流感樣癥狀（如發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)、骨關(guān)節(jié)痛和肌痛）胃腸道反應(yīng)（如惡心、消化不良、腹痛和食管疾?。┑土籽Y（無(wú)明顯臨床癥狀）腎功能不良（監(jiān)測(cè)腎功能）下頜骨壞死（保持口腔清潔及慎行口腔外科治療）,骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,原理吸附于礦物質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)上，干擾破骨細(xì)胞的附著被破骨細(xì)胞攝取，抑制溶酶體酶及前列腺素等的合成，致破骨細(xì)胞功能下降抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子如IL-6、TNF的產(chǎn)生，組織破骨細(xì)胞的修復(fù)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡,作用以及可預(yù)防和治療骨破壞病變可預(yù)防高鈣血癥可緩解疼痛但對(duì)于改善生存率沒有貢獻(xiàn),雙膦酸鹽作用于腫瘤轉(zhuǎn)移的不同階段,AdaptedfromMundyGR,etal.NatureReviewsCancer2002;2:584-593.,間接抗腫瘤,直接抗腫瘤,抑制骨吸收,雙膦酸鹽的使用適應(yīng)癥和用藥時(shí)機(jī),HillnerBE,IngleJN,ChlebowskiRT,etal.JClinOncol.2003Nov1;21(21):4042-57,雙膦酸鹽減少SREs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),口服,口服,靜脈滴注,靜脈滴注,靜脈滴注,帕米膦酸鈉：除脊髓壓迫外，對(duì)所有SRE均有顯著療效,唑來膦酸：與帕米膦酸鈉結(jié)果相似，由于觀察時(shí)間短，外科手術(shù)需要的減少尚未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,依班膦酸鈉：在脊柱骨折、放療需要上均顯示出明顯療效,氯膦酸鈉：對(duì)照研究較少，僅顯示減少骨折的益處；,伊班膦酸鈉：顯示出較好控制和延緩SRE的作用,不同雙膦酸鹽對(duì)SREs的作用,雙膦酸鹽研究進(jìn)展,雙膦酸鹽副反應(yīng),1.DeGroenetal,1996.2.Powlesetal20013.FraunfelterandFraunfelder,2003.4.Scripreport.April,2004.5.Markowitzetal,2003.6.Ruggieroetal,2004.7.DurieetalASH2004,毒性,III、雙膦酸鹽治療,高鈣血癥、骨痛、骨相關(guān)事件是骨轉(zhuǎn)移患者常見的并發(fā)癥，這些并發(fā)癥將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，加重患者的心理壓力，縮短患者的生存時(shí)間。雙膦酸鹽是骨轉(zhuǎn)移患者的重要選擇藥物。該類藥物通過抑制破骨細(xì)胞的分化與成熟，干擾破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用，阻止破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集，抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤(rùn)和粘附于骨基質(zhì)，從而降低骨相關(guān)并發(fā)癥骨折等事件的發(fā)生，日益成為骨轉(zhuǎn)移瘤患者的基礎(chǔ)治療手段。,雙膦酸鹽分類,第一代藥物以氯屈膦酸鹽為代表。第二代是含氮的雙膦酸鹽，包括帕米膦酸二鈉，其抑制骨吸收的作用強(qiáng)于第一代藥物。第三代為具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽唑來膦酸，以及不含環(huán)狀結(jié)構(gòu)含氮的伊班膦酸，其在作用強(qiáng)度和療效方面比第二代有了進(jìn)一步提高。目前已有的臨床研究顯示雙膦酸鹽藥物對(duì)于降低骨轉(zhuǎn)移患者骨相關(guān)事件發(fā)生率均具有顯著療效，降低危險(xiǎn)度分別為唑來磷酸為41，帕米磷酸二鈉為23，依班磷酸為18，氯屈膦酸鹽為831。其中唑來磷酸對(duì)于多數(shù)腫瘤均可顯著降低骨相關(guān)事件發(fā)生危險(xiǎn)度，其中乳腺癌為41，前列腺癌為36、肺癌為32，腎癌為58，其他實(shí)體瘤為31%。新近完成的第三代雙膦酸鹽藥物唑來磷酸與二代藥物帕米磷酸二鈉的比較研究顯示，在降低骨相關(guān)事件發(fā)生危險(xiǎn)度方面，唑來磷酸、帕米磷酸二鈉分別為37%、22，前者優(yōu)于患者。在控制骨轉(zhuǎn)移疼痛方面，唑來磷酸也優(yōu)于帕米磷酸二鈉。在雙磷酸鹽應(yīng)用過程中，要注意該類藥物的毒副反應(yīng)，特別是頜面部下頜骨骨髓炎問題。,放射治療（體外照射，放射性核素治療）,骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,原理抑制或殺死腫瘤細(xì)胞使膠原蛋白合成增加血管纖維機(jī)制大量產(chǎn)生成骨細(xì)胞活性增加而形成新骨,作用放射治療疼痛緩解率85%疼痛完全消失約50%50%以上疼痛在治療開始后1-2周內(nèi)出現(xiàn)緩解90%疼痛緩解在3個(gè)月之內(nèi)若6周疼痛仍無(wú)緩解，表示疼痛緩解的機(jī)會(huì)已非常小,體外照射,局部或區(qū)域放療，骨轉(zhuǎn)移放射治療的常規(guī)放療方法,（1）用于有骨疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶，緩解疼痛及恢復(fù)功能,（2）選擇性地用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療（如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移）,300cGy/次，共10次400cGy/次，共5次800cGy/次，共1次,Clicktoedittextstyles,爭(zhēng)議：,?,1.骨轉(zhuǎn)移瘤姑息性放療的分割方式,2.復(fù)發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤再次放療時(shí)機(jī)未定,3.放療聯(lián)合其他治療手段,4.球囊擴(kuò)張椎體后凸成形術(shù)或椎體成形術(shù),單次大劑量放射治療和多次分割高劑量放療的再次放療率分別為11%42%和024%;再次治療的標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持,目前尚無(wú)前瞻性研究證實(shí)其可替代外照射放療治療伴疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移瘤該技術(shù)與外照射放療的最佳搭配方式應(yīng)為如何,RTOG97-14:非椎體骨轉(zhuǎn)移瘤單次大劑量放療或更優(yōu);對(duì)伴疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移瘤者行單次8Gy大劑量放療尚未發(fā)現(xiàn)有長(zhǎng)期毒副反應(yīng),椎體轉(zhuǎn)移導(dǎo)致壓縮性骨折行外科治療后，目前的資料尚不能確定術(shù)后最佳的放療劑量，文獻(xiàn)報(bào)道最多的分割方式為30Gy/10f。術(shù)后外照射放療不推薦單次大劑量的照射方式。,結(jié)論1,結(jié)論2,外照射放療是目前治療伴疼痛癥狀骨轉(zhuǎn)移瘤的主要手段,雙膦酸鹽聯(lián)合外照射放療，對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的局部止痛效果更好,放射性藥物治療,多用于治療伴疼痛癥狀的多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤,89SrCl2和153Sm,止痛起效時(shí)間為23周，部分緩解率為55%95%，完全緩解率為5%20%，平均止痛時(shí)間為36個(gè)月。10%40%的患者出現(xiàn)一過性的疼痛加劇和骨髓抑制，一般注射藥物812周后可恢復(fù)。,尚未被充分使用；尚缺乏更多的針對(duì)局限性骨轉(zhuǎn)移瘤預(yù)防性應(yīng)用放射性藥物的前瞻性研究；放射性藥物聯(lián)合其他藥物（如雙膦酸鹽）及化療藥物治療骨轉(zhuǎn)移瘤的研究也不足。,Clicktoedittextstyles,骨轉(zhuǎn)移治療：放射治療,骨轉(zhuǎn)移放射治療的作用：緩解骨疼痛減少病理性骨折的危險(xiǎn)減輕照射區(qū)病灶進(jìn)展,參考文獻(xiàn)：Ben-JosefE,ShamsaF,YoussefE,PorterAT.Externalbeamradiotherapyforpainfulosseousmetastases:pooleddataresponseanalysis.IntJRadiatOncolBiolPhys1999;45:715-719JSWu,RWong,MJohnstonetalRadiotherapyfractionationforthepalliationofuncomplicatedpainfulbonemetastasespracticeguidelinereport13-2,reportDate:March14,2003.CancerCareOntario&theOntarioMinistryofHealthandLong-termCare.www.cancercare.on.ca,IV、其他治療,放射治療通常作為重要的治療選擇，可快速緩解骨疼痛，減少病理性骨折的危險(xiǎn)。放射治療的主要適應(yīng)癥為有癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶、負(fù)重部位的骨轉(zhuǎn)移灶。骨轉(zhuǎn)移的體外照射方案包括40GY/20F、30Gy/10F、20Gy/5F、800cGy/單次。這幾種照射方案的緩解骨疼痛的療效及耐受性無(wú)明顯差異。,骨轉(zhuǎn)移治療：放射治療,骨轉(zhuǎn)移治療：體外放射治療,局部體外照射有癥狀的骨轉(zhuǎn)移，選擇性用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療可選擇照射方案300cGy/次，共10次400cGy/次，共5次800cGy/次，單次照射,（推薦級(jí)別A，證據(jù)類型I，共識(shí)推薦）,特點(diǎn)：放射性核素聚集于轉(zhuǎn)移病灶區(qū)止痛顯效及持續(xù)時(shí)間類似體外照射優(yōu)點(diǎn)：緩解廣泛性骨轉(zhuǎn)移疼痛出現(xiàn)新的骨轉(zhuǎn)移疼痛病灶發(fā)生率較低缺點(diǎn)：骨髓抑制，且恢復(fù)緩慢（12周）禁忌用于硬腦脊膜外的病變10%治療初期短暫疼痛加重,骨轉(zhuǎn)移治療：放射性核素治療,證據(jù)類型：II，推薦級(jí)別：C，共識(shí)推薦,放射性核素治療骨轉(zhuǎn)移4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的系統(tǒng)分析結(jié)果及評(píng)價(jià)：病例數(shù)不多(共325例)，而且觀察時(shí)間較短。放射性核素緩解疼痛持續(xù)時(shí)間16個(gè)月白細(xì)胞減少和血小板減少是不良反應(yīng)Roquetal,CochraneReview2004,骨轉(zhuǎn)移治療：放射性核素治療,Meta分析：20項(xiàng)體外照射43種分次方式，8項(xiàng)放射性核素試驗(yàn)。結(jié)果：（1）單次放療與分次放療止痛療效無(wú)明顯差異，不良事件（惡心嘔吐，腹瀉及骨折）相似（2）體外照射與放射性核素止痛效果相似放射性核素或半身放療可減少骨痛新病灶McQuayetal，TheCochraneLibrary,Issue2,2005.,骨轉(zhuǎn)移治療：放射治療,手術(shù)治療,IV、其他治療,外科手術(shù)包括骨損傷部位固定術(shù)、病變骨置換術(shù)和受壓神經(jīng)松解術(shù)。固定術(shù)治療可考慮選擇性用于病理性骨折或脊髓壓迫，預(yù)期生存時(shí)間4周的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。預(yù)防性固定術(shù)治療可考慮選擇性用于股骨轉(zhuǎn)移灶直徑2.5cm，或股骨頸骨轉(zhuǎn)移，或骨皮質(zhì)破壞50%，預(yù)期生存時(shí)間4周的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。,骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療,外科手術(shù)治療骨損傷固定術(shù)、置換術(shù)和神經(jīng)松解術(shù)手術(shù)治療選擇性用于病理性骨折或脊髓壓迫，預(yù)期生存時(shí)間3月的骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)防性固定術(shù)選擇性用于負(fù)重長(zhǎng)管狀骨轉(zhuǎn)移灶直徑2.5cm，或股骨頸骨轉(zhuǎn)移，或骨皮質(zhì)破壞50%，預(yù)期生存3月的骨轉(zhuǎn)移患者,骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療適應(yīng)證,負(fù)重長(zhǎng)管狀骨內(nèi)固定的適應(yīng)證即將發(fā)生骨折已發(fā)生骨折病變直徑2.5cm病變50%皮質(zhì)完全溶骨負(fù)重下疼痛放療后疼痛,骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療適應(yīng)證,脊柱轉(zhuǎn)移癌神經(jīng)功能受損脊柱不穩(wěn)定即將發(fā)生骨折疼痛,骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療,骨轉(zhuǎn)移外科治療必須與其他治療相結(jié)合骨轉(zhuǎn)移癌外科治療綜合評(píng)估有利于正確決策,骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,目的緩解疼痛脊髓減壓保存和恢復(fù)神經(jīng)功能重建脊柱穩(wěn)定性提高生存質(zhì)量,總體適應(yīng)癥病理性骨折或?yàn)l臨病理性骨折，估計(jì)生存期10W臟器功能尚可耐受手術(shù)者脊柱轉(zhuǎn)移灶引發(fā)神經(jīng)癥狀3個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)早已根治或廣泛切除；ECT僅發(fā)現(xiàn)單個(gè)轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)視其與原發(fā)惡性腫瘤一樣處理。,手術(shù)方式,微創(chuàng)手術(shù)經(jīng)皮椎體成形PVP胸腔鏡手術(shù)病灶清除植骨術(shù)人工假體置換術(shù)內(nèi)固定手術(shù),骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,適應(yīng)證肢體骨病理性骨折X線顯示50骨皮質(zhì)被破壞股骨轉(zhuǎn)子部位骨缺損超過2.5cm放療后仍有應(yīng)力性持續(xù)性疼痛，且估計(jì)患者生存期可超過8周者,肢體骨轉(zhuǎn)移瘤,骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,適應(yīng)證骨盆是骨轉(zhuǎn)移瘤的好發(fā)部位，大多數(shù)可采用非手術(shù)方法治療當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤累及到髖臼和骶髂關(guān)節(jié)，影響患者行走時(shí)，則需手術(shù)治療因骨盆手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，出血多，危險(xiǎn)性大，只有預(yù)計(jì)患者能存活4個(gè)月以上，才考慮手術(shù)對(duì)于髖內(nèi)側(cè)壁缺損，先用骨水泥金屬網(wǎng)填充缺損區(qū)，然后再安裝髖臼假體髖臼頂和內(nèi)側(cè)壁完好，髖臼下及前后方破壞缺損的患者，可采用全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療,骨盆轉(zhuǎn)移瘤,骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,適應(yīng)證脊柱不穩(wěn)：X線顯示椎體有壓縮性骨折或中后柱有骨質(zhì)破壞；CT示骨小梁嚴(yán)重破壞，有壓縮性骨折傾向站立和活動(dòng)時(shí)疼痛加重，而不能行走者疼痛經(jīng)放療后不能緩解者，或放療、化療后復(fù)發(fā)或繼續(xù)加重者進(jìn)行性脊髓或神經(jīng)功能受損者原發(fā)腫瘤不明或組織病理診斷不明，在冰凍活檢的同時(shí)施行手術(shù)，生存期可超過6個(gè)月者,脊柱轉(zhuǎn)移瘤,骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,經(jīng)皮椎體成形術(shù),微創(chuàng)治療技術(shù)：影像學(xué)引導(dǎo)行骨穿刺，然后將骨水泥注入骨轉(zhuǎn)移病灶，可止痛、穩(wěn)定骨折、抑制腫瘤適應(yīng)癥：特別適合溶骨性腫瘤、骨髓瘤等禁忌癥：病理性骨折片后移、椎管狹窄超過20%，成骨性惡性腫瘤，腫瘤突入椎管內(nèi)，廣泛椎體、椎弓破壞，尤其是椎體后緣骨皮質(zhì)破壞（注射骨水泥容易外滲，侵犯既遂和神經(jīng)根）,骨轉(zhuǎn)移瘤的其他治療方法,超聲治療,高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)：穿透病變骨，準(zhǔn)確定位在其內(nèi)形成高能量焦點(diǎn)通過高溫、空化效應(yīng)達(dá)到治療腫瘤的目的HIFU適用于局限性的轉(zhuǎn)移性骨腫瘤。若有病理性骨折、轉(zhuǎn)移灶靠近重要神經(jīng)血管或距皮膚0.5cm及瘤骨周圍軟組織巨大，則不可或應(yīng)慎重選擇,骨轉(zhuǎn)移瘤的其他治療方法,微創(chuàng)介入治療,介入治療對(duì)成骨性骨轉(zhuǎn)移瘤療效好主要用于上述治療方法效果不佳，難以控制的爆發(fā)痛，被動(dòng)體位及活動(dòng)性疼痛的患者目前國(guó)內(nèi)外多采用射頻熱凝消融技術(shù)治療，部分患者可使用酒精消融的方法,小結(jié),化療、放療、生物治療、骨科、腫瘤外科的發(fā)展，對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌痛的治療概念有明顯的更新視骨轉(zhuǎn)移瘤為絕癥放棄治療的悲觀觀點(diǎn)已成為過去骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)