化學藥物臨床研究的目的和設計 主講人 卓宏講習組成員 趙明 趙德恒 錢思源 楊進波 康彩練 王濤藥品審評中心2004 9 2 一 臨床研究的基本要求二 臨床試驗的目的和內容三 臨床試驗的設計四 臨床試驗結果的評價 3 一 臨床研究的基本要求 臨床研究的基本條件臨床研究的基本要求臨床研究遵循的法規(guī) 4 5 臨床研究的基本條件藥學基礎藥理毒理基礎臨床方案設計的基礎考慮 6 藥物臨床試驗的依據(jù)機理研究臨床前動物安全性研究結果臨床前動物藥效學研究結果相同或類似產品的安全性 有效性研究結果相同或類似產品的應用現(xiàn)狀對新藥的評價具有參考意義 7 臨床研究的一般要求 臨床研究實施前的要求經國家藥品監(jiān)督管理局批準在具有藥物臨床試驗資格的機構進行試驗用藥品需檢驗合格對臨床方案的要求 8 新藥臨床研究必須要遵循相關法規(guī) 中華人民共和國藥品管理法 中華人民共和國藥品管理法實施條例 藥品注冊管理辦法 藥物臨床試驗管理規(guī)范 GCP 9 二 臨床試驗的目的和內容 臨床研究的內容臨床試驗的目的藥代動力學研究與藥物研發(fā)過程的關系 10 臨床研究的內容 臨床試驗 期 期 期 期生物等效性試驗 11 應當進行 期 期 期 期臨床試驗的新藥 未在國內外上市銷售的藥品 分類1改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑 分類2增加適應癥等 補充申請 12 進口藥品 未在國內外獲準上市的 進行 期臨床試驗已在國外上市的 人體藥代動力學 隨機對照臨床試驗 100對 進口原料藥 使用其制劑進行臨床研究 13 其他有上市基礎的新藥或相似情況下 進行驗證性臨床試驗或人體生物等效性研究 14 臨床試驗的目的 一 期臨床試驗 初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗 目的 觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學 為制定給藥方案提供依據(jù) 其他目的 處方 劑型的篩選 15 內容 初始人體安全性和耐受性評估藥物代謝動力學藥效學評價藥物活性的早期測定根據(jù)需要進行 16 通過 期臨床試驗 了解到人體可耐受的劑量范圍為二期臨床劑量選擇提供依據(jù)為二期臨床提供給藥頻率及給藥時間了解到預期不良反應的性質及劑量范圍 17 二 期臨床試驗 探索治療作用初步評價階段 目的 探索藥物治療作用初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù) 內容 隨機盲法對照臨床試驗 18 探索治療作用 探索藥物對于特定適應癥的療效 安全性探索適應癥 腫瘤 瘤種探索 19 探索劑量 新藥上市應當提供有合理設計的量效關系資料 采用3個以上劑量進行隨機平行量效關系研究 劑量探索研究應達以下目的 確定合理的初始治療劑量確定合理的 由療效所指導的劑量調節(jié)步驟及調節(jié)的間隔 并根據(jù)患者的特征進行適當調節(jié) 確定一個治療劑量 超過此劑量時受益不會增加或不良反應增加 20 期臨床試驗其他目的 評價潛在研究終點評價治療方案評價目標人群 例如輕度與重度疾病比較 21 期臨床試驗的特點 探索性階段性早期 劑量遞增設計 初步評價藥物量效關系晚期 平行量效研究設計 確定藥物對可能適應癥的量效關系受試者范圍窄治療方案不確定 22 三 期臨床試驗 驗證治療作用確證階段 目的 進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性評價利益與風險關系為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)為完成藥品的使用說明書提供所需要的信息內容 具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗對于預計長期服用的藥物 藥物的長期暴露試驗通常在 期進行 23 期臨床試驗的特點 驗證療效適應癥相對固定劑量 治療方案相對確定受試者 更廣泛療程 對于預計長期服用的藥物 藥物的長期暴露試驗通常在 期進行 24 四 期臨床試驗 擴大應用 新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段 目的 考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系改進給藥劑量內容 大樣本量的開放性試驗 25 五 生物等效性試驗 目的 通過研究新制劑與相同藥物已知制劑在人體內是否具有生物等效性 推斷兩者是否具有相同療效和不良反應內容 生物利用度比較試驗 BE 口服固體制劑 26 藥代動力學研究與藥物研發(fā)過程的關系 藥物吸收 分布代謝和排泄 A D M E 特征的研究通常貫穿整個研發(fā)過程 階段性特征 階段性結果支持相應階段研究 期臨床的藥代動力學研究主要目標是初步確定A D M E特征 后期 亞人群肝腎功能不全老年人 兒童 婦女人種藥物相互作用 27 三 臨床試驗的設計及實例分析 期臨床試驗 期臨床試驗人體生物等效性試驗實例分析 28 期臨床試驗的設計 耐受性試驗 設計方法受試者分組給藥途徑 觀察指標試驗終止結果分析注意 29 耐受性試驗 內容 單劑量遞增 SD 多劑量遞增 MD 設計方法 開放 基線對照 隨機 盲法受試者 年齡性別健康標準排除標準劑量選擇 根據(jù)臨床前試驗參考同類藥物臨床使用的安全 有效劑量范圍 30 耐受性試驗 分組 一般3 5組 5 6人 組 8 10人 接近臨床劑量組給藥途徑 劑型臨床前藥理毒理試驗臨床擬用藥途徑觀察指標 臨床癥狀 體征實驗室檢查 31 耐受性試驗 特殊指標 動物試驗的毒性靶器官 可能出現(xiàn)或已經出現(xiàn)毒性的器官 同類藥物的毒性靶器官 多劑量耐受性試驗的研究時間 通常 短半衰期藥物1周左右長半衰期藥物2周左右試驗的終止 32 注意 每名受試者只接受一個劑量的試驗從低劑量到高劑量 逐組進行試驗前一劑量組無不良反應時 繼續(xù)下一劑量組的試驗某一劑量組出現(xiàn)一定程度的不良反應時 應立即終止試驗 降低半個間隔 耐受性試驗 33 期藥物代謝動力學試驗 目的 了解藥物在中國人體內的吸收 分布 消除的動力學規(guī)律和特點 為指導 期臨床試驗 設計合理給藥方案和臨床安全有效用藥提供理論依據(jù) 內容 單次給藥多次給藥進食對藥物吸收的影響等 34 期臨床試驗的設計基本原則 隨機對照盲法前瞻 35 隨機 將單一樣本人群隨機分入試驗組或對照組能最好地確保兩組的受試人群相似 隨機化可以避免那些可能影響結果的變量組間系統(tǒng)差異 也就是克服主客觀偏因 隨機化是新藥臨床試驗的基本原則 36 對照 對照組的主要目的 將受試藥物給病人帶來的結果 癥狀 體癥或其他病狀的改變 與其他因素 如疾病的自然進展 觀察者或者病人的期望 其他治療措施等造成的結果區(qū)分開來 37 對照類型 安慰劑同期對照陽性藥物同期對照量效關系同期對照根據(jù)不同的試驗目的選擇不同類型的對照 采用優(yōu)效性或非劣效性或等效性設計 38 安慰劑對照 安慰劑對照試驗能可靠地證明藥物的療效 檢測 絕對 有效性和安全性 使對照試驗具有較高的效率 將受試者和研究者的期望值的影響降到最低 39 陽性藥物對照 陽性對照試驗具有倫理和實際的優(yōu)點 能提供更多的安全性信息 但陽性對照研究不能直接評價絕對作用的大小 難以定量描述安全性結果 樣本量可能非常大 40 陽性對照藥應為國家正式批準上市 臨床應用廣泛 療效確切的藥物 試驗中應按正式批準的用法用量和適應癥用藥 選擇陽性對照藥的原則 相同品種 相同作用機制 類似作用機制 治療相同適應癥 41 盲法 雙盲是指受試者與研究者雙方都不了解每個受試者接受的治療 從而最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理 治療或對病人的評價以及解釋結果時出現(xiàn)的偏倚 雙盲的目的是為了確保主觀評價及決定不會因了解治療分配而受到影響 42 試驗設計的一般考慮 分組方法 給藥方法適應癥受試者選擇標準 樣本量的確定對照藥觀察指標結果分析 43 分組方法 平行組設計 最常見的驗證性研究時所采用的設計 交叉設計 每個個體隨機化接受按兩個或多個處理的不同順序安排 是一種自身比較的試驗方法 需采用足夠長的洗脫期來避免延滯作用 析因設計 通過處理的不同組合 對兩個或多個處理同時進行評價 主要用于檢驗不同組合因子之間的交互作用 44 用藥方法給藥途徑 期臨床試驗用藥途徑劑量 療程 非確定性方案 確定的方案 45 適應癥 適應癥的確定依據(jù) 臨床前動物藥效學研究結果同類藥品的適應癥國外應用的適應癥對具有多適應癥的藥物 應說明臨床試驗所選擇適應癥的理由 46 受試者的選擇標準 入選標準 患有與新藥適應癥相同疾患診斷標準要采用臨床上公認的標準簽署知情同意書 期一般應無其他嚴重疾患 期可適當放寬排除標準 有藥物過敏史孕婦及哺乳期婦女嚴重肝腎功能不全 嚴重心血管疾病剔除標準 試驗中發(fā)現(xiàn)不符合入選標準因不可預料的原因需要中斷治療患者自行退出嚴重不良反應 47 樣本大小的決定 臨床研究病例數(shù)應符合統(tǒng)計學和 藥品注冊管理辦法 的要求 臨床試驗中所需病例數(shù)應足夠大 以確保對所提出的問題給予一個可靠的回答 藥物臨床試驗的規(guī)模是受研究疾病 研究目的和研究終點影響的 樣本大小的統(tǒng)計學決定應該根據(jù)治療作用的預期量值 數(shù)據(jù)的變異度 指定的錯誤發(fā)生概率和對信息 人群或次要終點的期望而確定 48 病例數(shù) 符合統(tǒng)計學要求 期 至少100對 期 試驗組至少300例 49 觀察指標 1 療效觀察指標 應預先定義療效觀察指標 應有具體觀察和定量方法 觀察方法應客觀 適時適地 50 主要終點 應反映臨床相關作用 并應根據(jù)研究的主要目的選擇次要終點 評價藥物其他作用 可以與主要終點相關或不相關 主觀的療效觀察指標 人員培訓實驗室指標 試劑要求 51 臨床觀察指標及檢查時間 主要觀察指標與次要觀察指標常規(guī)檢查 特殊檢查檢查時間 流程表療效觀察 不良反應觀察明確療效判斷標準及療效判斷時間 明確終止 停止 結束臨床試驗 52 2 安全性觀察指標除設立通常需要觀察的項目外 更應注重觀察動物試驗提示的毒性作用及特殊靶器官 同時對同類藥物出現(xiàn)毒性的靶器官也應重視 53 多中心試驗 為研究結果的推廣與應用提供更好的基礎 高效的評價新藥的方法方案必須統(tǒng)一方法標準化統(tǒng)一培訓好的方案應使各中心間不均一性最小化 各中心各處理組的受試者分布相同 避免各中心病例數(shù)相差懸殊以及個別中心的病例數(shù)太少 54 人體生物等效性試驗的設計 生物利用度比較試驗的目的 通過研究新制劑與相同藥物已知制劑在人體內是否具有生物等效性 推斷兩者是否具有相同療效和不良反應 是評價新制劑的安全性和有效性的重要參數(shù) 考察制劑 而非主藥制劑主要影響吸收程度 吸收速度 55 生物等效性 一種藥物的不同制劑 在相同實驗條件下以相同劑量用于人體 其吸收程度和速度無顯著性差異 同種藥物 參比制劑相同條件 隨機分組 雙交叉設計相同劑量 規(guī)格 清洗期吸收程度無差異 AUC吸收速度無差異 Cmax Tmax 56 人體生物利用度 反映制劑中主藥吸收進入人體體循環(huán)的相對份量和速度的藥代動力學指標 人體生物利用度是考察藥品內在質量的重要指標 生物等效性是證明等量相同藥物的不同制劑具備質量一致性的主要依據(jù) 57 分析方法 HPLC GC GC MS LC MS 生物學方法等要求 特異性線性范圍 包括血藥濃度變化范圍準確性 高 中 低三個濃度 5次 回收率 70 精密度 日內 日間 可用RSD 表示靈敏度 3 5倍消除半衰期時的藥物濃度 1 10 1 20的Cmax 樣品穩(wěn)定性質量控制 每批制備標準曲線 5個點以上 測定質控 58 試驗設計1個受試制劑 雙周期交叉試驗設計注意 隨機分組 間隔周期至少1周 或10個半衰期 周期1周期2一組TR二組RTT 受試制劑 R 參比制劑 59 2個受試制劑 3 3拉丁方式設計周期1周期2周期3一組T1T2R二組T2RT1三組RT1T2T1 受試制劑1 T2 受試制劑2 R 參比制劑 60 劑量 與臨床用藥劑量一致研究過程受試者 禁食過夜 早空腹服藥 4小時后進統(tǒng)一餐管理 觀察室內進行 有醫(yī)務人員監(jiān)護藥代動力學分析必須提供的藥代動力學參數(shù) 可使用公認的計算機軟件進行計算 AUC0 t 梯形法計算Cmax 實測值Tmax 實測值 61 F值的計算 F值 AUCT AUCR 100 生物等效性評價 AUC的90 可信限 80 125 對數(shù)轉換 方差分析 周期間 制劑間無顯著差異 雙單側t檢驗 t1 t2的P值均應小于0 05 Cmax的90 可信限 70 143 對數(shù)轉換 方差分析 雙單側t檢驗 62 實例分析 某透皮貼劑 期臨床試驗設計 探索治療作用研究目的 比較試驗藥 安慰劑 陽性藥的療效和安全性分組 試驗藥 30cm2 安慰劑 陽性對照療程 12周 63 實例分析 探索劑量研究目的 評價四種劑量 10 20 30 40cm2 的貼片與陽性藥比較的安全性和有效性 分組 10cm2 20cm2 30cm2 40cm2 陽性藥療程 6周雙盲 64 實例分析 探索劑量研究目的 評價三種劑量 10 20 30cm2 的貼片與安慰劑比較的安全性和有效性 分組 10cm2 20cm2 30cm2 安慰劑療程 12周雙盲12周開放 劑量調整平行劑量 效應研究28周開放 固定劑量 65 實例分析 期臨床試驗設計 療效驗證研究目的 比較試驗藥 期已確定劑量 安慰劑 陽性藥的療效和安全性分組 試驗藥 30cm2 安慰劑 陽性對照療程 12周 66 四 臨床試驗結果的評價 一 有效性評價 有效性分析的影響因素非陽性試驗結果的原因臨床意義 67 有效性分析的影響因素 特定的統(tǒng)計方法 統(tǒng)計人口調整或基線測量和同用藥物 中途退出和丟失數(shù)據(jù)的處理 多種比較的調整 多中心研究的特殊分析 多中心效應 中期分析的調整 68 非陽性試驗結果的原因 治療無效受試者選擇錯誤在試驗設計和 或實施中質量差統(tǒng)計把握度過低 69 低把握度的常見原因 低把握度試驗 治療差別真實存在而試驗的樣本量不足以檢出存在的差異原因 過高地估計治療的預期效果低估了變異性樣本量不足試驗質量差 70 具有臨床意義的有效性判斷 在判斷藥物的有效性時 并不是脫離臨床實際的單純的統(tǒng)計學數(shù)字判斷 必須將統(tǒng)計學數(shù)值的變化結合治療疾病后病情改善的臨床意義 做出是否有效的結論 同時對藥物在相應疾病的治療學上做出定位 71 二 安全性評價 安全性評價的困難安全性評價的要點綜合的安全性評價對藥物的風險 利益比分析 72 安全性評價的困難 缺少完善的 已建立的數(shù)學工具不像療效評價那樣有嚴格 公認的標