糖尿病 DM 的藥物治療 第一部分 DM的分型及病理 DM的分型 型DM InsulinDependentDM IDDM 型DM Non insulinDependentDM NIDDM 型DM 型DM 占DM患者總數(shù)的10 發(fā)病年齡早 可提前到青少年期 胰腺的 細(xì)胞壞死 造成Insulin合成和釋放的停止 這種病理改變主要多是由于自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的 以外源性Insulin的替代療法為主要治療手段 型DM 占DM患者總數(shù)的85 90 發(fā)病年齡在35歲以上 與遺傳相關(guān) 主要是由于靶組織對(duì)Insulin的抵抗 可伴有不同程度Insulin分泌水平的改變 新發(fā)患者以非藥物治療首選 轉(zhuǎn)至口服降糖藥 中晚期患者加用Insulin 型DM DM患者總數(shù)的5 由于營(yíng)養(yǎng)不良 藥物 代謝疾病等繼發(fā)引起的 妊娠期DM也屬于 型DM 治療以Insulin首選 DM的病理 DM是一種代謝紊亂綜合癥 影響糖 脂肪 蛋白質(zhì)代謝 糖代謝異常 高血糖 高滲透壓 乳酸生成增加 脂肪代謝異常 高血脂 高脂蛋白血癥 酮體生成增加 蛋白質(zhì)代謝異常 合成下降 分解增加 酮體生成增加 血管系統(tǒng)造成損害 大血管損害 動(dòng)脈粥樣硬化累及心腦血管小血管損害 局部微循環(huán)受損 腎 眼 神經(jīng) 第二部分 三類口服降糖藥的臨床應(yīng)用 促進(jìn)Insulin分泌的藥物 InsulinsecretagogueInsulin增敏劑 Insulinsensitizer 葡萄糖苷酶抑制劑 Glucosidaseinhibitor 第一類 促進(jìn)Insulin分泌的藥物 磺脲類 Sulfonylureas美格替耐類 Meglitinideanalogs I 磺脲類 藥理作用 阻止位于 細(xì)胞表面ATP敏感的K 通道 引發(fā)去極化 激活Ca2 通道 Ca2 進(jìn)入 細(xì)胞 介導(dǎo)胞吐作用 釋放Insulin 直接抑制胰高血糖素的釋放 從而下降同Insulin相抵抗的作用 磺脲類 適應(yīng)癥 禁忌癥和不良反應(yīng) II型DM患者 早期 非肥胖體型首選 可單獨(dú)使用 或聯(lián)合用藥 磺胺類藥物過(guò)敏史患者 磺脲類藥物可能交叉過(guò)敏 應(yīng)避免 I型DM患者和孕婦禁用 II型DM患者出現(xiàn)并發(fā)癥 或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)禁用 肝腎功能受損者禁用 不良反應(yīng) 低血糖反應(yīng) 體重增加 磺脲類 藥物的相互作用及繼發(fā)性失效 糖皮質(zhì)激素 雌激素降低Insulin受體的敏感性 TH Glucagon Growthhormone對(duì)抗Insulin的作用 氯霉素 磺胺類藥物抑制代謝磺脲類藥物的肝酶 同時(shí)應(yīng)用時(shí)可延緩磺脲類藥物的代謝 低血糖發(fā)生率相對(duì)提高 與青霉素 磺胺類藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí) 競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白 游離的磺脲類藥物濃度增加 藥效增強(qiáng) 低血糖發(fā)生率相對(duì)提高 繼發(fā)性失效 當(dāng)患者在藥效穩(wěn)定一段時(shí)間后 逐漸減弱 甚至消失 多由于 細(xì)胞喪失的逐漸加重 第一代磺脲類藥物 Tolbutamide 甲苯磺丁酸 甲糖寧 短效降糖藥 t1 2 4 6hrs 經(jīng)肝代謝后 90 經(jīng)腎排出 對(duì)老年患者比較安全 低血糖發(fā)生率低 每日總量不超過(guò)2 0g 以0 5g分次口服 Chlorpropamide 氯磺苯酸 最長(zhǎng)效的第一代磺脲類藥物 t1 2 32hrs 70 80 經(jīng)肝代謝 20 30 以原型經(jīng)腎排出 低血糖發(fā)生率高 特別是肝腎受損者 老年患者最好不用 每日0 25g 晨服 第二代磺脲類藥物 Glyburide 格列本脲 優(yōu)降糖 降糖效果明顯 t1 2 10hrs 經(jīng)肝代謝后 分別以50 從膽汁和腎臟排出 低血糖發(fā)生率高 特別是肝腎受損者 肝腎受損者禁用 起始量為2 5mg 每日總量5 10mg 分次口服 Glipizide 格列吡嗪 美吡達(dá) t1 2 2 4hrs 90 經(jīng)肝代謝 10 以原型經(jīng)腎排出 低血糖發(fā)生率低于Glyburide 肝腎受損者禁用 起始量為5mg 每日總量15mg 分次口服 Glyquidone 格列喹酮 糖適平 最短效的第二代磺脲藥物 t1 2 1 5hrs 經(jīng)肝代謝后 95 從膽汁排出 5 從腎臟排出 低血糖發(fā)生率低 適于腎功受損者 每日總量低于150mg 分次口服 第三代磺脲類藥物 Glimepiride 格列美脲 短效磺脲藥物 t1 2 5hrs 從肝臟 腎臟排出 低血糖發(fā)生率低 肝腎受損者禁用 起始量為1mg 每日總量低于4mg 是磺脲類藥物中以最小劑量達(dá)到降糖效果的藥物 II Meglitinideanalogs 藥理作用 這類藥物與磺脲類藥物相似 阻止位于 細(xì)胞表面ATP敏感的K 通道 引發(fā)去極化 激活Ca2 通道 Ca2 進(jìn)入 細(xì)胞 介導(dǎo)胞吐作用 釋放Insulin 但是 這類藥物占據(jù)K 通道的位點(diǎn)更廣泛 因此 關(guān)閉K 通道的能力更強(qiáng) 釋放Insulin的效果更明顯 特別適用于餐后高血糖的控制 Meglitinideanalogs 適應(yīng)癥 禁忌癥和不良反應(yīng) II型DM患者餐后高血糖的控制 常聯(lián)合用藥 很少單獨(dú)用藥 I型DM患者和孕婦禁用 II型DM患者出現(xiàn)并發(fā)癥 或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)禁用 肝腎功能受損者禁用 不良反應(yīng) 低血糖反應(yīng) 多集中于肝臟受損者 Meglitinideanalogs 藥物的相互作用 糖皮質(zhì)激素 雌激素降低Insulin受體的敏感性 TH Estrogen Glucagon Growthhormone對(duì)抗Insulin的作用 藥物經(jīng)肝臟CYP3A4代謝 因此與CYP3A4抑制劑同用時(shí) 酮康唑 紅霉素 應(yīng)適當(dāng)減量 以防低血糖 與CYP3A4誘導(dǎo)劑同用時(shí) 卡馬西平 利福平 應(yīng)適當(dāng)加量 Meglitinideanalogs Repaglinide 瑞格列奈 諾和龍 t1 2 1hr 餐前30分內(nèi)服藥 低血糖發(fā)生率低 起始量為0 25mg 餐 最大量低于4mg 餐 注意肝功損害 Nateglinide 那格列奈 t1 2 1hr 餐前15 30分內(nèi)服藥 對(duì)正常人無(wú)效 低血糖發(fā)生率最低 在重建餐后Insulin的正常分泌上優(yōu)于Repaglinide 可用于腎功受損患者 起始量為60mg 餐 最大量為120mg 餐 第二類 Insulin增敏劑 雙胍類 Biguanides噻唑烷二酮類 Thiazolidinediones TZD I 雙胍類 二甲雙胍 Metformin 的藥理作用 Insulin增敏作用 下降肝臟和腎臟Glucose的生成 延緩腸道Glucose的吸收 增加靶組織對(duì)Glucose的攝取和利用 降低血脂 脂蛋白 在用藥后4 6周明顯 降低食欲 減輕體重 I Metformin 適應(yīng)癥 禁忌癥和不良反應(yīng) 可用于DM高危人群的預(yù)防用藥 II型DM患者 早期 肥胖體型首選 可單獨(dú)或聯(lián)合用藥 可用于對(duì)Insulin有抗藥性的II型DM患者 I型DM患者和孕婦禁用 II型DM患者出現(xiàn)并發(fā)癥 或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)禁用 肝腎功能受損者禁用 Metformin 二甲雙胍 t1 2 1 5 3hrs 不經(jīng)肝臟代謝 直接以原型經(jīng)腎臟排出 不發(fā)生低血糖發(fā)應(yīng) 起始量為500mg 日 最大量為1500mg 日 注意肝損害 不良反應(yīng) 乳酸酸中毒 GI反應(yīng) Vit B12缺乏 II 噻唑烷二酮類 TZD 藥理作用 Insulin增敏作用 TZD是PPAR 受體的激動(dòng)劑 PPAR peroxisomeproliferator activatedreceptor 氧化物增殖活化受體 亞型 位于靶細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi) TZD與受體結(jié)合 調(diào)節(jié)參與靶細(xì)胞內(nèi)脂肪及糖代謝 Insulin介導(dǎo)的信息傳遞 脂肪組織分化等的基因表達(dá) 促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)Insulin的敏感性轉(zhuǎn)化 抑制脂肪細(xì)胞產(chǎn)生Insulin抵抗的相關(guān)性物質(zhì) 提高GluT4的表達(dá) 提高HDL 促進(jìn)皮下脂肪的聚積 II 噻唑烷二酮類 TZD 適應(yīng)癥 禁忌癥和不良反應(yīng) 可用于Insulin抵抗的II型DM患者 可單獨(dú)或聯(lián)合用藥 I型DM患者和孕婦禁用 II型DM患者出現(xiàn)并發(fā)癥 或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)禁用 肝腎功能受損者禁用 不良反應(yīng) 肝功損害 增加體重 輕度水鈉儲(chǔ)留 II 噻唑烷二酮類 TZD Pioglitazone 吡格列酮 經(jīng)CYP2C8和CYP3A4代謝 t1 2長(zhǎng) 每日一次給藥 劑量控制在15 45mg 日 可單獨(dú)給藥 或同Metformin Sulfonylureas Insulin合用 有減低甘油三酯的作用 Rosiglitazone 羅格列酮 經(jīng)CYP2C8和CYP2C9代謝 t1 2長(zhǎng) 每日一次給藥 劑量控制在2 8mg 日 可單獨(dú)給藥 或同Metformin Sulfonylureas合用 與Insulin合用 產(chǎn)生水腫 與Pioglitazone相比 更易產(chǎn)生藥物的相互作用 第三類 葡萄糖苷酶抑制劑 藥理作用 通過(guò)抑制Glucose的腸道吸收來(lái)降糖 通過(guò)可逆性抑制位于小腸細(xì)胞絨毛刷表面的 葡萄糖苷酶來(lái)減低由低聚糖到葡萄糖的轉(zhuǎn)變 只有葡萄糖才可以經(jīng)腸道吸收 用于控制餐后血糖 不影響蛋白質(zhì)和脂肪的吸收 適應(yīng)癥 禁忌癥和不良反應(yīng) 用于II型DM的預(yù)防 特別是糖耐量異常的個(gè)體 早期II型DM患者 可單獨(dú)用藥 也可與Sulfonylureas TZD 合用 可與Insulin合用 治療I型DM和中晚期II型DM患者 不良反應(yīng) GI 不能用于嚴(yán)重GI功能紊亂的患者 最好不與Metformin合用 具體藥物 Acarbose 阿卡波糖 拜糖平 t1 2 3hrs 藥物代謝由腸道細(xì)菌完成 不僅抑制 葡萄糖苷酶 還抑制 胰淀粉酶 25 100mg餐前口服 GI副作用明顯 Miglitol 米格列醇 t1 2 3hrs 藥物可吸收入血 以原型經(jīng)腎臟排出 25 100mg餐中服 GI付作用小 第三部分 DM的Insulin治療 C Peptide A chain B chain S S S S S S S S S S S S Connectingpeptide Insulin HOOC NH2 NH2 NH2 COOH COOH Proinsulin A chain B chain 1 5 10 15 20 25 30 1 5 10 15 20 1 5 10 15 20 25 30 1 5 10 15 20 Insulin Insulin結(jié)構(gòu) 51AAs A和B鏈 t1 2 5mins分泌 餐后高血糖 ATP升高 刺激分泌降解 外源性Insulin60 經(jīng)腎臟排出 40 經(jīng)肝臟排出 受體 酶聯(lián)膜受體 生理作用 調(diào)節(jié)糖 脂肪 蛋白質(zhì)代謝 Insulin的劑型及給藥方式 速效 Lispro Glulisine Aspart Huamninsulinrecombinantinhaled 短效 humanregularinsulin中效 NPH Insulin與Protamine形成聚合物 長(zhǎng)效 extendedzincinsulin Glargineinsulin混合型 中效與速效 或短效 以70 30或75 25混合 S C 便攜式筆樣注色器 持續(xù)給藥的insulin泵吸入式給藥 Insulin治療 適應(yīng)癥 禁忌癥和不良反應(yīng) I型DM首選 中晚期II型DM 口服降糖藥無(wú)效 或出現(xiàn)并發(fā)癥 妊娠DM年老合并嚴(yán)重腎病的DM患者禁用Insulin 低于7歲的I型DM兒童 以常規(guī)Insulin首選 insulin泵禁用 Insulin治療方案 I型DM 強(qiáng)化治療 目標(biāo)為恢復(fù)正常血糖 早中晚三餐前短效Insulin 睡前中效Insulin 早中晚三餐前速效Insulin 早晚中效Insulin 早中晚三餐前速效Insulin 早長(zhǎng)效Insulin 持續(xù)insulin泵 三餐前加量常規(guī)治療 目標(biāo)為恢復(fù)接近正常血糖 每日insulin皮下注射兩次 通常早晚 短效Insulin 中效Insulin II型DM 補(bǔ)充療法 中期患者 在口服降糖藥治療的同時(shí) 加用Insulin 早或晚加用一支長(zhǎng)效 或早晚各用一支中效Insulin替代療法 全部停用口服降糖藥 改用Insulin 也可分強(qiáng)化治療和常規(guī)治療 見(jiàn)I型DM的治療方案 Insulin抵抗的治療 又稱Insulin耐藥 首選insulin增敏劑 TZD和Metformin 加用 葡萄糖苷酶抑制劑 Acarbose Miglitol 其它 ACEinhibitor Niacin Insulin治療的劑量調(diào)整及影響因素 Insulin治療的劑量選擇 每日Insulin總量 0 55X體重 kg 每日Insulin總量的40 用于提供夜間 饑餓 三餐間所需的Insulin 基礎(chǔ)值 basalvalue 每日Insulin總量的60 用于處理三餐所進(jìn)的carbohydrates和病理性高血糖的糾正 機(jī)動(dòng)值 bolusva