遺傳因素與藥物作用geneticfactorsanddrugaction 第一節(jié)概述 藥物反應(yīng)個(gè)體差異在臨床極為普遍 常見臨床藥物治療有效率哮喘 糖尿病 抑郁癥等60 丙肝 骨質(zhì)疏松 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 50 抗腫瘤藥物 24 藥物個(gè)體差異的影響因素 藥物反應(yīng)個(gè)體差異的主要原因是遺傳變異 種族差異個(gè)體差異 我國(guó) 藥物劑量基本上是根據(jù)國(guó)外劑量標(biāo)準(zhǔn)使用 由于個(gè)體差異和種族差異 基因序列不同 的原因常常導(dǎo)致相當(dāng)比例的病人藥物療效差 在日本發(fā)生的Arava 愛若華 來氟米特 事件 法國(guó)安萬特 Arentis 公司生產(chǎn)的治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎新藥Arava 愛若華 1998年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市 2003年在日本上市4個(gè)月 應(yīng)用該藥3412名患者 先后有5人死于間質(zhì)性肺炎 還有11名患上了間質(zhì)性肺炎不得不接受治療 原因是藥物劑量存在著種族差異 我國(guó)減半量應(yīng)用上萬例患者 無1例發(fā)生間質(zhì)性肺炎 遺傳藥理學(xué) PHARMACOGENETICS研究遺傳因素在藥物反應(yīng)個(gè)體變異中的作用 編碼藥物作用靶點(diǎn) 受體 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物代謝酶的基因個(gè)體變異引起的藥物反應(yīng)異常的學(xué)科 藥物基因組學(xué) PHARMACOGENOMICS決定藥物行為和敏感性的全基因譜 比遺傳藥理學(xué)研究的范圍要廣 PGx 藥理學(xué) 基因組學(xué) 第二節(jié)藥物代謝酶的基因多態(tài)性 藥物代謝酶 drugmetabolismenzyme 藥物的生物轉(zhuǎn)化 相代謝反應(yīng) 氧化 還原 水解 相代謝反應(yīng) 結(jié)合 藥物代謝酶細(xì)胞色素P450酶 N 乙酰基轉(zhuǎn)移酶 N 甲基轉(zhuǎn)移酶等 一 細(xì)胞色素P450酶系基因多態(tài)性 CYP450分子構(gòu)象 細(xì)胞色素P450酶系 cytochromep450 CYP450 基因超家族編碼的酶蛋白酶蛋白結(jié)構(gòu)與血紅蛋白相似以Fe2 為中心的血紅素血紅素與CO結(jié)合后在450nm有最大吸收 CYP450超家族分為家族 亞家族和酶?jìng)€(gè)體3級(jí)酶蛋白一級(jí)結(jié)構(gòu)中氨基酸順序的同源程度55 者劃入同一亞家族 用大寫英文字母表示 如CYP1A根據(jù)同一亞家族各個(gè)酶被鑒定的先后順序再用阿拉伯?dāng)?shù)字編序 如CYP1A1 再以 1表示野生型 2以后表示變異型 如CYP1A1 2 13 細(xì)胞色素P450酶系 命名 CYP1A1酶系家族亞家族酶?jìng)€(gè)體基因 CYP1A1 人體P450家族及其亞族家族亞族分子種類CYP11A1A11A2CYP22A2A12B2B12B62C2C82C92C182C192D2D62E2E1CYP33A3A43A53A7CYP44B4B1 在藥物代謝中起重要作用的CYPCYP3A4亞族 參與全部藥物的50 代謝CYP2D6約為30 CYP2C9約占10 CYP1A2約占4 CYP2A6和CYP2C19分別占2 細(xì)胞色素P450酶特點(diǎn) 選擇性低變異性大被誘導(dǎo)或抑制 人類許多藥物代謝CYP450s酶具有遺傳變異 大量研究表明 CYP1A1 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6和CYP2E1酶活性的人群分布特征呈遺傳多態(tài)性 CYP2D6 代謝的臨床常用藥物 抗心律失常藥 受體阻斷藥抗高血壓藥三環(huán)抗抑郁藥 Fuxetal CPT2006 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 UM EM EM het IM PM Metoprololplasmacon ng ml 1 3 3 9 14 2 50 8 80 5 Dose mg 100 100 100 78 74 濃度相差 60倍 美托洛爾血漿藥物濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系 19 美托洛爾在CYP2D6不同表型者服藥后藥動(dòng)學(xué)及 受體阻斷作用 1產(chǎn)婦 因外陰切開術(shù)止痛而給予可待因60mg q12h 產(chǎn)后10天喂養(yǎng)不佳改用母乳泵喂養(yǎng) 出生后第12天嬰兒皮膚呈灰色 呼吸困難 于第13天死亡 監(jiān)測(cè)血濃度嗎啡為70ng ml 而第10天時(shí)母親的嗎啡血濃度為87ng ml 經(jīng)基因酶譜檢查 該產(chǎn)婦也是CYP2D6基因多態(tài)性的UM者 一般正常母親口服可待因60mg q6h 多次服用后嗎啡血濃度為1 9 20 5ng ml 新生兒為0 2 2ng ml 曾經(jīng)已有多次報(bào)告和試驗(yàn)證實(shí) UM者與EM者服用同等劑量可待因后 血清嗎啡濃度至少增加50 嚴(yán)重中毒者可致死 2008年FDA通告醫(yī)務(wù)人員和患者并要求企業(yè)修改說明書 哺乳期婦女服用可待因前因先檢查CYP2D6基因多態(tài)性 21 具有高度的遺傳多態(tài)性EM占人群的75 85 IM 30 35 PM 5 10 UM 5 10 迄今已發(fā)現(xiàn)CYP2D6的等位基因已從CYP2D6 1到CYP2D6 44 最常見的無功能等位基因 PM型 CYP2D6 3 CYP2D6 4 CYP2D6 5 CYP2D6 6和CYP2D6 7 2020 2 11 CYP2C19 CYP2C19代謝的藥物有普萘洛爾 地西泮 丙米嗪 美酚妥因 奧美拉唑 甲苯磺丁脲等 CYP2C19存在種族差異 PM白人發(fā)生率為3 5 東方人13 23 中國(guó)人14 3 在EM和PM個(gè)體給予同一劑量地西泮 血藥濃度可相差30倍 臨床報(bào)道 中國(guó)人地西泮劑量約為白種人的1 2奧美拉唑在CYP2C19PM和EM者中血藥峰濃度相差約7倍 潰瘍愈合率 PM EM EM雜合子 EM純合子 2020 2 11 CYP2C19至少存在14種突變基因 中國(guó)人PM均為CYP2C19 2和CYP2C19 3 CYP2C19催化作用呈底物劑量依賴性和基因劑量效應(yīng) 臨床應(yīng)用經(jīng)CYP2C19代謝的藥物時(shí)應(yīng)進(jìn)行劑量的調(diào)整及合并用藥的藥物相互作用 2020 2 11 Hoursafter40mgomeprazoleapplication Mean 95 confidencelimitsofomeprazole mg lL CYP2C19 2 2 CYP2C19 1 2 CYP2C19 1 1 X X X 三種基因型的表型和突變等位基因拷貝數(shù)線性相關(guān)基因劑量效應(yīng) CYP2C9 CYP2C9代謝華法林 苯妥英 氯沙坦 依貝沙坦 甲苯磺丁脲及各種非甾體類抗炎藥 部分激素和內(nèi)源性物質(zhì) 如孕酮 睪酮 花生四烯酸和亞油酸等 27 CYP2C9PM的發(fā)生率約為1 500存在三種等位基因 CYP2C9 1 CYP2C9 2 CYP2C9 3CYP2C9 2和CYP2C9 3均為CYP2C9PMCYP2C9 3是中國(guó)人中已知的主要突變等位基因 其頻率2 1 4 5 2020 2 11 CYP2C9的遺傳多態(tài)性存在明顯的種族差異 CYP2C9 1 CYP2C9 2和CYP2C9 3在白種人中發(fā)生頻率分別為70 22 和8 酶活性異常達(dá)30 東方人中分別為92 0 和8 酶活性異常8 治療指數(shù)低 安全范圍小 CYP2C9基因多態(tài)性與華法林敏感有關(guān) CYP2C9 3純合子病人每天只需0 5mg消旋華法林 而CYP2C9野生型病人每天需5 8mg 相差十多倍 才能達(dá)到相同的治療效果 CYP2C9 3病人治療之初還表現(xiàn)更多的不良反應(yīng)以及出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)性 華法林 Warfarin 磺脲類降糖藥的清除率與CYP2C9 3 Shon2002 Lee2002 Kirchheiner2002 Niemi2002Kirchheiner2002 Kidd1999 Kirchheiner2004 Niemi2002 0 20 40 60 80 100 甲苯磺丁脲 格列本脲 格列甲嗪 格列美脲 那格列奈 CYP2C9 3 3 CYP2C9 1 3 CYP2C9 1 1 清除率比較 藥物代謝酶的多態(tài)性對(duì)藥代學(xué)和藥效學(xué)的影響 對(duì)于安全范圍較窄的藥物尤其重要 CYP3A CYP3A4肝臟CYP450酶總量的25 代謝38個(gè)類別約150種藥物 代謝臨床藥物60 CYP3A4活性存在個(gè)體差異 受環(huán)境因素影響多 遺傳影響相對(duì)少 誘導(dǎo)劑和抑制劑臨床上因CYP450抑制而引起的藥物相互作用遠(yuǎn)較因CYP450誘導(dǎo)引起的常見 可抑制CYP3A4的藥物大環(huán)內(nèi)酯類抗生素唑類抗真菌藥物H2受體阻滯劑皮質(zhì)激素口服避孕藥 特非那定為第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物 1986 1996年 17個(gè)國(guó)家976例嚴(yán)重心律失常 致死98例 特非那定主要由CYP3A4代謝為特非那定酸 該代謝物可發(fā)揮抗組胺作用 心臟毒性也比原型藥物顯著為低 抑制CYP3A4時(shí) 特非那定血藥濃度明顯升高 最終發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速 病例 女性患者 68歲 高血壓患者3年來一直服用阿替洛爾和尼非地平 血壓控制良好 為了治療腳氣 開始服用伊曲康唑 200mg bid 每月7日為一療程 口服3個(gè)療程 開始服用伊曲康唑2 3天后 開始出現(xiàn)下肢浮腫而停止服用伊曲康唑 停藥后2 3天 浮腫消失 作用機(jī)制 1 二氫吡啶類鈣拮抗劑劑量相關(guān)性地引起下肢浮腫 為特異性不良反應(yīng) 發(fā)生率小于5 2 伊曲康唑抑制鈣拮抗劑的代謝 主要與CYP3A4有關(guān) 伊曲康唑的抑制作用從給藥后開始一直持續(xù)24小時(shí) 錯(cuò)開服藥時(shí)間也不能避免相互作用 鈣拮抗劑與伊曲康唑 目前一些制藥公司在新藥研發(fā)中已規(guī)定所有開發(fā)的新藥應(yīng)確定該藥是否由CYP3A催化代謝 藥品說明書 可見確定一種藥物是否由CYP3A催化代謝具有重要的臨床意義 藥物代謝酶遺傳多態(tài)性與腫瘤易感性 藥物代謝酶參與許多常見致癌物的活化或解毒過程 且由于基因多態(tài)性 其活性存在個(gè)體及種族差異 有關(guān)藥物代謝酶基因多態(tài)性與腫瘤易感性的研究正日益吸引了越來越多的關(guān)注 CYP1A1與腫瘤 CYP1A1多態(tài)性與肺癌發(fā)生 組織分型及分級(jí)和腫瘤的預(yù)后有關(guān)具有CYP1A1C基因型的個(gè)體患肺鱗癌的危險(xiǎn)性是其它基因型個(gè)體的7 3倍具有CYP1A1B型及C型個(gè)體腫瘤預(yù)后一般較差 CYP2D6多態(tài)性與肺癌易感性有關(guān) 但具體關(guān)系仍存在較大分歧 EM人群肺癌發(fā)生率是PM的4倍 中國(guó)人99 為EM 肺癌高發(fā)人群 CYP2D6PM表型與神經(jīng)星形細(xì)胞瘤和腦脊膜瘤的易感性相關(guān) CYP2D6與腫瘤 攜帶C1 C1基因型的個(gè)體不僅患肺癌風(fēng)險(xiǎn)增高 而且還與發(fā)癌年齡提早有關(guān)C2等位基因?qū)Ψ伟┖褪彻馨┑陌l(fā)生有保護(hù)作用 卻又是口腔癌和鼻咽癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素 CYP2E1與腫瘤 研究表明 食管癌 胃癌 肺癌的CYP2C19PM發(fā)生率顯著增高 資料表明 CYP2C19 17是避免乳腺癌發(fā)生的一種保護(hù)因子 CYP2C19與腫瘤 乙?；付鄳B(tài)性與腫瘤 慢乙?；甙螂装┌l(fā)病率高對(duì)致癌芳香胺代謝不充分喉癌發(fā)病率高不能有效代謝致癌性胺類物質(zhì)快乙酰化者結(jié)腸直腸癌發(fā)病率高氧位乙?；x產(chǎn)物可摻入DNA乳腺癌發(fā)病率高 第三節(jié)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因多態(tài)性 Drugtransportprotein 近年來藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性研究倍受關(guān)注轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在調(diào)節(jié)藥物的吸收 分布 排泄中扮演非常重要的作用 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白存在于細(xì)胞膜上 分為兩大類 1 三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族 ATP bindingcassettetransporters ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體 2 溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 Solutecarriers SLC 家族 功能 能量依賴性外排泵 排出細(xì)胞內(nèi)底物 分布 腫瘤細(xì)胞 腎臟 肝臟 腸道 腦等 底物 包括膽紅素 抗腫瘤藥 強(qiáng)心苷 免疫抑制劑 糖皮質(zhì)激素等 P 糖蛋白 P glycoprotein P gp P Glycoprotein 47 P 糖蛋白 MDR1基因型與人體P gp的底物代謝相關(guān)P 糖蛋白是由多藥耐藥 multi drugresistance MDR 基因編碼 編碼P 糖蛋白的MDR1基因至少有48個(gè)單核苷酸多態(tài)性 多態(tài)性分布呈明顯的種族差異 MDR13435TT基因型個(gè)體其腸道P gp表達(dá)水平明顯低于CT和CC型個(gè)體 P gp基因ABCB1 或MDR1 的3435C T多態(tài)性 P gp表達(dá)下降 地高辛的生物利用度在TT中增高 3435C T 2677G T ABCB1 P gp 基因變異對(duì)底物代謝動(dòng)力學(xué)的影響 第四節(jié)藥物靶點(diǎn)的基因多態(tài)性 2受體基因ADRB2的兩個(gè)多態(tài)性 27Gln Glu 16Arg Gly ChangeinFEV1 Gly16促進(jìn)受體下調(diào) Glu27抑制受體下調(diào) 基因46A G 基因79C G Arg389 Gly389 Concentrationofisoprenaline ActivityofcAMP pmol min mg 異丙腎上腺素的 1受體激動(dòng)作用與基因多態(tài)性相關(guān) 1受體多態(tài)性 男性病人 56歲 高血壓病 公務(wù)員Metoprolol20mgbid 血壓不能控制 交感興奮基因型檢測(cè) 1受體Gly389Gly 敏感性低 推薦劑量 提高到180 劑量改為40mgbid 血壓控制 交感興奮控制 臨床病例 ACE多態(tài)性 ACE基因第16內(nèi)含子存在一段長(zhǎng)度為287bp的插入 缺失 I D 多態(tài)性片段 I D多態(tài)性與血液ACE水平有明確關(guān)系 DD型ACE水平最高 ID次之 II最低 左室肥大患者中DD型頻率明顯增高 ACE抑制藥的效應(yīng)在ACE的II基因型中較DD強(qiáng) 影響藥物效應(yīng)的藥物靶點(diǎn)基因多態(tài)性 影響藥物效應(yīng)的藥物靶點(diǎn)基因多態(tài)性 續(xù) 第五節(jié)遺傳藥理學(xué)在臨床藥物治療學(xué)中的意義 一 根據(jù)病人基因型選擇合適的藥物 基因?qū)蛐詡€(gè)體化用藥好處 省時(shí) 省錢 療效好毒副作用少 EGFR信號(hào)通路和惡性腫瘤靶向藥物治療 凋亡 1 曲妥株單抗與HER2陽性的癌細(xì)胞結(jié)合 刺激機(jī)體免疫系統(tǒng) 使循環(huán)中的自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別能力增強(qiáng) 機(jī)體免疫系統(tǒng)的自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞 2 曲妥株單抗還可拮抗生長(zhǎng)因子對(duì)腫瘤細(xì)胞的調(diào)控 終止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化 不用曲妥株單抗 癌細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)和分化 HER2陽性癌細(xì)胞 核賽汀 Herceptin 人源化單抗 個(gè)體化藥物 核賽汀 Herceptin 人源化單抗 個(gè)體化藥物 核賽汀 Her2 核賽汀作用靶標(biāo) Her2受體 人表皮生長(zhǎng)因子受體2 無效 癌細(xì)胞死亡 增殖 K ras 帶有K ras突變的結(jié)腸癌患者對(duì)西妥昔單抗的療效降低 K ras變異和惡性腫瘤的抗 EGFR治療 12 13外顯子 96 and6112外顯子35G A 甘 天門冬 為主 G CTGATGCCG EGFR TK G 細(xì)胞膜 K ras的功能突變不受上游信號(hào)控制 個(gè)體化用藥能夠提高結(jié)腸癌的藥物療效 Langreth R 2008 Imclone sGeneTestBattle F 16May K ras基因型檢測(cè) 不用西妥昔治療 用西妥昔治療 西妥昔治療 治療成功 2003年SFDA快速批準(zhǔn)上市的化療新藥表皮生長(zhǎng)因子受體 epidermalgrowthfactorreceptor EGFR 酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼 易瑞沙 是治療NSCLC特異性靶向藥物 EGFR基因突變 點(diǎn)突變或小片段缺失突變 與吉非替尼的療效密切相關(guān) 獲重大突破 基因突變病人 NSCLC有效率 90 無突變病人 NSCLC有效率 10 NEnglJMed 2004 350 21 2129 39 IF 40 016 Science 2004 304 5676 1497 500 IF 29 162 用TKI gefitinib 治療 用TKI gefitinib 治療 不用TKI gefitinib 治療 EGFR檢測(cè) 根據(jù)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因型應(yīng)用吉非替尼 gefitinib TKI 傳統(tǒng)用藥 個(gè)體化用藥 100mg 500mg 100mg 10mg 超強(qiáng)代謝者 強(qiáng)代謝者 中間代謝者 弱代謝者 根據(jù)CYP2D6基因型選擇去甲替林劑量 功能性 CYP2D6 1 功能降低 CYP2D6 2 9 10 17 無功能 CYP2D6 3 4 6 基因缺失 CYP2D6 5 XieHG PersonalizedMedicine 2005 2 4 325 337 二 根據(jù)個(gè)體的基因型確定藥物劑量 臨床診斷 基因檢測(cè)和診斷CYP2D6CYP2C9 receptorAT1 receptorACE 一病一藥 傳統(tǒng)治療 量體裁衣藥物治療 基因?qū)騻€(gè)體化藥物治療的實(shí)施 個(gè)體化藥物治療中心 高血壓個(gè)體化基因診斷書 DNA身份證 在不遠(yuǎn)的將來 病人就醫(yī)時(shí)隨身帶上一張智能卡 上面除了姓名 性別 年齡 生活史等常規(guī)資料外 還存儲(chǔ)著與藥物代謝以及與療效有關(guān)的各種基因型資料 據(jù)此 醫(yī)生可以預(yù)測(cè)各種藥物的效應(yīng) 并 量體裁衣 式地對(duì)病人合理用藥 FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異 要求檢測(cè)推薦檢測(cè)有報(bào)告 FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異 2 在危險(xiǎn)人群中檢測(cè) FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異 藥品說明書FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性 三 早期發(fā)現(xiàn)疾病的遺傳易感因子 及早預(yù)防發(fā)病和采取有效治療 了解遺傳密碼后 可及早采用合適的生活方式 避免環(huán)境危險(xiǎn)因子 經(jīng)常不斷地深審慎觀察 在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī) 采用最有效的治療 第六節(jié)遺傳藥理學(xué)在新藥研制和開發(fā)中的意義 一 開發(fā)作用于相關(guān)的遺傳物質(zhì)和以特定基因型病人作為治療對(duì)象的藥物 新的藥物設(shè)計(jì)模式是以作用于相關(guān)遺傳物質(zhì)為基礎(chǔ) 以特定基因型病人為對(duì)象 開發(fā)針對(duì)性強(qiáng) 對(duì)特定疾病和特定人群更安全 更有效的新藥 病人或動(dòng)物模型功能基因組學(xué)全長(zhǎng)cDNA文庫 基因表達(dá)譜蛋白質(zhì)組及序列 蛋白質(zhì)間相互作用 應(yīng)用PGx發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開發(fā)新藥之六步 敲除 轉(zhuǎn)基因小鼠功能基因組學(xué) 基因表達(dá)譜蛋白質(zhì)組學(xué) 表達(dá)譜與蛋白質(zhì)序列抗體 RNAi等抑制劑 建立化合物 天然物文庫供高通量分析組合化學(xué)重組蛋白之細(xì)胞表現(xiàn)系統(tǒng) 藥物設(shè)計(jì) 制劑PK PD DNA芯片動(dòng)物細(xì)胞水平藥理學(xué)評(píng)價(jià)生物信息學(xué) 藥物模擬 虛擬篩選 藥效 藥理 藥代 安全性評(píng)價(jià)表達(dá)譜分析 蛋白質(zhì)相互作用 患者基因檢查與分層有效 無效者SNP譜表達(dá)譜分析比較 發(fā)現(xiàn)疾病基因及靶點(diǎn) 鑒定疾病基因及靶點(diǎn) 化合物高通量篩選 先導(dǎo)化合物優(yōu)化 臨床前試驗(yàn) 臨床試驗(yàn) 靶標(biāo)選擇 基因組學(xué)范例 累及疾病 確定基因 基因同源性分析疾病特異性表達(dá)細(xì)胞功能基因組學(xué)基因敲除與轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)疾病相關(guān)突變SNP分析 技術(shù)發(fā)展 1990年以來因基因多態(tài)性引起部分病人毒性而從市場(chǎng)撤出的藥物 遺傳藥理學(xué)研究對(duì)各國(guó)新藥申報(bào)審批部門也提出了新的問題 在審批由其它國(guó)家和地區(qū)申報(bào)的新藥時(shí) 要求研制單位除了提供藥物的有效性 安全性和產(chǎn)品的質(zhì)量外 還需提供活性化合物是否還具有種族敏感性或不敏感性特征以及活性化合物的代謝和效應(yīng)是否具有種族差異 二 新藥研制管理方面的意義 1997年ICH將 國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)可接受的種族因素 正式寫入指導(dǎo)原則 ICH E5 美國(guó)FDA ICH 我國(guó)等相繼規(guī)定新藥臨床試驗(yàn)和國(guó)外藥品注冊(cè)需考慮種族因素 運(yùn)用遺傳藥理學(xué)進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)