細(xì)胞因子、白細(xì)胞分化抗原和黏附分子,1,一、細(xì)胞因子,Cytokine(CK),2,（一）細(xì)胞因子的概念,主要指由免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激誘導(dǎo)而合成和分泌的一類生物活性物質(zhì)；多屬于小分子多肽和糖蛋白；具有非特異性調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、刺激造血、參與組織修復(fù)等多種功能。,3,（二）細(xì)胞因子的共同特征,1）均為低分子量(830kDa)的多肽或糖蛋白；2）多源性、短暫的自限性分泌；3）大多數(shù)是細(xì)胞受抗原或絲裂原等刺激活化后產(chǎn)生，以自分泌或旁分泌的方式發(fā)揮作用；4）高效性，與CK受體的親和力高，pM水平即可發(fā)揮明顯的生物學(xué)效應(yīng)；5）生物學(xué)效應(yīng)的復(fù)雜性：多效性、重疊性、拮抗性、協(xié)同性、網(wǎng)絡(luò)性,4,自分泌autocrine,內(nèi)分泌endocrine,血液循環(huán),遠(yuǎn)距離作用,旁分泌paracrine,作用于比鄰細(xì)胞,作用于分泌細(xì)胞自身,5,肥大細(xì)胞,胸腺細(xì)胞,B,IL-4,多效性pleiotropy,活化、增殖、分化,增殖,增殖,6,IL-2、IL-4、IL-5,IL-4+IL-5,B細(xì)胞,IL-4,IFN-g,拮抗性antagonism,重疊性redundancy,協(xié)同性synergy,均有刺激B細(xì)胞增殖的功能,更有效地誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換,IFN-g阻斷IL-4誘導(dǎo)類別轉(zhuǎn)化的作用，IL-4抑制IFN-g,B,B,B,7,多相性網(wǎng)絡(luò)性效應(yīng),8,（三）細(xì)胞因子的分類,按來源分（已很少使用）淋巴因子（lymphokines）單核因子（monokines）,9,細(xì)胞因子的功能分類,白細(xì)胞介素(interleukin,IL)干擾素(Interferon,IFN)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)趨化因子(chemokine)生長(zhǎng)因子(Growthfactor,GF),10,1）白細(xì)胞介素(Interleukin,IL),1產(chǎn)生細(xì)胞：淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等2作用：介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)分化、參與免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)3種類：IL-1-IL-30,11,各類IL的主要功能,IL-1發(fā)熱,促進(jìn)T、B細(xì)胞增殖分化IL-2T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，增強(qiáng)NK細(xì)胞和LAK細(xì)胞的殺傷活性IL-3刺激骨髓多能干細(xì)胞的增殖分化IL-4促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgE或IgG類抗體；抑制Th1細(xì)胞IL-5:促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgA類抗體；刺激T細(xì)胞增殖分化,12,IL-6促進(jìn)T、B細(xì)胞增殖分化IL-7誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞分化、前T和前B增殖IL-8趨化因子IL-10抑制性細(xì)胞因子，抑制TH1細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子IL-13抑制單核巨噬細(xì)胞合成分泌炎性細(xì)胞因子（IL-1、6、8和TNF-）,各類IL的主要功能,13,2）干擾素（Interferon,IFN）,抵抗病毒的感染，干擾病毒復(fù)制的細(xì)胞因子，包括IFN、I型干擾素：干擾素、來源：白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、病毒感染的組織細(xì)胞功能：抗病毒感染、抗腫瘤生長(zhǎng)免疫調(diào)節(jié)(較弱）應(yīng)用：病毒感染性疾病等，肝炎、SARS,14,病毒復(fù)制,抑制病毒復(fù)制,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),IFN-a,IFN-誘導(dǎo)蛋白,誘導(dǎo)刺激,胞核,胞核,病毒,15,II型干擾素：干擾素（IFN)來源：活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生功能：免疫調(diào)節(jié)提高單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的抗原提呈能力增強(qiáng)Tc細(xì)胞和NK細(xì)胞的殺傷活性抑制TH2細(xì)胞形成，下調(diào)體液免疫應(yīng)答趨化作用抗病毒和抗腫瘤作用（次要）,16,可以直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子。分類：TNF：活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生亦稱惡液質(zhì)素TNF：活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，亦稱淋巴毒素。兩種TNF的分子量為51kD，結(jié)構(gòu)為同源三聚體，具有相同的結(jié)合受體和生物學(xué)活性,3）腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF),17,TNF的生物學(xué)活性,1殺瘤、抑瘤作用直接殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞激活NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，間接發(fā)揮作用損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓的形成，阻斷腫瘤組織的血流供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤出血壞死2免疫調(diào)節(jié)作用刺激靶細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等增強(qiáng)T、B細(xì)胞對(duì)抗原和有絲分裂原的增殖反應(yīng)增強(qiáng)Tc細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷活性,18,3促進(jìn)炎癥反應(yīng)（1）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1（2）分泌IL-1、IL-8等炎癥分子和趨化因子（3）增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞的吞噬功能4抗病毒作用（1）類似于IFN的作用（2）直接殺傷病毒感染細(xì)胞,TNF的生物學(xué)活性,19,5致熱作用內(nèi)熱性熱源質(zhì)（1）直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞（2）刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-16引發(fā)惡液質(zhì)由TNF引起，能夠促進(jìn)蛋白脂肪消耗、分解，引起代謝紊亂表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血,TNF的生物學(xué)活性,20,分類粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,G-CSF)巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage-CSF，MCSF)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-maceophage-CSF,GM-CSF)紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO)血小板生成素（thrombopoietin,TPO)干細(xì)胞生成因子（stemcellfactor,SCF)多能集落刺激因子（multi-CSF),4）集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF),21,集落刺激因子的作用,22,5）生長(zhǎng)因子(Growthfactor,GF),具有促進(jìn)不同類型細(xì)胞生長(zhǎng)效應(yīng)的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforminggrowthfactor-,TGF)表皮生長(zhǎng)因子（epidermalgrowthfactor,EGF)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblastgrowthfactor,FGF)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nervegrowthfactor,NGF)血小板衍生的生長(zhǎng)因子（plateletderivedgrowthfactor,PDGF)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepaticgrowthfactor,HGF),23,6）趨化因子(Chemokine)一組具有趨化作用的細(xì)胞因子,能吸引免疫細(xì)胞到免疫應(yīng)答局部,參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。,24,（五）細(xì)胞因子的主要生物學(xué)作用,1參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)2刺激造血細(xì)胞增殖分化3參與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的整體調(diào)節(jié),1抗感染和抗腫瘤2參與和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)3促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù),25,二、白細(xì)胞分化抗原及粘附分子,26,（一）人白細(xì)胞分化抗原,白細(xì)胞分化抗原（leukocytedifferentiationantigen,LDA)指白細(xì)胞在分化成熟為不同譜系、分化的不同階段及活化過程中，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面分子。,28,分化群（clusterofdifferentiation,CD分子）,分化群(clusterofdifferentiation,CD)的概念應(yīng)用單克隆抗體鑒定為主的方法，將來自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所能識(shí)別的同一分化抗原作為一個(gè)分化群。至今，命名已經(jīng)從CD1CD350分化群分組：T細(xì)胞B細(xì)胞髓樣和單核細(xì)胞血小板血管內(nèi)皮細(xì)胞活化抗原NK細(xì)胞和非譜系細(xì)胞粘附分子補(bǔ)體、Fc、細(xì)胞因子受體,29,主要CD分子及其功能,與T細(xì)胞識(shí)別、活化、粘附有關(guān)的CD分子與B細(xì)胞識(shí)別、活化、粘附有關(guān)的CD分子免疫球蛋白Fc段受體,30,免疫受體酪氨酸活化基序（immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif）,31,L,32,33,34,35,（二）細(xì)胞粘附分子Celladhesionmolecule,CAM,概念分類生物學(xué)特性及功能,36,1.CAM的概念,是眾多介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合分子的統(tǒng)稱；黏附分子以受體-配體結(jié)合的形式發(fā)揮作用；參與細(xì)胞的識(shí)別、活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖和分化、伸展與移動(dòng)；,37,根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為：整合素家族；免疫球蛋白超家族；選擇素家族；鈣粘蛋白家族；未歸類的黏附分子。,2.CAM的分類,38,1）整合素家族Integrinfamily,由、兩條鏈經(jīng)非共價(jià)鍵連接組成的異二聚體；至少14種亞單位和8種亞單位，以亞單位可將整合素家族分為8個(gè)組；主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附。,39,2）免疫球蛋白超家族immunoglobulinsuperfamily,IgSF,許多參與抗原識(shí)別或細(xì)胞間相互作用的分子，具有與Ig相似的結(jié)構(gòu)特征，即具有1個(gè)或多個(gè)IgV樣或C樣結(jié)構(gòu)域。這些分子列為免疫球蛋白超家族。,40,免疫球蛋白超家族（一）,41,免疫球蛋白超家族（二）,42,3）選擇素家族selectinfamily,家族各成員胞膜外結(jié)構(gòu)域相似，均由C型凝集素（CL）結(jié)構(gòu)域、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）結(jié)構(gòu)域和補(bǔ)體調(diào)控蛋白（CCP）結(jié)構(gòu)域組成。其中CL結(jié)構(gòu)域是選擇素結(jié)合配體部位。,43,選擇素家族selectinfamily,白細(xì)胞表面（L-selectin，CD62L）血管內(nèi)皮細(xì)胞表面（E-selectin，CD62E）血小板表面（P-selectin，CD62P）,功能,在血流狀態(tài)下，介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞間的起始粘附,分類,配體,寡糖基團(tuán)，主要是唾液酸化的路易斯寡糖（sLex,CD15S)或類似結(jié)構(gòu)分子,44,E-選擇素介導(dǎo)炎癥反應(yīng),45,4）鈣粘蛋白家族,是一類鈣離子依賴的黏附分子家族。在維持實(shí)體組織形