,小兒臨床用藥,小兒期,新生兒期 嬰兒期 幼兒期 學(xué)齡前期 學(xué)齡期 少年期(15歲以下),小兒時(shí)期的特點(diǎn)： 全身組織和器官逐步成長， 體格和神經(jīng)系統(tǒng)不斷發(fā)育， 遺傳性先天疾患最為多見， 感染性及其他后天性病癥容易發(fā)生。 環(huán)境因素對(duì)機(jī)體的影響也非常明顯。 此期發(fā)病率和死亡率都遠(yuǎn)超過成人時(shí)期。 因此小兒用藥機(jī)會(huì)較多，用藥特點(diǎn)也與成人有異。,大多數(shù)藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)在小兒各年齡組中有相當(dāng)大的差異,與成人之間的差異更為顯著. 小兒臨床用藥是通過研究藥物在小兒體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)來指導(dǎo)臨床合理用藥。,小兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),一、吸收 1口服給藥 新生兒和嬰幼兒胃酸分泌較少，23歲達(dá)成人水平。 胃酸缺乏會(huì)影響藥物的溶解和解離，但因小兒多用液體劑型，對(duì)藥物吸收影響較小。 青霉素G、氨芐西林、奈夫西林等胃酸減少使其破壞減少，吸收增加且較快。 苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平及維生素B2在pH值相對(duì)偏堿時(shí)，解離型增加，生物利用度降低。 新生兒膽汁分泌較少，脂溶性維生素吸收較差。,2胃腸道外給藥 新生兒嬰幼兒皮下脂肪少，肌肉未充分發(fā)育，疾病時(shí)末梢循環(huán)欠佳，皮下注射給藥吸收不良，故病情較重時(shí)應(yīng)以靜脈給藥途徑為首選。 新生兒及嬰幼兒皮膚角質(zhì)層薄，皮膚黏膜給藥易經(jīng)皮膚吸收。 如長期涂用腎上腺皮質(zhì)激素，可以抑制腎上腺皮質(zhì)；甚至嬰兒穿戴用樟腦丸保存的衣物時(shí)，部分葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者可因萘經(jīng)皮吸收，導(dǎo)致溶血性貧血的發(fā)生。,二、分布 1機(jī)體構(gòu)成變化 新生兒、嬰幼兒體液含量大，脂肪含量低而影響藥物分布。 體液量大，使水溶性藥物的分布容積增大，峰濃度降低，消除減慢，作用時(shí)間延長。同時(shí)，由于新生兒細(xì)胞內(nèi)液較少，藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度較成人高，使水溶性藥物能較快輸送至靶細(xì)胞。 脂肪含量少，使脂溶性藥物分布容積降低，血漿中藥物濃度升高，這是新生兒易致藥物中毒的原因之一。,2血漿蛋白結(jié)合率低 新生兒血漿蛋白結(jié)合率較成人為低： 血漿蛋白濃度低； 蛋白與藥物的親和力低； 血pH較低； 血漿中存在競爭抑制物，如膽紅素等。,因此，即使某些藥物有效血藥濃度與成人相同，也較易引起中毒，血漿蛋白結(jié)合率高的藥物更是如此，如阿司匹林、苯妥英鈉、苯巴比妥等。 另外，藥物與膽紅素競爭血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)可使游離膽紅素濃度增高，而引發(fā)核黃疸，故1周內(nèi)新生兒禁用磺胺類、阿司匹林和維生素K等。,3血腦屏障發(fā)育未全 新生兒尤其是早產(chǎn)兒血腦屏障發(fā)育不完善，使多種藥物如鎮(zhèn)靜催眠藥、嗎啡等鎮(zhèn)痛藥、全身麻醉藥、四環(huán)素類抗生素等易穿過血腦屏障，作用增強(qiáng)。 另外，小兒在酸中毒、缺氧、低血糖和腦膜炎等病理狀況，亦可影響血腦屏障功能，使藥物較易進(jìn)入腦組織。,三、代謝 新生兒肝微粒體酶發(fā)育不足，藥物氧化作用降低，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶發(fā)育不足，也使藥物的代謝過程障礙。因此，需經(jīng)氧化代謝的藥物如苯巴比妥、地西泮、苯妥英鈉、利多卡因等，或需與葡萄糖醛酸結(jié)合代謝的藥物如氯霉素、吲哚美辛、水楊酸鹽等，在新生兒體內(nèi)代謝率均低，半衰期延長，若不調(diào)整劑量，可造成藥物蓄積中毒。,葡萄糖醛酸結(jié)合酶不足是磺胺藥引起新生兒核黃疸的原因之一。 若孕婦在分娩前一周始應(yīng)用苯巴比妥，則可誘導(dǎo)新生兒的肝微粒體酶，促進(jìn)葡萄醛酸結(jié)合酶增生，可防止發(fā)生高膽紅素血癥。,兒童肝微粒體酶活性超過成人，對(duì)某些藥物如安替比林、保泰松、苯妥英鈉等的代謝超過成人，因此每公斤體重用藥劑量較成人大。 有些藥物在新生兒體內(nèi)轉(zhuǎn)化途徑及轉(zhuǎn)化產(chǎn)物也與成人不同。如在新生兒有相當(dāng)數(shù)量的茶堿轉(zhuǎn)化生成咖啡因，而在成人并無此變化，且消除速率差異很大。茶堿在兩者的半衰期分別2436h和39h。 影響小兒藥物代謝因素較多，應(yīng)多方面考慮，綜合分析。,四、排泄 新生兒腎功能發(fā)育不全，消除藥物能力較差，尿pH較低，弱酸性藥物排泄尤慢。因此，經(jīng)腎小球?yàn)V過排泄的藥物如地高辛、慶大霉素等，和經(jīng)腎小管分泌的藥物如青毒素等，在新生兒半衰期明顯延長。 小兒腎功能發(fā)育迅速，1年后甚至超過成人，這是某些藥物的小兒用量相對(duì)較大的一個(gè)原因。,總之，與成人的藥動(dòng)學(xué)相比， 新生兒的藥物分布容積較大， 肝代謝和腎排泄藥物的能力較差； 通常幼兒和兒童藥物的分布容積較大，消除速度也較快。 因此，為了達(dá)到相同的血藥濃度，按體重計(jì)算的劑量在新生兒較小。,小兒的藥效學(xué)特點(diǎn),與成人基本相似，但由于小兒的生理特點(diǎn)與成人有異，對(duì)某些藥物反應(yīng)也有例外，有時(shí)不僅表現(xiàn)為量的差異，甚至可能發(fā)生質(zhì)的改變，亦即小兒有其自身的藥效學(xué)特點(diǎn)。,一、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 1藥物敏感性增高 小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育較遲，對(duì)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物反應(yīng)多較成人敏感。 2智力發(fā)育障礙 長期應(yīng)用中樞抑制藥，可抑制小兒學(xué)習(xí)和記憶功能，出現(xiàn)智力發(fā)育遲緩或障礙。,3毒性反應(yīng) 新生兒由于血腦屏障發(fā)育未完善，有些藥 物易致神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。 如抗組胺藥、氨茶堿、阿托品可致昏迷及驚厥； 氨基苷類抗生素引起第8對(duì)腦神經(jīng)損傷； 呋喃妥因可引起前額頭痛及多發(fā)性神經(jīng)根炎； 四環(huán)素、維生素A等可致顱內(nèi)壓增高、囪門隆起等。,二、水鹽代謝 1水、電解質(zhì)平衡 新生兒及嬰幼兒對(duì)瀉藥和利尿藥特別敏感，易致失水，因而對(duì)某些藥物耐受性差。 2鈣鹽代謝 小兒鈣鹽代謝旺盛，易受藥物影響。 如苯妥英鈉可影響鈣鹽吸收，皮質(zhì)激素除可影響鈣鹽吸收外還影響骨質(zhì)鈣鹽代謝，如加快骨骼融合，抑制小兒骨骼生長。四環(huán)素能與鈣鹽形成絡(luò)合物，可隨鈣鹽沉積于牙齒及骨骼中，使牙齒黃染，影響骨質(zhì)，使生長發(fā)育受抑制。,三、遺傳性疾病 1葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏 多在小兒期間首次用藥時(shí)才發(fā)現(xiàn)。對(duì)如磺胺藥、抗瘧藥、硝基呋喃類抗菌藥、對(duì)乙酰氨基酚及砜類抗麻風(fēng)藥等可出現(xiàn)溶血反應(yīng)。 2其他酶缺乏 還有一些遺傳性缺陷，影響藥物在體內(nèi)滅活代謝，易致藥物作用及毒性增強(qiáng)。 如乙?；溉狈φ弋悷熾聹缁罹徛?； 羥化酶不足者苯妥英鈉滅活減慢。,四、內(nèi)分泌及營養(yǎng) 1影響內(nèi)分泌 許多激素和抗激素制劑能擾亂小兒內(nèi)分泌而影響生長發(fā)育: 長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可對(duì)抗生長激素，抑制兒童骨成長及蛋白質(zhì)合成； 應(yīng)用影響垂體分泌促性腺激素的制劑可影響性征發(fā)育，如人參、蜂皇漿等中藥均可興奮垂體分泌促性腺激素，使小兒出現(xiàn)性早熟； 對(duì)氨基水楊酸、磺胺類及保泰松等可抑制甲狀腺激素的合成，造成生長發(fā)育障礙。,2影響營養(yǎng)物質(zhì) 藥物可通過影響小兒的食欲、營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、利用和代謝等影響小兒的營養(yǎng): 有惡心副作用的藥物、抗膽堿藥等可使小兒食欲下降 廣譜抗生素等可影響維生素的吸收 異煙肼可影響維生素B6利用 抗葉酸藥、苯妥英鈉、乙胺嘧啶等的抗葉酸代謝作用，都會(huì)影響小兒身體及智力的正常生長發(fā)育。,五、免疫反應(yīng) 新生兒體內(nèi)有來自母體的一些免疫球蛋白，6個(gè)月以后逐漸消失。此時(shí)易受微生物感染。 此后緩慢地產(chǎn)生各種抗體，微生物感染對(duì)此有促進(jìn)作用。常用抗生素殺滅病原體不利于自身抗體的產(chǎn)生，削弱了嬰幼兒的抗感染能力，且多種抗生素還具有免疫抑制作用。因此，小兒輕度感染加強(qiáng)護(hù)理即可促進(jìn)其自愈，以少用抗菌藥物為宜。,變態(tài)反應(yīng)是經(jīng)過后天接觸后獲得的異常免疫反應(yīng)，首次用藥不致發(fā)生，因此新生兒注射青霉素前不需作過敏皮試。新生兒免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，過敏反應(yīng)發(fā)生率較低，藥物過敏反應(yīng)的首次發(fā)生多在幼兒及兒童，且反應(yīng)較嚴(yán)重，應(yīng)引起重視。,六、其他方面 1灰嬰綜合征 新生兒應(yīng)用氯霉素劑量大于100mgkg-1d-1時(shí)易發(fā)生，表現(xiàn)為厭食、嘔吐、腹脹，甚至出現(xiàn)循環(huán)衰竭，全身呈灰色，病死率很高。近年來由于耐氨芐西林的流感嗜血桿菌等感染的出現(xiàn)，氯霉素在新生兒中再度應(yīng)用，有條件時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，其治療范圍為1025mg/L。,2牙色素沉著 四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等可沉積于骨組織和牙齒，引起永久性色素沉著。四環(huán)素還可抑制骨的生長發(fā)育。故妊娠4個(gè)月后、哺乳期母親、8歲以下的兒童除局部應(yīng)用于眼科外都應(yīng)禁用四環(huán)素。,影響小兒用藥的因素,一、母親用藥與新生兒 1撤藥綜合征 近年來對(duì)麻醉性鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥引起的“撤藥綜合征”的報(bào)道甚多，即由于孕婦長期用某些藥物使胎兒成癮，胎兒娩出后由于藥物供應(yīng)中斷而出現(xiàn)戒斷癥狀。 治療方法是使小兒安靜并防止驚厥，一般主張用原藥過渡，控制了戒斷癥狀后，再漸減用量至停藥。 2母乳中藥物對(duì)嬰兒的影響,3通過母體用藥來防治新生兒疾患 孕婦應(yīng)用某些可以通過胎盤的藥物以預(yù)防、減輕或控制某些新生兒疾患。在臨床上已應(yīng)用并取得效果的有： 腎上腺皮質(zhì)激素（常用倍他米松）以促進(jìn)胎兒肺泡表面活性物質(zhì)的生成，預(yù)防早產(chǎn)兒肺透明膜病的發(fā)生或減輕病情； 苯巴比妥可誘導(dǎo)胎兒肝臟的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性，減少新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生； 服用地高辛可作用于胎兒的心臟。,二、用藥依從性 小兒不遵照醫(yī)囑用藥較為常見。依從性差可致用藥量不足或過量而影響療效。 1引起依從性差的原因 許多因素可致依從性差，包括給藥方案、疾病、患兒、醫(yī)生、家長、治療環(huán)境等。 2提高依從性的方法,小兒合理用藥,用藥時(shí)必須了解小兒的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的特點(diǎn)，嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證、毒性反應(yīng)及禁忌證，在藥物的選擇上要考慮其療效高、不良反應(yīng)少以及使用方便等各方面條件。 以下介紹小兒用藥劑量的計(jì)算及給藥方法等。,一、小兒給藥劑量的計(jì)算 小兒用藥劑量一直是兒科治療工作中既重要又復(fù)雜的問題。由于小兒的年齡、體重逐年增加，體質(zhì)各不相同，用藥的適宜劑量也就有較大的差別。一定要謹(jǐn)慎計(jì)算并認(rèn)真核對(duì)。小兒藥物劑量計(jì)算方法很多，包括按體重、體表面積或年齡等方法計(jì)算，目前多采用前二者。,1根據(jù)小兒體重計(jì)算 多數(shù)藥物已計(jì)算出每千克體重、每日或每次的用量，按已知的體重計(jì)算比較方便，對(duì)沒有測體重的患兒可按下列公式推算： 出生6個(gè)月體重（kg）=出生體重+月齡0.7； 712個(gè)月體重（kg）=出生體重+月齡0.6； 110歲體重（kg）=年齡2+8（城市）或+7（農(nóng) 村）； 每次劑量=體重（kg）藥量/（kg體重次）。 如已知成人劑量而不知每公斤體重用量時(shí)，可將該劑量除以成人體重（按60kg計(jì)）即得每公斤體重藥量，這種計(jì)算法對(duì)年幼兒童量偏小，年長兒偏高，應(yīng)根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)做適當(dāng)調(diào)整。,2根據(jù)體表面積計(jì)算 近年來廣為推薦的藥物劑量是按小兒體表面積計(jì)算，認(rèn)為該法科學(xué)性強(qiáng)，既適用于成人，又適用于各年齡小兒，可按一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確地給藥，但計(jì)算方法較復(fù)雜，首先需知各年齡的體表面積，還要記住每平方米用藥量。 體重在30kg以下者，可按下式計(jì)算體表面積： 體表面積（m2）=0.035（m2/kg）體重（kg）+0.1（m2） 體重在3050kg者，應(yīng)按體重每增加5kg，體表面積增加0.1m2，依次遞增.,應(yīng)注意: 在嬰幼兒時(shí)期對(duì)某些藥物的劑量按體表面積計(jì)算與按體重計(jì)算有較大的差別，尤其是新生兒時(shí)期差異更甚。 按體表面積計(jì)算藥量不適于新生兒及小嬰兒。結(jié)合小兒生理特點(diǎn)及藥物的特殊作用，對(duì)新生兒及小嬰兒用藥量應(yīng)相對(duì)小些； 應(yīng)用非劇毒藥物或?qū)Ω文I無害的藥物可稍加量；在嬰兒期（不包括新生兒），抗生素及磺胺藥用量可稍大些。,3根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算 根據(jù)血藥濃度監(jiān)測計(jì)算出藥物的各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，如生物利用度、分布容積、半衰期等，用藥時(shí)再根據(jù)這些參數(shù)計(jì)算出達(dá)到有效血藥濃度的劑量 同一藥物的這些參數(shù)在不同生理病理情況下數(shù)值不同。具備完整的小兒藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的藥物尚不多，且決定劑量的有效血濃度多以成人數(shù)值為標(biāo)準(zhǔn)，目前我國血藥濃度監(jiān)測還不普遍，因此，這種計(jì)算方法雖較合理，但在應(yīng)用方面還受一定的限制。,一般常取藥物安全有效范圍的中間量或中間偏小量。 取量的原則： 病情重、起病急的應(yīng)取較大量，病輕取偏小劑量； 用藥時(shí)間短，要求很快達(dá)到目的者取大劑量，如苯巴比妥抗驚厥，首劑可用10mg/kg； 藥物毒性小安全性高的可取大劑量，如維生素類，用量可與成人相近；,個(gè)人體質(zhì)好，體重超過標(biāo)準(zhǔn)者可取較大劑量； 慢性病、用藥時(shí)間長者，宜用小劑量； 藥物毒性大安全范圍小，宜用小劑量，如嗎啡類、強(qiáng)心苷類、茶堿類藥物； 個(gè)人體質(zhì)差，營養(yǎng)不良或?qū)λ幬锩舾姓呷⌒┝俊?重要的是在治療過程中的繼續(xù)觀察，只有安全有效，才是檢驗(yàn)用藥量是否正確的標(biāo)準(zhǔn)。,二、給藥途徑及方法 1胃腸道給藥 是小兒最常用的給藥途徑。 2胃腸道外給藥 以下幾種情況可用胃腸道外給藥： 病情嚴(yán)重的患兒需要藥物迅速起效時(shí)； 昏迷或嘔吐不能服藥時(shí)； 患消化道疾病不易吸收藥物時(shí)。 采用注射法給藥，以皮下和肌內(nèi)注射較為安全。,三、治療藥物監(jiān)測在小兒用藥中的應(yīng)用 1TDM在兒科臨床應(yīng)用的指征 血藥濃度與療效和毒性關(guān)系密切； 已有公認(rèn)的有效血藥濃度范圍和潛在中毒濃度； 有效血藥濃