1、經(jīng)典未過(guò)時(shí)-卡培他濱晚期乳腺癌關(guān)鍵注冊(cè)研究解析,段瓊文,NP-XLD-2015.12-001 Valid Until 2017.12,聲明,本幻燈可能涉及未在中國(guó)批準(zhǔn)的處方信息，僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)，不得應(yīng)用于產(chǎn)品的推廣及商業(yè)交流。詳細(xì)處方信息，請(qǐng)參考國(guó)家食品和藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū) 卡培他濱在中國(guó)的乳腺癌適應(yīng)癥為： 乳腺癌聯(lián)合化療：卡培他濱可與多西紫杉醇聯(lián)合用于治療含蒽環(huán)類藥物方案化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 乳腺癌單藥化療：卡培他濱亦可單獨(dú)用于治療對(duì)紫杉醇及含蒽環(huán)類藥物化療方案均耐藥或?qū)ψ仙即寄退幒筒荒茉偈褂幂飙h(huán)類藥物治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。耐藥的定義為治療期間疾病繼續(xù)進(jìn)展（有或無(wú)初始緩解）

2、或完成含有蒽環(huán)類藥物的輔助化療后6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。 貝伐珠單抗在中國(guó)并無(wú)乳腺癌適應(yīng)癥。 羅氏集團(tuán)員工有義務(wù)保證內(nèi)部材料不被隨意擴(kuò)大應(yīng)用。如遇外部專業(yè)人員索取未經(jīng)批準(zhǔn)處方信息，請(qǐng)聯(lián)系：醫(yī)學(xué)信息官（MIO）：China.mi擇7,主要內(nèi)容,晚期乳腺癌患者化療適應(yīng)證,HR陰性 有癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 HR陽(yáng)性但三線以上內(nèi)分泌治療失敗的,中國(guó)晚期乳腺癌診治專家共識(shí)（2015版）,靶向治療藥物在HER2-MBC的嘗試：貝伐珠單抗,a獨(dú)立評(píng)審評(píng)估；bPFS在疾病進(jìn)展前就進(jìn)行非研究治療方案的刪失；c15 mg/kg q3w；d探索性P值 P=紫杉醇；B=貝伐珠單抗；PL=安慰劑；D=多西他

3、賽；X=卡培他濱；T/A=紫杉類/蒽環(huán)類,1Klencke et al. ASCO 2008; 2Gray et al. JCO 2009; 3Miles et al. JCO 2010; 4Robert et al. ASCO 2009,貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療均顯著延長(zhǎng)PFS，顯著提高ORR，沒(méi)有OS獲益,靶向治療藥物在HER2-MBC的嘗試:索拉非尼,Baselga J, et al. ESMO 2014. Abstract LBA8,RESILIENCE,卡培他濱聯(lián)合索拉非尼較卡培他濱單藥未能顯著改善PFS,靶向治療藥物在HER2-MBC的嘗試:舒尼替尼,優(yōu)效檢驗(yàn)，假設(shè)PFS 4m提升到

4、6m,PFS,OS,NCT00435409,新型化療藥物在HER2-MBC的嘗試：艾日布林,R,Kaufman PA, et al. Proc SABCS 2012; Abstract S6-6.,R,301研究,研究主要終點(diǎn): 總生存期(OS) 及無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),HR：1.079 95%CI：0.932-1.250 p=0.305,在2線內(nèi)晚期乳腺癌解救化療艾日布林較卡培他濱未能改善PFS,新型化療藥物在HER2-MBC的嘗試：伊沙匹隆，白蛋白紫杉醇,晚期一線MBC患者,CALGB 40502,Rugo HS, J Clin Oncol. 2015 Jul 20;33(21):236

5、1-9.,HR=1.59(95% CI, 1.31 to 1.93; P .001),HR=1.20 (95% CI, 1.00 to 1.45; l P=0.054),晚期一線伊沙匹隆周療PFS差于紫杉醇周療，白蛋白紫杉醇周療較 紫杉醇周療未改善PFS,HER2陰性晚期乳腺癌化療進(jìn)展緩慢,近年出現(xiàn)的靶向藥物和新型化療藥物，未能帶來(lái)突破性療效進(jìn)展，均未有較大幅度PFS和OS的改善 傳統(tǒng)化療方案仍然是HER2陰性晚期乳腺癌化療的標(biāo)準(zhǔn),優(yōu)選藥物,蒽環(huán)類 多柔比星 脂質(zhì)體多柔比星 紫杉類 紫杉醇 抗代謝類 卡培他濱 吉西他濱 其他抗微管類 長(zhǎng)春瑞濱 艾日布林,其他藥物,環(huán)磷酰胺 卡鉑 多西他賽 白蛋

6、白紫杉醇 順鉑 表柔比星 伊沙匹隆,NCCN指南推薦HER2陰性MBC單藥化療方案,NCCN Breast Cancer Guideline 2016V1,11,.,NCCN指南推薦HER2陰性MBC聯(lián)合化療方案,CAF/FAC FEC AC EC CMF DX（多西他賽+卡培他濱） GT（吉西他濱+紫杉醇） GP（吉西他濱+卡鉑） PB（紫杉醇+貝伐珠單抗）,NCCN Breast Cancer Guideline 2016V1,晚期乳腺癌患者的一線化療方案如何選擇？,對(duì)于HER2-晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌，若既往未接受過(guò)蒽環(huán)和紫杉輔助治療，通常選擇紫杉或蒽環(huán)為基礎(chǔ)的方案，一線治療可選擇單藥或聯(lián)合方

7、案，其他藥物包括卡培他濱，長(zhǎng)春瑞濱，吉西他濱，等。 如果對(duì)于蒽環(huán)耐藥或出現(xiàn)蒽環(huán)類藥物達(dá)到累積劑量或出現(xiàn)蒽環(huán)類藥物的劑量限制性毒性（如，心臟毒性），并既往未用過(guò)紫杉類藥物的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，后續(xù)化療通常選擇以紫杉類藥物為基礎(chǔ)的化療，優(yōu)選紫杉類單藥。其他可選擇的藥物包括卡培他濱，長(zhǎng)春瑞濱，吉西他濱，等。 對(duì)于在輔助治療中已經(jīng)用過(guò)紫杉類藥物，如果在紫杉類藥物輔助化療結(jié)束1年以上出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的患者，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后仍可再次使用紫杉類藥物,中國(guó)晚期乳腺癌診治專家共識(shí)（2015版）,主要內(nèi)容,卡培他濱在體內(nèi)通過(guò)三步酶聯(lián)反應(yīng)被活化,卡培他濱活化過(guò)程中三個(gè)催化酶： 羧基酯酶（Carboxylesterase) 胞苷

8、脫氨酶 (Cyd deaminase) 胸苷磷酸化酶（TP）,Miwa M, et al. Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8):1274-81.,卡培他濱代謝酶在腫瘤中濃度高于正常組織,，,Miwa M, et al. Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8):1274-81.,卡培他濱通過(guò)利用腫瘤內(nèi)高濃度胸苷磷酸化酶（TP）增加腫瘤內(nèi)5-FU濃度，模擬連續(xù)靜脈注射5-FU,胞苷脫氨酶,胸苷磷酸化酶,胸苷磷酸化酶,卡培他濱MBC關(guān)鍵注冊(cè)三期臨床研究背景,對(duì)于蒽環(huán)類治療失敗的患者，紫杉類為基礎(chǔ)的方案是標(biāo)準(zhǔn)治療 多西他賽單藥治療是蒽環(huán)經(jīng)治患者的有效方案 臨床研

9、究提示卡培他濱單藥治療蒽環(huán)，紫杉經(jīng)治的多線治療失敗的患者緩解率仍然能達(dá)到20-26%，中位生存期超過(guò)1年1，2 卡培他濱因?yàn)檩^少引起骨髓抑制相關(guān)事件是聯(lián)合化療的理想藥物 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示紫杉類藥物能上調(diào)腫瘤組織內(nèi)TP酶，因此多西他賽與卡培他濱聯(lián)合化療有協(xié)同作用，提高抗腫瘤活性 I期臨床研究確定了卡培他濱1250mg/m2 BIDd1-14，聯(lián)合多西他賽75mg/m2，d1，Q3w，的給藥劑量，供三期臨床研究進(jìn)一步探索聯(lián)合化療XT與多西他賽100mg/m2，d1，Q3w的療效和安全性的比較,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223,卡培他濱

10、MBC關(guān)鍵注冊(cè)研究目的和設(shè)計(jì),主要目的：驗(yàn)證XT組TTP優(yōu)于T組 次要目的：驗(yàn)證XT組較T組有更優(yōu)的ORR，兩組至少有等效OS，如果OS等效假設(shè)成立驗(yàn)證XT組OS優(yōu)于T組 其他目的：安全性，QOL,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223,卡培他濱MBC關(guān)鍵注冊(cè)研究主要入組標(biāo)準(zhǔn),18 歲女性 不可切除的局部晚期/ MBC 經(jīng)蒽環(huán)方案治療失敗 1 處可二維測(cè)量、未經(jīng)放療的病灶 肝轉(zhuǎn)移 20mm 肺、皮膚和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 10mm KPS 評(píng)分70% 生存預(yù)期 3 個(gè)月,經(jīng)蒽環(huán)治療失敗，體力狀態(tài)好MBC,OShaughnessy J, et

11、al. J Clin Oncol 2002;20:281223,研究對(duì)蒽環(huán)治療失敗的定義,在接受含蒽環(huán)方案化療時(shí)，沒(méi)有改善直接進(jìn)展 在經(jīng)歷 4 個(gè)周期含蒽環(huán)方案化療后仍無(wú)緩解 在含蒽環(huán)方案（新）輔助化療后 2 年內(nèi)復(fù)發(fā) 含蒽環(huán)方案化療獲得暫時(shí)緩解，但隨后接受同樣治療時(shí)進(jìn)展或在最后一次給藥后 12 個(gè)月內(nèi)進(jìn)展,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223,卡培他濱MBC關(guān)鍵注冊(cè)研究主要排除標(biāo)準(zhǔn),既往多西他賽治療（既往可以接受過(guò)紫杉醇治療） ABC/MBC 患者經(jīng)歷 3 種化療方案 近 4 周內(nèi)接受過(guò)中軸骨放療 近 4 周內(nèi)接受過(guò)化療 近 1

12、0 天內(nèi)接受過(guò)內(nèi)分泌治療 有明顯的心臟病，CNS 轉(zhuǎn)移跡象，對(duì) 5-FU 過(guò)敏，意外發(fā)生過(guò)對(duì)含聚山梨醇酯 80 成份的藥品或氟尿嘧啶的嚴(yán)重反應(yīng) 近 5 年內(nèi)患過(guò)其他腫瘤,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223,其他排除標(biāo)準(zhǔn),中性粒細(xì)胞 1.5 x 109/L 血小板 100 x 109/L 血清肌苷 1.5 UNL ALT，AST，ALP 5 UNL 血清膽紅素 1 UNL,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223,研究評(píng)估,基線評(píng)估項(xiàng)目： 治療開(kāi)始2周內(nèi)做心電圖, 胸片，

13、骨掃描，腫瘤評(píng)估 ，治療開(kāi)始7天內(nèi)評(píng)估生命體征，Karnofsky體力狀態(tài)評(píng)分，血常規(guī)，血生化，尿常規(guī) 腫瘤評(píng)估：WHO標(biāo)準(zhǔn)，6 周 一次，48周后12周一次，以及停藥的2周內(nèi)。首次有反應(yīng)的患者需在4周后確認(rèn)療效,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223,統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮,假設(shè)T組中位TTP為4.5個(gè)月， XT組延長(zhǎng)6周，=0.05，Power=80%，需要454例可評(píng)估病例，假設(shè)10%的脫落率，需要入組500例患者 假設(shè)ORR從45%提高到60%，454例可評(píng)估病例，可以達(dá)到90%的Power,OShaughnessy J, et al.

14、 J Clin Oncol 2002;20:281223,患者基線特征,16個(gè)國(guó)家75個(gè)中心入組511例患者,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223,既往治療情況,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223,蒽環(huán)類治療失敗，多發(fā)肝/肺/淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，體能評(píng)分較好的患者,XT顯著延長(zhǎng)至疾病進(jìn)展時(shí)間,疾病進(jìn)展 風(fēng)險(xiǎn)下降 35%,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223,XT顯著延長(zhǎng)總生存時(shí)間,死亡 風(fēng)險(xiǎn) 下降23%,OSh

15、aughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223,兩組后續(xù)治療相似,XT組顯著提高客觀緩解率,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.,*WHO標(biāo)準(zhǔn),安全性：3/4級(jí)不良事件,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.,*4級(jí)不適用；HFS = 手足綜合癥,24%,17%,14%,16%,14%,XT：減量后毒性減少,Leonard R, et al. Ann Oncol 2006;17:137985.,報(bào)告不良事件的周期數(shù),第

16、二及后續(xù)周期的劑量,足量：X1,250 BIDT75 (共670周期),減量：X950 BIDT55 (共405周期),腹瀉,口腔炎,手足綜合征,中性粒細(xì)胞 減少性發(fā)熱,XT劑量減少不影響OS,Leonard R, et al. Ann Oncol 2006;17:137985.,XT：對(duì)生活質(zhì)量沒(méi)有負(fù)面影響,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.,討論,在多西他賽基礎(chǔ)上加入卡培他濱降低了23%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)3個(gè)月生存期，生存優(yōu)勢(shì)在早期就已顯示出并貫穿整個(gè)研究隨訪期 多西他賽單藥組的OS 11.5個(gè)月與其他的三期臨床研究結(jié)果相似

17、（OS在9-12個(gè)月之間），ORR 達(dá)到30%也與之前的三期臨床研究結(jié)果一致，單藥多西他賽是一個(gè)高抗腫瘤活性的方案，沒(méi)有其他研究證明其他方案較單藥多西他賽治療MBC有生存優(yōu)勢(shì) 兩組患者研究結(jié)束后使用后續(xù)化療的比例相似（70%，63%），聯(lián)合組多西他賽劑量減少到75mg/m2，之前并未顯示足劑量多西他賽會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此XT組較T組的生存優(yōu)勢(shì)得益于卡培他濱 聯(lián)合組的不良反應(yīng)可控，較多發(fā)生手足綜合癥和胃腸道反應(yīng)，與已知安全性一致，單藥多西他賽組較多發(fā)生肌肉痛，關(guān)節(jié)痛，粒細(xì)胞減少性發(fā)熱 值得注意的是從QOL調(diào)查問(wèn)卷結(jié)果聯(lián)合組增加的手足綜合癥和胃腸道反應(yīng)沒(méi)有較單藥組降低生活質(zhì)量,卡培他濱MBC關(guān)鍵注

18、冊(cè)研究小結(jié),卡培他濱聯(lián)合多西他賽較多西他賽單藥有顯著生存獲益 對(duì)于下列患者，卡培他濱聯(lián)合多西他賽是一個(gè)重要的選擇 蒽環(huán)治療失敗 疾病進(jìn)展迅速 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 體能狀態(tài)好 卡培他濱聯(lián)合多西他賽不良反應(yīng)可控對(duì)生活質(zhì)量無(wú)負(fù)面影響,卡培他濱聯(lián)合紫杉類與紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類 一線治療晚期乳腺癌具有相似療效,1. Mavroudis D, et al. Ann Oncol. 2010;21(1):48-54. 2. Lck HJ, et al. Breast Cancer Res Treat. 2013;139(3):779-87.,卡培他濱聯(lián)合紫杉類與紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類一線治療晚期乳腺癌， 在ORR、TTP、PFS

19、和OS方面均無(wú)顯著差異,ORR：有效率；TTP：進(jìn)展時(shí)間；PFS：無(wú)進(jìn)展生存期；OS：總生存期,AB-01：晚期一線EP方案較EC方案無(wú)療效優(yōu)勢(shì),Langley RE, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.,1996-1999,綜合其它幾項(xiàng)類似研究的結(jié)果晚期乳腺癌蒽環(huán)+紫杉方案未較EC/FAC顯示出生存優(yōu)勢(shì),OS,PFS,Langley RE, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.,AB-01：EP vs EC 安全性,EP在晚期一線較EC方案沒(méi)有療效優(yōu)勢(shì)，增加了毒性，不支持其作為晚期一線方案用于臨床試驗(yàn)以

20、外的場(chǎng)合,Langley RE, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.,卡培他濱聯(lián)合多西他賽與多西他賽聯(lián)合吉西他濱 一線治療晚期乳腺癌具有相似療效,1. Chan S, et al. J Clin Oncol. 2009 Apr 10;27(11):1753-60. 2. Seidman AD, et al. Ann Oncol. 2011 May;22(5):1094-101. .,卡培他濱聯(lián)合多西他賽與吉西他濱聯(lián)合多西他賽一線治療晚期乳腺癌， 在ORR、TTP/PFS和OS方面均無(wú)顯著差異,ORR：有效率；TTP：進(jìn)展時(shí)間；PFS：無(wú)進(jìn)展生存期；

21、OS：總生存期,GTX vs. XTG ：XT組的骨髓抑制發(fā)生率顯著低于GT組,Seidman AD, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1000).,*P0.001,76.4%,30.5%,28.7%,7.5%,8.0%,0.0%,小結(jié),卡培他濱聯(lián)合多西他賽是蒽環(huán)治療失敗，疾病進(jìn)展迅速，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，體能狀態(tài)好MBC患者的重要選擇 卡培他濱聯(lián)合紫杉類與紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類一線治療晚期乳腺癌具有相似療效 EP在晚期一線沒(méi)有療效優(yōu)勢(shì)，增加了毒性，不支持其作為晚期一線方案用于臨床試驗(yàn)以外的場(chǎng)合 卡培他濱聯(lián)合多西他賽與吉西他濱聯(lián)合多西他賽一線治療晚期

22、乳腺癌，在ORR、TTP/PFS和OS方面均無(wú)顯著差異，卡培他濱聯(lián)合多西他賽骨髓抑制發(fā)生率顯著低于吉西他濱聯(lián)合多西他賽,主要內(nèi)容,卡培他濱相關(guān)手足綜合癥發(fā)生率,關(guān)鍵注冊(cè)研究聯(lián)合組HFS發(fā)生率65%，3級(jí)HFS發(fā)生率24%,卡培他濱引起HFS的可能機(jī)制,卡培他濱引起HFS的確切機(jī)制尚不清楚： 觀點(diǎn)1：認(rèn)為是5-fu的代謝產(chǎn)物而非5-fu本身導(dǎo)致 觀點(diǎn)2：認(rèn)為由于皮膚的胸苷磷酸化酶和二氫嘧啶脫氫酶高表達(dá)。這可能導(dǎo)致卡培他濱代謝產(chǎn)物的蓄積，造成HFS發(fā)生率的增加 觀點(diǎn)3：認(rèn)為卡培他濱可能經(jīng)由外分泌腺系統(tǒng)(汗腺)排出。而手和足部的外分泌腺體數(shù)量較多，在這些部位進(jìn)行的卡培他濱的排泄可能是造成HFS的原因

23、 觀點(diǎn)4：認(rèn)為HFS的發(fā)生可能與手和足部的血運(yùn)豐富及局部壓力、溫度較高有關(guān) 觀點(diǎn)5：基于HFS的病理表現(xiàn)，考慮是一種炎性反應(yīng)，可能和環(huán)氧化酶(COX-2)過(guò)表達(dá)有關(guān)。,JCancer Invest，2002，20(1)：310Eur J Oncol Nurs，2004，8(Suppl 1)：s31-40J Oncol Pharm Practice，2006，12(3)：131-141J ClinPharmaeokinet，2006，45(6)：567592J Cancer Res Clin Oncol ,2010,分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),NCI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 加拿大國(guó)立研究所CTC常用毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

24、,NCI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),Nagore, E, et al. American Journal of Clinical Dermatology ,2000;1: 225234.,Blum.J.L,et al. Journal of Clinical Oncology, 1999;17:485-493.,TURANDOT試驗(yàn)的亞組分析：Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析手足綜合癥的發(fā)生與療效的關(guān)系,無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型(手足綜合癥：時(shí)依協(xié)變量),*多變量模型的重要基線因子：所有模型中的ECOG評(píng)分(0 對(duì)比 1-2)、兩個(gè)總生存時(shí)間模型中的雌激素受體/孕激素受體狀態(tài)(任何陽(yáng)性 對(duì)比 其他),不

25、論是否考慮手足綜合癥分級(jí)，手足綜合癥的發(fā)展均與無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間的延長(zhǎng)有強(qiáng)烈的相關(guān)性(單變量分析) 在患手足綜合癥的患者中，進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低超過(guò)40%(在多變量分析中危險(xiǎn)比為0.56)，而總生存時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)降低超過(guò)55%(在多變量分析中危險(xiǎn)比為0.44) 總生存時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)下降度隨手足綜合癥等級(jí)的增高而增高,1. Lang et al, Lancet Oncol 2013,在研究治療前3個(gè)月內(nèi)患有手足綜合癥的92例患者中，界標(biāo)之后的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為10個(gè)月(95% CI 6.2-13.4個(gè)月)，而在前3個(gè)月期間未患有手足綜合癥的123例患者中，該值為6.2個(gè)月(95% CI 5.0

26、-8.3個(gè)月)(雙邊log-rank檢驗(yàn)，P=0.0026),早期發(fā)生HFS患者較無(wú)早期HFS有更好的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間,無(wú)進(jìn)展生存比例，%,早期HFS(N=92) 無(wú)早期HFS(N=123,事件，n(%) 中位值，月 風(fēng)險(xiǎn)比 (95%CI),早期HFS(N=92) 無(wú)早期HFS(N=123,月,風(fēng)險(xiǎn)患者,Lang et al, Lancet Oncol 2013 Zielinski C, et al. SABCS 2014. Abstract P3-6-10.,卡培他濱相關(guān)手足綜合癥的管理,根據(jù)級(jí)別暫停和調(diào)整劑量 藥物治療 局部護(hù)理,卡培他濱劑量調(diào)整方案,希羅達(dá)中文說(shuō)明書(shū),化療引起的手足綜合征藥物治療和物理治療,1. 朱京京, 錢金芳, 傅健飛.