2025年制藥風(fēng)險(xiǎn)管理試題及答案一、單項(xiàng)選擇題（每題2分，共20分）1.根據(jù)2024年修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）》附錄《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》，以下哪項(xiàng)不屬于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的關(guān)鍵原則？A.基于科學(xué)知識(shí)和數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)B.與產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng)C.僅在生產(chǎn)階段實(shí)施D.貫穿藥品全生命周期答案：C解析：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理需貫穿藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通、上市后監(jiān)測(cè)等全生命周期，而非僅生產(chǎn)階段。2.某生物制品生產(chǎn)企業(yè)在無(wú)菌灌裝環(huán)節(jié)連續(xù)3批出現(xiàn)微生物污染，根據(jù)ICHQ9《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》，應(yīng)優(yōu)先采用哪種工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估？A.魚(yú)骨圖（因果分析圖）B.失效模式與影響分析（FMEA）C.危害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）D.風(fēng)險(xiǎn)矩陣（RiskMatrix）答案：B解析：FMEA通過(guò)系統(tǒng)分析潛在失效模式、影響及原因，適用于生產(chǎn)過(guò)程中具體環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可量化風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先指數(shù)（RPN），針對(duì)性制定控制措施。3.依據(jù)《藥品上市許可持有人（MAH）制度實(shí)施細(xì)則（2025年版）》，MAH對(duì)合作生產(chǎn)企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理責(zé)任不包括：A.審核生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量保證體系B.承擔(dān)生產(chǎn)企業(yè)因操作失誤導(dǎo)致的全部賠償責(zé)任C.定期對(duì)生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)D.監(jiān)督生產(chǎn)企業(yè)的偏差處理和CAPA（糾正預(yù)防措施）執(zhí)行答案：B解析：MAH需承擔(dān)主體責(zé)任，但賠償責(zé)任需根據(jù)雙方協(xié)議及過(guò)錯(cuò)程度劃分，而非無(wú)條件承擔(dān)全部責(zé)任。4.某化藥制劑企業(yè)采購(gòu)的API（活性藥物成分）在入庫(kù)檢驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)含量低于標(biāo)準(zhǔn)下限，經(jīng)調(diào)查為供應(yīng)商生產(chǎn)工藝變更未通知。根據(jù)《藥品流通監(jiān)督管理辦法》，該風(fēng)險(xiǎn)屬于：A.供應(yīng)鏈上游風(fēng)險(xiǎn)B.生產(chǎn)過(guò)程控制風(fēng)險(xiǎn)C.上市后監(jiān)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)D.數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)答案：A解析：供應(yīng)商未履行工藝變更告知義務(wù)導(dǎo)致的原料質(zhì)量問(wèn)題，屬于供應(yīng)鏈上游（供應(yīng)商管理）風(fēng)險(xiǎn)。5.對(duì)于新批準(zhǔn)的基因治療藥物，其上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（RMP）中必須包含的核心內(nèi)容是：A.藥品包裝設(shè)計(jì)優(yōu)化方案B.患者使用后的長(zhǎng)期隨訪計(jì)劃C.生產(chǎn)設(shè)備年度維護(hù)計(jì)劃D.經(jīng)銷(xiāo)商庫(kù)存周轉(zhuǎn)指標(biāo)答案：B解析：基因治療藥物因作用機(jī)制復(fù)雜、潛在長(zhǎng)期副作用不明確，RMP需重點(diǎn)關(guān)注患者長(zhǎng)期隨訪，監(jiān)測(cè)遲發(fā)性不良反應(yīng)。6.根據(jù)《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（2024）》，以下哪種行為不屬于數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)？A.實(shí)驗(yàn)室原始圖譜未備份，僅保存打印件B.批生產(chǎn)記錄中操作時(shí)間由操作人員補(bǔ)記（補(bǔ)記時(shí)間與實(shí)際操作時(shí)間一致）C.穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)因設(shè)備故障丟失，重新生成模擬數(shù)據(jù)替代D.電子系統(tǒng)未設(shè)置審計(jì)追蹤功能，無(wú)法追溯數(shù)據(jù)修改記錄答案：B解析：補(bǔ)記符合GXP要求（需注明補(bǔ)記時(shí)間、人員并說(shuō)明原因），且時(shí)間一致，不構(gòu)成數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)；其他選項(xiàng)涉及數(shù)據(jù)丟失、偽造或不可追溯，均屬高風(fēng)險(xiǎn)。7.某疫苗企業(yè)在冷鏈運(yùn)輸中發(fā)現(xiàn)某批次疫苗運(yùn)輸溫度超出2-8℃范圍2小時(shí)，應(yīng)立即采取的措施是：A.繼續(xù)配送，到貨后增加檢測(cè)項(xiàng)目B.暫停配送，啟動(dòng)偏差調(diào)查并評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響C.銷(xiāo)毀該批次疫苗，無(wú)需記錄D.調(diào)整運(yùn)輸記錄中的溫度數(shù)據(jù)，使其符合要求答案：B解析：冷鏈偏差需立即暫停流通，啟動(dòng)偏差調(diào)查（包括溫度超限時(shí)間、產(chǎn)品對(duì)溫度的敏感性等），評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)后決定處理措施（如召回、銷(xiāo)毀或重新檢測(cè)）。8.以下哪項(xiàng)不符合《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范（2025年修訂）》對(duì)個(gè)例不良反應(yīng)（ADR）報(bào)告的要求？A.收到嚴(yán)重ADR報(bào)告后15個(gè)工作日內(nèi)提交B.報(bào)告內(nèi)容包含患者基本信息、用藥情況、不良反應(yīng)描述及轉(zhuǎn)歸C.使用國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)）電子提交D.對(duì)無(wú)法聯(lián)系到患者的ADR報(bào)告，直接標(biāo)記為“無(wú)法評(píng)價(jià)”并歸檔答案：D解析：需盡合理努力獲取補(bǔ)充信息（如聯(lián)系醫(yī)療機(jī)構(gòu)），不得直接歸檔；無(wú)法獲取時(shí)需記錄嘗試過(guò)程。9.中藥注射劑生產(chǎn)中，因中藥材產(chǎn)地變更導(dǎo)致有效成分含量波動(dòng)，根據(jù)《中藥質(zhì)量控制與風(fēng)險(xiǎn)管理指南》，應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)是：A.微生物污染風(fēng)險(xiǎn)B.熱原/內(nèi)毒素超標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)C.臨床療效不一致風(fēng)險(xiǎn)D.包裝材料相容性風(fēng)險(xiǎn)答案：C解析：中藥材產(chǎn)地變更直接影響有效成分含量，可能導(dǎo)致臨床療效波動(dòng)，需重點(diǎn)評(píng)估療效一致性風(fēng)險(xiǎn)。10.某企業(yè)擬開(kāi)展生物類(lèi)似藥臨床試驗(yàn)，根據(jù)《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，其風(fēng)險(xiǎn)管理重點(diǎn)不包括：A.與原研藥的結(jié)構(gòu)和功能相似性驗(yàn)證B.免疫原性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（如抗藥抗體產(chǎn)生）C.生產(chǎn)工藝放大后的一致性控制D.藥品市場(chǎng)定價(jià)策略答案：D解析：市場(chǎng)定價(jià)屬于商業(yè)策略，非研發(fā)階段風(fēng)險(xiǎn)管理重點(diǎn)；生物類(lèi)似藥需重點(diǎn)關(guān)注相似性、免疫原性及工藝一致性。二、多項(xiàng)選擇題（每題3分，共15分，少選、錯(cuò)選均不得分）1.藥品生命周期各階段需實(shí)施的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)包括：A.研發(fā)階段：關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）識(shí)別與工藝參數(shù)驗(yàn)證B.生產(chǎn)階段：偏差管理、清潔驗(yàn)證與無(wú)菌保證C.流通階段：冷鏈監(jiān)控、運(yùn)輸路徑風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估D.上市后階段：藥物警戒、風(fēng)險(xiǎn)最小化措施（RMMs）實(shí)施答案：ABCD解析：風(fēng)險(xiǎn)管理需覆蓋研發(fā)（CQA）、生產(chǎn)（偏差）、流通（冷鏈）、上市后（藥物警戒）全周期。2.供應(yīng)鏈風(fēng)險(xiǎn)管理的主要措施包括：A.建立供應(yīng)商分級(jí)管理體系（如關(guān)鍵、重要、一般供應(yīng)商）B.對(duì)關(guān)鍵供應(yīng)商實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)（包括第二方、第三方審計(jì)）C.簽訂質(zhì)量協(xié)議，明確變更通知義務(wù)及違約責(zé)任D.單一供應(yīng)商管理（減少供應(yīng)商數(shù)量以降低管理成本）答案：ABC解析：?jiǎn)我还?yīng)商會(huì)增加斷供風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采用多源供應(yīng)商策略（關(guān)鍵物料至少2家）。3.以下屬于數(shù)據(jù)完整性“四性”要求的是：A.準(zhǔn)確性（Accuracy）B.完整性（Completeness）C.可追溯性（Traceability）D.一致性（Consistency）答案：BCD解析：數(shù)據(jù)完整性“四性”指完整（Completeness）、一致（Consistency）、準(zhǔn)確（Accuracy）、可追溯（Traceability），但通常表述為“ALCOA+”原則（可歸因、清晰、同步、原始、準(zhǔn)確），本題按國(guó)內(nèi)規(guī)范常見(jiàn)表述選BCD。4.藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)管理中，需啟動(dòng)藥品召回的情形包括：A.上市后監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)藥品存在嚴(yán)重安全隱患（如致死性不良反應(yīng)）B.生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)某批次藥品含量均勻度不符合標(biāo)準(zhǔn)C.藥品包裝標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤（如適應(yīng)癥描述遺漏）D.患者反饋藥品口感不佳答案：ABC解析：口感問(wèn)題屬于質(zhì)量投訴但非安全隱患，無(wú)需召回；其他選項(xiàng)涉及安全、質(zhì)量或標(biāo)識(shí)問(wèn)題，需啟動(dòng)召回。5.生物制品（如單克隆抗體）生產(chǎn)中的高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)包括：A.細(xì)胞庫(kù)管理（主細(xì)胞庫(kù)/工作細(xì)胞庫(kù)的傳代限制）B.病毒清除/滅活工藝驗(yàn)證（如納米過(guò)濾、低pH處理）C.培養(yǎng)基成分控制（如牛血清等動(dòng)物源性成分）D.標(biāo)簽打?。ㄈ缗翁?hào)、有效期打印清晰度）答案：ABC解析：標(biāo)簽打印屬于一般風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)；細(xì)胞庫(kù)、病毒清除、培養(yǎng)基控制直接影響產(chǎn)品安全性和有效性，屬高風(fēng)險(xiǎn)。三、案例分析題（共65分）（一）案例1：原料藥供應(yīng)商審計(jì)風(fēng)險(xiǎn)（20分）2025年3月，某國(guó)內(nèi)MAH企業(yè)對(duì)合作3年的API供應(yīng)商開(kāi)展年度現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，發(fā)現(xiàn)以下問(wèn)題：①供應(yīng)商2024年11月變更了干燥工藝（由真空干燥改為流化床干燥），未提前通知MAH；②實(shí)驗(yàn)室高效液相色譜（HPLC）儀的審計(jì)追蹤功能未啟用，部分檢驗(yàn)記錄存在數(shù)據(jù)修改但無(wú)電子痕跡；③倉(cāng)庫(kù)中待驗(yàn)的一批API原料（批號(hào)A20250301）與合格區(qū)原料混放，未設(shè)置明顯標(biāo)識(shí)；④質(zhì)量管理部門(mén)未對(duì)2024年發(fā)生的3次微生物限度超標(biāo)偏差進(jìn)行根本原因分析（僅記錄“操作失誤”）。問(wèn)題：1.指出上述問(wèn)題分別對(duì)應(yīng)哪些風(fēng)險(xiǎn)管理領(lǐng)域？（8分）2.作為MAH質(zhì)量管理人員，應(yīng)采取哪些措施控制風(fēng)險(xiǎn)？（12分）答案：1.問(wèn)題對(duì)應(yīng)領(lǐng)域：①供應(yīng)商變更管理（未履行變更通知義務(wù)）；②數(shù)據(jù)完整性（審計(jì)追蹤未啟用，數(shù)據(jù)修改不可追溯）；③倉(cāng)儲(chǔ)管理（物料狀態(tài)標(biāo)識(shí)不清，存在混淆風(fēng)險(xiǎn)）；④偏差管理（未進(jìn)行根本原因分析，CAPA無(wú)效）。2.控制措施：①立即暫停該供應(yīng)商API采購(gòu)，要求其提供工藝變更的驗(yàn)證資料（如干燥工藝對(duì)比研究、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)），評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響；若影響重大，需重新開(kāi)展關(guān)聯(lián)審評(píng)；②要求供應(yīng)商啟用HPLC審計(jì)追蹤功能，追溯近1年檢驗(yàn)數(shù)據(jù)修改記錄，確認(rèn)是否存在數(shù)據(jù)偽造；若存在，需召回相關(guān)批次藥品并向藥監(jiān)部門(mén)報(bào)告；③監(jiān)督供應(yīng)商整改倉(cāng)儲(chǔ)管理，對(duì)混放物料重新隔離并標(biāo)識(shí)，核實(shí)A20250301批次的檢驗(yàn)狀態(tài)，未合格前不得放行使用；④要求供應(yīng)商對(duì)3次微生物偏差重新開(kāi)展根本原因分析（如使用5Why法或魚(yú)骨圖），確認(rèn)是否為設(shè)備清潔不徹底、人員培訓(xùn)不足或環(huán)境控制缺陷，制定針對(duì)性CAPA（如升級(jí)清潔規(guī)程、加強(qiáng)培訓(xùn)）；⑤與供應(yīng)商簽訂補(bǔ)充質(zhì)量協(xié)議，明確變更通知時(shí)限（如關(guān)鍵變更需提前6個(gè)月通知）、數(shù)據(jù)管理要求及違約責(zé)任；⑥增加對(duì)該供應(yīng)商的審計(jì)頻率（如每半年1次），直至整改符合要求；向省級(jí)藥監(jiān)局報(bào)告供應(yīng)商風(fēng)險(xiǎn)情況，必要時(shí)啟動(dòng)聯(lián)合檢查。（二）案例2：上市后藥品不良反應(yīng)激增風(fēng)險(xiǎn)（25分）某口服降糖藥（化學(xué)藥，已上市5年）2025年第一季度通過(guò)藥物警戒系統(tǒng)收集到87例不良反應(yīng)報(bào)告，其中32例為嚴(yán)重不良反應(yīng)（包括低血糖昏迷15例、肝損傷12例、急性腎損傷5例），較2024年同期增長(zhǎng)210%。經(jīng)初步分析，患者均為65歲以上老年人群，且合并使用了其他降糖藥物（如胰島素）。問(wèn)題：1.分析該藥品可能存在的風(fēng)險(xiǎn)因素（8分）；2.簡(jiǎn)述需開(kāi)展的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估步驟（9分）；3.提出風(fēng)險(xiǎn)控制措施建議（8分）。答案：1.風(fēng)險(xiǎn)因素：①老年患者藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（肝腎功能減退，藥物代謝減慢）；②聯(lián)合用藥風(fēng)險(xiǎn)（與胰島素聯(lián)用可能導(dǎo)致疊加降糖效應(yīng)）；③藥品說(shuō)明書(shū)未明確提示老年患者及聯(lián)合用藥的劑量調(diào)整建議；④上市后監(jiān)測(cè)不足（未針對(duì)老年人群開(kāi)展專(zhuān)項(xiàng)監(jiān)測(cè)）。2.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估步驟：①數(shù)據(jù)收集與核實(shí)：確認(rèn)ADR報(bào)告的完整性（如患者年齡、用藥劑量、合并用藥、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果），排除重復(fù)報(bào)告；②信號(hào)檢測(cè)：使用統(tǒng)計(jì)方法（如比例報(bào)告比ROR、貝葉斯置信度遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)BCPNN）分析不良反應(yīng)與藥品的關(guān)聯(lián)性；③風(fēng)險(xiǎn)特征描述：評(píng)估嚴(yán)重ADR的發(fā)生率（如每百萬(wàn)患者年發(fā)生率）、嚴(yán)重程度（如肝損傷是否可逆）、高危人群（65歲以上、聯(lián)合使用胰島素者）；④風(fēng)險(xiǎn)-效益分析：對(duì)比藥品對(duì)老年患者的降糖療效與嚴(yán)重ADR風(fēng)險(xiǎn)，判斷是否存在凈效益降低；⑤文獻(xiàn)檢索：查閱國(guó)內(nèi)外是否有類(lèi)似藥品的安全性研究或警示信息。3.風(fēng)險(xiǎn)控制措施建議：①更新藥品說(shuō)明書(shū)：增加“老年患者慎用”“避免與胰島素聯(lián)用（或需調(diào)整劑量）”的警示語(yǔ)，明確肝腎功能不全患者的劑量調(diào)整方案；②開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)最小化措施（RMMs）：通過(guò)醫(yī)生教育會(huì)議、學(xué)術(shù)推廣材料向處方醫(yī)生傳遞風(fēng)險(xiǎn)信息，要求處方時(shí)評(píng)估患者肝腎功能并監(jiān)測(cè)血糖、肝酶、肌酐水平；③啟動(dòng)上市后研究（PMS）：針對(duì)65歲以上患者開(kāi)展前瞻性隊(duì)列研究，觀察1年內(nèi)嚴(yán)重ADR發(fā)生率及轉(zhuǎn)歸；④向國(guó)家藥監(jiān)局提交PSUR（定期安全性更新報(bào)告），申請(qǐng)將該藥品列入重點(diǎn)監(jiān)測(cè)目錄；⑤對(duì)已發(fā)生嚴(yán)重ADR的患者進(jìn)行隨訪，收集長(zhǎng)期預(yù)后數(shù)據(jù)；⑥與醫(yī)保部門(mén)溝通，建議在醫(yī)保支付時(shí)增加用藥審核（如老年患者需經(jīng)專(zhuān)科醫(yī)生評(píng)估后處方）。（三）案例3：生物制品生產(chǎn)偏差處理（20分）某重組蛋白藥物生產(chǎn)企業(yè)在無(wú)菌灌裝過(guò)程中，第5批次（批號(hào)B20250501）的在線粒子計(jì)數(shù)器顯示灌裝間懸浮粒子數(shù)突然升高（≥5μm粒子數(shù)超過(guò)A級(jí)別潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)3倍），持續(xù)12分鐘后恢復(fù)正常。經(jīng)調(diào)查，原因?yàn)榭照{(diào)凈化系統(tǒng)（HVAC）風(fēng)機(jī)故障導(dǎo)致氣流紊亂，故障期間未進(jìn)行物料暴露操作（灌裝頭已關(guān)閉）。問(wèn)題：1.該偏差的嚴(yán)重程度如何分級(jí)？依據(jù)是什么？（6分）2.需完成哪些調(diào)查步驟？（8分）3.偏差處理的最終結(jié)論可能有哪些？（6分）答案：1.偏差分級(jí)及依據(jù)：屬于重大偏差。依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及企業(yè)偏差分級(jí)制度，潔凈區(qū)環(huán)境超標(biāo)可能影響產(chǎn)品無(wú)菌保證水平，且HVAC系統(tǒng)故障屬于關(guān)鍵系統(tǒng)異常，即使未暴露物料，仍存在潛在污染風(fēng)險(xiǎn)，故判定為重大偏差。2.調(diào)查步驟：①時(shí)間線回顧：確認(rèn)偏差發(fā)生時(shí)間（灌裝階段的具體步驟）、HVAC故障的具體原因（如風(fēng)機(jī)電機(jī)損壞、變頻器故障）；②影響評(píng)估：分析故障期間灌裝間的氣流模式（是否形成渦流）、粒子數(shù)超標(biāo)范圍（僅局部區(qū)域或整個(gè)房間）、是否有物料/容器暴露（如已關(guān)閉灌裝頭，是否有未密封的西林瓶）；③設(shè)備排查：對(duì)HVAC系統(tǒng)進(jìn)行全面檢測(cè)（如高效過(guò)濾器完整性測(cè)試、風(fēng)速風(fēng)量驗(yàn)證），確認(rèn)是否存在其他潛在故障點(diǎn)；④人員操作確認(rèn)：檢查故障期間操作人員的應(yīng)急處理（如是否及時(shí)關(guān)閉灌裝頭、啟動(dòng)備用風(fēng)機(jī)）是否符合SOP；⑤歷史數(shù)據(jù)對(duì)比：查閱近1年HVAC系統(tǒng)運(yùn)行記錄，是否存在類(lèi)似故障或趨勢(shì)（如風(fēng)機(jī)維護(hù)周期是否合理）；⑥微生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：對(duì)故障期間的環(huán)境監(jiān)控培養(yǎng)結(jié)果（沉降菌、浮游菌）進(jìn)行延長(zhǎng)培養(yǎng)（如從5天延