藥品安全性監(jiān)測

培訓

信州區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局2012年4月2025/10/111.主要內(nèi)容國內(nèi)外經(jīng)典藥品不良反應重大事件回顧藥品不良反應/事件基礎知識社區(qū)醫(yī)療機構(gòu)參與ADR監(jiān)測的重要意義如何開展藥品不良反應的報告與監(jiān)測工作最新藥品不良反應信息通報2025/10/112.

國內(nèi)外經(jīng)典藥品不良反應重大事件回顧2025/10/113.沙利度胺事件

2025/10/114.沙利度胺事件

二十世紀人類最悲慘的藥害事件癥狀：新生兒的上肢、下肢特別短小，甚至沒有臀部和腿部，手腳直接連在身體上，其形狀酷似“海豹”，部分新生兒還伴有心臟和消化道畸形、多發(fā)性神經(jīng)炎等。2025/10/115.2025/10/116.磺胺二甘醇事件

1937年，美國一家公司的主任藥師瓦特金斯(HaroldWotkins)為使小兒服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液體制劑，稱為磺胺酏劑，未做動物實驗，在美國田納西州的馬森吉爾藥廠投產(chǎn)后，全部進入市場，用于治療感染性疾病。當時的美國法律是許可新藥未經(jīng)臨床實驗便進入市場的。到這一年的9～10月間，美國南方一些地方開始發(fā)現(xiàn)患腎功能衰竭的病人大量增加，共發(fā)現(xiàn)358名病人，死亡107人(其中大多數(shù)為兒童)，成為上世紀影響最大的藥害事件之一。1937年的“磺胺酏劑事件”促使美國國會通過《食品、藥品和化妝品法》(Food,Drugs,andCosmeticAct,簡稱FDCA,1938)，對西方藥學產(chǎn)生了重大影響。

2025/10/117.苯甲醇致兒童臀肌攣縮癥2025/10/118.苯甲醇致兒童臀肌攣縮癥2025/10/119.2025/10/1110.苯甲醇致兒童臀肌攣縮癥2004年湖北恩施鶴峰縣某鄉(xiāng)495人（2-29歲）因使用過苯甲醇，出現(xiàn)臀肌攣縮癥，臨床表現(xiàn)為跛行、八字腿、難翹“二郎腿”、下蹲受限、臀部肌肉凹陷等。2025/10/1111.苯甲醇致兒童臀肌攣縮癥SFDA要求，凡含有苯甲醇的注射液的處方或使用苯甲醇作為溶媒的注射劑，禁止用于兒童肌肉注射。苯甲醇注射液說明書中的不良反應應增加“反復肌肉注射本品可引起臀肌攣縮癥”；禁忌項增加“肌肉注射禁用于學齡前兒童”。2025/10/1112.

藥品不良反應基礎知識

藥品不良反應（ADR)

藥品不良事件（ADE)

2025/10/1113.藥品不良反應ADR合格藥品在正常用法用量(適應證、劑量、給藥途徑、療程)下出現(xiàn)的與用藥目的無關或意外的有害反應

卡托普利降血壓刺激性干咳2025/10/1114.藥品不良事件ADE藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關系并發(fā)癥病情惡化死亡事故其他“齊二藥”事件為了最大限度的降低人群的用藥風險，本著“可疑即報”原則，對有重要意義的ADE也要進行監(jiān)測2025/10/1115.ADE與ADR區(qū)別藥品不良事件藥品不良反應

ADEADR—————————————————————————因果關系：未必一定有肯定有原因：不限定于藥品僅限定于藥品樣本量：近期的群體散發(fā)的個體性質(zhì)：假劣藥、超適應證、超劑量、療程潛在的、正常的影響：極大較小責任：有無可預知性可預警可防范——————————————————————————2025/10/1116.新的藥品不良反應藥品說明書中未載明的不良反應靜滴香丹注射液皮膚瘙癢香丹注射液藥品說明書偶見過敏反應皮膚瘙癢屬于過敏反應的表現(xiàn)形式2025/10/1117.藥品嚴重不良反應/事件引起死亡致癌、致畸、致出生缺陷對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘對器官功能產(chǎn)生永久損傷導致住院或住院時間延長患者出現(xiàn)對生命有危險的不良反應，若不及時救治就可能導致人體永久的或顯著的傷殘2025/10/1118.正確認識藥品不良反應

藥品不良反應是藥品的固有屬性。只要是藥品，就有可能存在不良反應；只要使用藥品，就有發(fā)生不良反應的可能。因此我們說，藥品猶如一把雙刃劍，在治療疾病的同時,也可能導致疾病。藥物雖然都有不良反應，但不是每個用藥者都會發(fā)生.該用藥時還是要用藥的，不要“因噎廢食”，導致更嚴重的后果?？傊幤肥侨藗兎啦≈尾?、提高健康水平的重要武器之一。只要對藥品不良反應有一個較全面的認識，掌握防治不良反應的方法，正確合理使用藥品，就能夠把因藥品不良反應產(chǎn)生的風險降低到最小程度，使藥品更好地服務于人類健康。2025/10/1119.藥物發(fā)生不良反應的原因由于藥物種類多，給藥途徑不同，人的體質(zhì)各異，因此發(fā)生藥物不良反應的原因是很多方面的，歸納起來主要有以下幾個方面：藥物方面、機體方面和給藥方法。2025/10/1120.藥物方面藥理作用：長期用激素，引起類腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥藥物雜質(zhì)：如膠囊的染料常引起固定性藥疹藥物的污染：污染要可引起嚴重的ADR藥物劑量：用量過大發(fā)生中毒反應，甚至死亡劑型影響：同種藥物劑型不同吸收不同，引起的反應不同藥物質(zhì)量問題：不同廠家技術差別、藥質(zhì)不同、反應不同2025/10/1121.機體方面性別：藥物性皮炎男女比例為3：2種族差異：異丁苯酸在英國多發(fā)肝損傷，在日本較少年齡：60歲以下發(fā)生ADR為6.3%，60歲以上為15.4%個體差異：巴比妥類藥在催眠劑量時大多數(shù)人入睡，但少數(shù)興奮病理狀態(tài)：肝腎功能減退時，藥物蓄積中毒的多血型：口服避孕藥引起血栓癥A型較O型高營養(yǎng)狀態(tài)：葉酸缺乏者，硫噴妥鈉麻醉作用增強2025/10/1122.給藥方法誤用、濫用：配伍不當，濫用發(fā)生不良反應給藥途徑：口服引起消化道反應用藥持續(xù)時間：長期用藥易造成藥物蓄積中毒減藥或停藥：激素停藥發(fā)生的反跳現(xiàn)象2025/10/1123.發(fā)生藥品不良反應后的處理措施絕大多數(shù)藥品不良反應是可逆的，在停止用藥后ADR即消失。但有些藥物不能盲目停藥。如長時間服用某種催眠藥，突然停藥，會引起失眠、焦慮、驚厥等癥狀。又如抗感染藥品，停止或間斷用藥可能會貽誤病情。有些不良反應較為嚴重，發(fā)現(xiàn)或治療不及時可造成嚴重后果。如含馬兜鈴酸的龍膽瀉肝丸（一種具有清火作用的中藥）曾造成的大量患者腎功能衰，患者須進行透析治療或換腎，又如頭孢曲松（一種抗菌藥）造成的過敏性休克，搶救不及時會導致死亡。2025/10/1124.藥品不良反應典型范例范例1氨基糖苷類抗生素致耳毒性范例2唑類抗真菌藥引起肝損傷范例3氟喹諾酮類抗菌藥誘發(fā)精神病范例4靜滴萬古霉素出現(xiàn)“紅人綜合癥”和嚴重白細胞計數(shù)減少范例5靜滴頭孢哌酮出現(xiàn)“失血性休克”和低凝血酶原血癥2025/10/1125.氨基糖苷類抗生素致耳毒性

2025/10/1126.藥品不良事件典型范例范例1濫用頭孢類抗生素致二重感染范例2濫用抗凝血藥而引起下肢截癱范例3頭孢哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反應案例4濫用脂肪乳導致死亡2025/10/1127.

思考一旦發(fā)生ADR，醫(yī)院和醫(yī)務人員要負法律責任嗎？如果瞞報、漏報或不報ADR，是否違背法律規(guī)定呢？2025/10/1128.藥品不良反應損害賠償現(xiàn)行法律中無依據(jù)1.ADR報告表能否作為醫(yī)療事故、醫(yī)療訴訟和藥品質(zhì)量事故的依據(jù)？答：不能。ADR報告表是加強藥品監(jiān)督管理、指導合理用藥的依據(jù)?！端幤凡涣挤磻獔蟾婧捅O(jiān)測管理辦法》中規(guī)定，ADR不作為醫(yī)療事故、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故的依據(jù)。2.ADR排除了產(chǎn)品質(zhì)量法的適用。3.ADR也不適用醫(yī)療事故處理條例?！霸卺t(yī)療活動中由于患者病情異?；蛘呋颊唧w質(zhì)特殊而發(fā)生醫(yī)療以外的”和“在現(xiàn)有醫(yī)學科學技術條件下，發(fā)生無法預料或者不能防范的不良后果的”不是醫(yī)療事故。2025/10/1129.對不良反應的報告是醫(yī)務人員和醫(yī)院的職責《藥品不良反應報告與管理辦法》第二條國家實行藥品不良反應報告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)應按規(guī)定報告所發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應。第十三條藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)必須指定專（兼）職人員負責本單位生產(chǎn)、經(jīng)營、使用藥品的不良反應報告和監(jiān)測工作，發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關的不良反應應詳細記錄、調(diào)查、分析、評價、處理，并填寫《藥品不良反應/事件報告表》，每季度集中向所在地的省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應監(jiān)測中心報告，其中新的或嚴重的藥品不良反應應于發(fā)現(xiàn)之日起15日內(nèi)報告，死亡病例須及時報告。2025/10/1130.對不良反應的報告是醫(yī)務人員和醫(yī)院的職責《藥品不良反應報告與管理辦法》第二十七條省級以上（食品）藥品監(jiān)督管理部門對藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和除醫(yī)療機構(gòu)外的藥品使用單位有下列情形之一的，視情節(jié)嚴重程度，予以責令改正、通報批評或警告，并可處以一千元以上三萬元以下的罰款；情節(jié)嚴重并造成不良后果的，按照有關法律法規(guī)的規(guī)定進行處罰。

（一）無專職或兼職人員負責本單位藥品不良反應監(jiān)測工作的；

（二）未按要求報告藥品不良反應的；

（三）發(fā)現(xiàn)藥品不良反應匿而不報的；

（四）未按要求修訂藥品說明書的；

（五）隱瞞藥品不良反應資料。

醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)有以上行為之一的，由（食品）藥品監(jiān)督管理部門移交同級衛(wèi)生主管部門進行處理。2025/10/1131.藥品上市前研究的局限性（5TOO）上市前研究局限性BECDA病例少（Toofew）研究時間短（Tooshort）試驗對象年齡范圍窄（Toomedium-aged）用藥條件控制較嚴（Toohomogeneous）目的單純（Toorestricted）社區(qū)醫(yī)療機構(gòu)參與ADR監(jiān)的重要意義（一）彌補藥品上市前研究的不足，為上市后再評價提供服務2025/10/1132.

彌補藥品上市前研究的不足，為上市后再評價提供服務1.在上市前的臨床研究中的病例太少上市前的臨床研究(1～3期)樣本量僅為500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)，不良反應在小量人群中不會被發(fā)現(xiàn)。2.入選的病例太輕，有人為的條件,用藥時間又短。3.合并用藥少，合并用藥后的相互作用又變幻莫測-酶代謝。4.研究不規(guī)范，報喜不報憂！如美國抗抑郁藥的毒性2025/10/1133.（二）為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)，為藥品上市后風險管理提供技術支持藥品上市后再評價的主要內(nèi)容包括藥品有效性、藥品不良反應和藥物經(jīng)濟學研究。作為藥品上市后再評價工作的組成部分，藥品不良反應報告和監(jiān)測工作在對藥品安全性評價方面發(fā)揮著重要作用

2025/10/1134.（三）促進新藥的研制開發(fā)開展對藥品不良反應的監(jiān)測對于藥品的研制和開發(fā)也有重要的促進作用，研制高效、低毒的藥品是新藥開發(fā)的必然趨勢

2025/10/1135.（四）及時發(fā)現(xiàn)重大藥害事件，防止藥害事件的蔓延和擴大，保障公眾健康和社會穩(wěn)定這是藥品不良反應監(jiān)測工作在上述作用和意義的基礎上功能的外延，通過開展此項工作可以發(fā)現(xiàn)任何與藥品安全性相關的問題（如質(zhì)量問題、假藥問題、不合理用藥問題等）是國家政府部門進行上市后藥品安全信號發(fā)現(xiàn)和風險管理的重要手段

2025/10/1136.收集ADR報告

分析

評價

研究

發(fā)布信息

采取措施

避免重復發(fā)生

齊二藥事件我國藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)發(fā)揮了至關重要的作用，充分體現(xiàn)了我國藥品不良反應報告制度的重大意義（四）及時發(fā)現(xiàn)重大藥害事件，防止藥害事件的蔓延和擴大，保障公眾健康和社會穩(wěn)定2025/10/1137.（五）促進臨床合理用藥開展藥品不良反應報告和監(jiān)測工作，有助于提高醫(yī)護人員、藥師對藥品不良反應的警惕性和識別能力，注意選用比較安全的品種，避免配伍禁忌，從而提高了合理有效用藥水平。

2025/10/1138.工作背景美國FDA提出風險警示頭孢曲松鈉新生兒死亡含鈣溶液/藥物合用肺、腎中出現(xiàn)鈣-頭孢曲松鈉沉淀物生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)合發(fā)布消息修改藥品說明書促進臨床合理用藥2025/10/1139.ADR監(jiān)測與報告2025/10/1140.如何開展藥品不良反應報告與監(jiān)測在用藥過程中，若發(fā)生了可疑不良反應，怎么辦？

我們要報告如何報告？向誰報告？2025/10/1141.

（一）報告程序、范圍、時限要求1、報告程序《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》

第12條藥品不良反應實行逐級、定期報告制度，必要時可以越級報告。

2025/10/1142.（一）報告程序、范圍、時限要求2、報告范圍(1)醫(yī)療機構(gòu)和藥品經(jīng)營企業(yè)醫(yī)務人員在使用藥品過程中，若發(fā)現(xiàn)藥品不良反應/事件，應立即告知患者停用藥品，并及時填寫不良反應/事件報告表，或向單位藥品不良反應監(jiān)測人員報告，監(jiān)測人員定期向當?shù)谹DR監(jiān)測中心報告，或在線呈報。(2)藥品生產(chǎn)企業(yè)(3)群體不良反應均應上報2025/10/1143.（一）報告程序、范圍、時限要求3、報告時限（1）一般病例：一個季度內(nèi)（2）發(fā)現(xiàn)新的或嚴重的：發(fā)現(xiàn)之日起15日內(nèi)報告（3）死亡病例：及時（4）群體不良反應/事件：及時2025/10/1144.報告程序、范圍、時限要求藥品使用機構(gòu)藥品經(jīng)營企業(yè)醫(yī)療機構(gòu)藥品生產(chǎn)企業(yè)個人區(qū)縣ADR監(jiān)測機構(gòu)地市級ADR監(jiān)測中心省級ADR監(jiān)測中心可疑即報監(jiān)測期：所有ADR非監(jiān)測期：新的或嚴重ADR所有可疑ADR國家ADR中心國家食品藥品監(jiān)督管理局&衛(wèi)生部一般病例新的或嚴重ADR15天死亡立即WHO3月本轄區(qū)內(nèi)2025/10/1145.（二）藥品不良反應報告原則

可疑即報

2025/10/1146.（三）藥品不良反應報告表的填寫“3個時間3個項目2個可能”2025/10/1147.藥品不良反應報告表的填寫

3個時間不良反應發(fā)生的時間采取措施干預不良反應的時間不良反應終結(jié)的時間2025/10/1148.藥品不良反應報告表的填寫

3個項目第一次藥品不良反應出現(xiàn)時的相關癥狀、體征和相關檢查藥品不良反應動態(tài)變化的相關癥狀、體征和相關檢查發(fā)生藥品不良反應后采取的干預措施結(jié)果2025/10/1149.藥品不良反應報告表的填寫

2個盡可能不良反應/事件的表現(xiàn)填寫時要盡可能明確、具體（1）如為過敏型皮疹，要填寫皮疹的類型、性質(zhì)、部位、面積大小等；（2）如為心率失常，要填寫何種心率失常；（3）如為上消化道出血，有嘔血者需估計嘔血量的多少等；（4）嚴重病例應注意生命體征指標（體溫、血壓、脈搏、呼吸）的記錄。2025/10/1150.藥品不良反應報告表的填寫

2個盡可能與可疑不良反應/事件有關的輔助檢查結(jié)果要盡可能明確填寫；（1）如懷疑某藥引起血小板減少癥，應填寫病人用藥前的血小板計數(shù)情況及用藥后的變化情況；（2）如懷疑某藥引起藥物性肝損害，應填寫用藥前后的肝功變化情況，同時要填寫肝炎病毒學檢驗結(jié)果，所有檢查要注明檢查日期。2025/10/1151.2025/10/1152.2025/10/1153.2025/10/1154.2025/10/1155.2025/10/1156.2025/10/1157.2025/10/1158.2025/10/1159.2025/10/1160.2025/10/1161.2025/10/1162.2025/10/1163.2025/10/1164.2025/10/1165.2025/10/1166.2025/10/1167.關注骨肽和復方骨肽注射劑的安全性問題一、嚴重病例的臨床表現(xiàn)

骨肽和復方骨肽注射劑嚴重病例的給藥途徑均為靜脈滴注，各系統(tǒng)不良反應/事件表現(xiàn)如下：全身性損害主要表現(xiàn)為過敏、過敏樣反應、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，嚴重者可出現(xiàn)過敏性休克；呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶、喉水腫等。此外，骨肽注射劑不良反應/事件還有消化系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為肝功能異常；血液系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為粒細胞減少。

典型病例1：患者，女，66歲。因右股骨頸骨折靜脈滴注骨肽注射液。滴注過程中出現(xiàn)全身發(fā)冷、寒戰(zhàn)、面色蒼白、嘴唇紫紺、呼吸急促等癥狀，血壓下降至測不到。立即停用該藥，給予地塞米松靜推、非那根肌注、吸氧等治療，1小時后癥狀消失。

典型病例2：患者，男，73歲。因骨折靜脈滴注注射用復方骨肽。滴注過程中出現(xiàn)面色蒼白，呼吸急促，心率加快，血壓下降。立即停藥，吸氧，并靜脈注射地塞米松10mg，肌注非那根25mg，經(jīng)處理后癥狀好轉(zhuǎn)。2025/10/1168.最新藥品不良反應信息通報

關注骨肽和復方骨肽注射劑的安全性問題

骨肽是從健康豬四肢骨中提取而成的制劑，復方骨肽是健康豬四肢骨與全蝎提取液制成的復方制劑。目前，臨床上骨肽和復方骨肽注射劑主要用于骨折的治療，以及風濕、類風濕性關節(jié)炎等疾病的輔助治療。

在國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中，骨肽和復方骨肽注射劑的安全性問題較為典型，尤其作為多組分生化藥，該2個品種引起的嚴重過敏反應——過敏性休克情況較突出。

2004年初至2009年底，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關骨肽和復方骨肽的病例報告數(shù)共計3855例，且基本呈每年遞增趨勢。其中，有關骨肽的病例2933例,涉及注射劑型2705例;有關復方骨肽的病例922例,均為注射劑型。骨肽和復方骨肽嚴重病例報告共計146例（骨肽：106例；復方骨肽：40例），約占所有報告的4％，且均為注射劑型。

骨肽和復方骨肽不良反應主要表現(xiàn)為過敏及過敏樣反應，其中嚴重過敏反應——過敏性休克共計50例（骨肽注射劑：38例；復方骨肽注射劑：12例），占2個品種嚴重病例報告的34％。此外，臨床不合理用藥現(xiàn)象也較突出，值得關注。2025/10/1169.關注骨肽和復方骨肽注射劑的安全性問題二、不合理用藥分析

國家中心數(shù)據(jù)庫中骨肽和復方骨肽注射劑不良反應/事件報告分析顯示，該產(chǎn)品存在臨床不合理使用現(xiàn)象，主要表現(xiàn)如下：

1、未按照說明書推薦的用法用量使用

骨肽和復方骨肽注射劑說明書提示：用于靜脈滴注時，骨肽注射劑每次50～100mg，每日1次；復方骨肽注射劑每次60～150mg，每日1次。國家中心接收的病例中有患者使用骨肽或復方骨肽注射劑每日2次。

2、未嚴格掌握用藥人群

骨肽注射劑說明書提示兒童及老年患者用藥尚不明確，復方骨肽注射劑說明書提示兒童慎用、老年患者用藥尚不明確，兩個品種均沒有針對兒童用法用量的文字表述。國家中心收到的嚴重病例報告中有相當數(shù)量的兒童和老年患者，提示應關注兒童和老年患者的用藥安全。

3、同時合并使用其他藥品

骨肽注射劑說明書提示：本品不能同時合并使用其他藥品。國家中心收到的骨肽注射劑嚴重病例報告中有同時合并使用其他藥品的情況。

典型病例1：患者，女，65歲。因右鎖骨粗隆間骨折給予0.9%氯化鈉+骨肽注射液+甲硝唑注射液靜脈滴注。約15分鐘患者出現(xiàn)全身發(fā)冷、寒顫、情緒緊張、氣促、全身肌肉抽動（尤以腰背部為甚）等癥狀。立刻更換輸入液體，并予吸氧、地塞米松入小壺、異丙嗪肌注等治療，約半小時后癥狀消失。

典型病例2：患者，女，41歲。因踝骨骨折入院治療。輸注復方骨肽注射液4ml+5%葡萄糖250ml時出現(xiàn)左手背皮膚瘙癢，立即停藥，隨后七葉