《藥劑學(xué)》簡答題及參考答案1.簡述藥物制劑穩(wěn)定性的主要研究內(nèi)容及影響因素，并舉例說明常用的穩(wěn)定化措施。參考答案：藥物制劑穩(wěn)定性是指藥物在制備、儲存、使用過程中保持其物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)不變的能力，主要研究內(nèi)容包括化學(xué)穩(wěn)定性（藥物分子結(jié)構(gòu)變化）、物理穩(wěn)定性（形態(tài)、分散狀態(tài)改變）及生物學(xué)穩(wěn)定性（微生物污染或活性成分失活）。影響因素可分為處方因素與環(huán)境因素：（1）處方因素：①pH值：影響藥物水解（如酯類、酰胺類藥物）或氧化（如腎上腺素在酸性條件下較穩(wěn)定）；②溶劑：極性溶劑可能加速水解（如氯霉素在水中易水解，選用丙二醇可提高穩(wěn)定性）；③附加劑：抗氧劑（如維生素C）、金屬離子絡(luò)合劑（如EDTA）可抑制氧化；表面活性劑可能影響藥物溶解度或加速水解（如聚山梨酯80可能促進(jìn)酯類藥物水解）。（2）環(huán)境因素：①溫度：溫度升高加速反應(yīng)速率（如青霉素G鈉在25℃儲存半衰期為24天，5℃可延長至7天）；②光線：光敏感藥物（如硝普鈉、維生素A）需避光保存；③濕度與水分：吸濕性藥物（如阿司匹林）易水解，需控制包裝材料的透濕性；④氧氣：易氧化藥物（如嗎啡、左旋多巴）需通入惰性氣體（如氮?dú)猓┲脫Q容器內(nèi)空氣。常用穩(wěn)定化措施舉例：①調(diào)節(jié)pH：硫酸阿托品注射液通過調(diào)整pH至3.5-4.0，抑制水解；②使用抗氧劑與金屬絡(luò)合劑：維生素C注射液中加入亞硫酸氫鈉（抗氧劑）和EDTA-2Na（絡(luò)合金屬離子）；③改變?nèi)軇簩⑶嗝顾谿鉀制成粉針劑，避免水溶液中水解；④包衣技術(shù)：對光敏感的藥物（如硝苯地平）采用避光包衣；⑤控制溫度與濕度：生物制品（如胰島素）需冷藏（2-8℃）儲存。2.闡述溶出度與生物利用度的關(guān)系，并分析影響難溶性藥物溶出度的主要因素。參考答案：溶出度是指藥物從制劑中溶解并釋放到介質(zhì)中的速度與程度，生物利用度（BA）是指藥物經(jīng)血管外給藥后，到達(dá)體循環(huán)的相對量與速度。二者關(guān)系密切：對于難溶性藥物（如BCSⅡ類藥物，低溶解度、高滲透性），溶出是吸收的限速步驟，溶出度直接影響生物利用度；對于易溶性藥物（BCSⅠ類），溶出迅速，生物利用度主要受崩解與吸收效率影響。影響難溶性藥物溶出度的主要因素包括：（1）藥物本身性質(zhì)：①粒徑與比表面積：粒徑減?。ㄈ缥⒎刍蚣{米化）可增加比表面積，加速溶出（如灰黃霉素微粉化后溶出度提高）；②晶型：不同晶型溶解度差異大（如利福平的無定形溶解度高于結(jié)晶型）；③多晶型：穩(wěn)定型溶解度低，亞穩(wěn)定型溶解度高但可能轉(zhuǎn)化（如無味氯霉素B型溶解度高于A型）；④溶劑化物：水合物溶解度通常低于無水物（如氨芐西林三水合物溶解度低于無水物）。（2）制劑處方因素：①崩解劑：羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）、交聯(lián)聚維酮（PVPP）可加速崩解，增加藥物與溶出介質(zhì)接觸面積；②黏合劑：高黏度黏合劑（如羥丙基甲基纖維素，HPMC）可能延緩崩解，降低溶出；③增溶劑：表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉，SDS）通過降低表面張力，增加藥物潤濕性（如難溶性藥物地高辛加入SDS后溶出提高）；④填充劑：水溶性填充劑（如乳糖）可形成親水環(huán)境，促進(jìn)溶出；難溶性填充劑（如硫酸鈣）可能阻礙溶出。（3）制備工藝：①濕法制粒：顆粒的致密度與孔隙率影響溶出（如硬脂酸鎂用量過多會包衣顆粒表面，降低溶出）；②干燥溫度：高溫可能導(dǎo)致藥物晶型轉(zhuǎn)變（如對乙酰氨基酚干燥溫度過高可能生成無定形，初期溶出快但長期可能結(jié)晶化）；③壓片壓力：壓力過大導(dǎo)致片劑孔隙率降低，溶出減慢（如雙氯芬酸鈉片壓力過高時(shí)溶出度下降）。3.試述靶向制劑的分類及各類靶向制劑的作用機(jī)制與典型例子。參考答案：靶向制劑是通過載體將藥物選擇性輸送到病變部位（靶組織、靶器官或靶細(xì)胞）的給藥系統(tǒng)，按靶向機(jī)制可分為被動靶向、主動靶向與物理化學(xué)靶向三類。（1）被動靶向制劑：作用機(jī)制：利用載體（如納米粒、微球、脂質(zhì)體）的粒徑大小與表面性質(zhì)，通過體內(nèi)自然生理過程（如單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，MPS的吞噬作用）實(shí)現(xiàn)靶向。典型例子：①脂質(zhì)體：粒徑100-200nm時(shí)，易被肝、脾中的巨噬細(xì)胞吞噬，富集于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES），用于治療肝寄生蟲?。ㄈ鐑尚悦顾谺脂質(zhì)體靶向肝部）；②微球：粒徑1-3μm的微球靜注后可被肺毛細(xì)血管機(jī)械截留，靶向肺部（如阿霉素微球用于肺癌治療）；③納米粒：小于100nm的納米?？赏ㄟ^腫瘤組織的高通透性和滯留效應(yīng)（EPR效應(yīng)），富集于腫瘤部位（如紫杉醇納米粒靶向腫瘤）。（2）主動靶向制劑：作用機(jī)制：通過在載體表面修飾靶向配體（如抗體、多肽、糖鏈），與靶細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)主動識別與結(jié)合。典型例子：①抗體修飾脂質(zhì)體（免疫脂質(zhì)體）：如抗HER2抗體修飾的脂質(zhì)體，靶向表達(dá)HER2受體的乳腺癌細(xì)胞（曲妥珠單抗脂質(zhì)體）；②糖基修飾納米粒：半乳糖修飾的納米?？膳c肝細(xì)胞表面去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）結(jié)合，靶向肝臟（如阿昔洛韋半乳糖化納米粒）；③葉酸修飾微球：葉酸受體在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，葉酸修飾微球可靶向腫瘤（如甲氨蝶呤葉酸微球）。（3）物理化學(xué)靶向制劑：作用機(jī)制：利用外界物理化學(xué)條件（如溫度、pH、磁場、電場）的變化，觸發(fā)藥物釋放或載體定位。典型例子：①磁性靶向制劑：磁性納米粒（如Fe?O?包載藥物）在外部磁場引導(dǎo)下富集于靶區(qū)（如肝癌治療中，磁場引導(dǎo)磁性阿霉素納米粒聚集）；②pH敏感靶向制劑：腫瘤組織微環(huán)境pH較低（約6.5），pH敏感材料（如聚丙烯酸）在酸性條件下溶脹釋放藥物（如5-氟尿嘧啶pH敏感微囊）；③溫度敏感靶向制劑：溫敏凝膠（如聚N-異丙基丙烯酰胺）在體溫（37℃）下由溶膠轉(zhuǎn)變?yōu)槟z，滯留于局部（如局部注射溫敏凝膠用于術(shù)后化療）；④栓塞靶向制劑：明膠微球或乙基纖維素微球經(jīng)動脈注射后栓塞腫瘤血管，同時(shí)釋放藥物（如肝癌動脈栓塞化療用表柔比星微球）。4.簡述注射劑的質(zhì)量要求及其對應(yīng)的關(guān)鍵控制技術(shù)。參考答案：注射劑是直接注入體內(nèi)的無菌制劑，質(zhì)量要求嚴(yán)格，主要包括以下方面及控制技術(shù)：（1）無菌：注射劑必須不含任何活的微生物（細(xì)菌、真菌、孢子等）?？刂萍夹g(shù)：①終端滅菌：采用濕熱滅菌（121℃、15min）或干熱滅菌（160℃、2h），適用于耐熱藥物（如氯化鈉注射液）；②無菌分裝：對不耐熱藥物（如青霉素G鈉），在百級潔凈區(qū)進(jìn)行無菌粉末分裝；③過濾滅菌：用0.22μm微孔濾膜過濾，適用于生物制品（如胰島素注射液）。（2）無熱原：熱原（主要成分為細(xì)菌內(nèi)毒素）可引起發(fā)熱反應(yīng)，需控制內(nèi)毒素≤0.5EU/mL（靜脈注射劑）?？刂萍夹g(shù)：①原料與溶劑：注射用水需新鮮制備（避免細(xì)菌繁殖產(chǎn)生內(nèi)毒素）；②容器處理：玻璃安瓿用200℃以上干熱滅菌破壞熱原；③生產(chǎn)環(huán)境：控制微生物污染（如潔凈區(qū)定期消毒）；④檢測：采用鱟試驗(yàn)法（LAL法）或家兔法檢測內(nèi)毒素。（3）可見異物與不溶性微粒：不得含有肉眼可見的雜質(zhì)（如玻璃屑、纖維），不溶性微粒需符合《中國藥典》規(guī)定（如100mL以上注射液中≥10μm微?！?5個(gè)/mL，≥25μm微?！?個(gè)/mL）?？刂萍夹g(shù)：①原料過濾：藥液經(jīng)0.45μm濾膜預(yù)過濾后再用0.22μm濾膜精濾；②灌封設(shè)備：采用層流凈化裝置（百級）保護(hù)灌封過程；③燈檢：人工或機(jī)器視覺檢查可見異物；④包裝材料：使用低脫屑的膠塞（如鹵化丁基膠塞）。（4）pH值：需與血液（pH7.35-7.45）相近，避免刺激血管?？刂萍夹g(shù)：①緩沖液調(diào)節(jié)：如鹽酸普魯卡因注射液用鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.5-5.0；②藥物選擇：酸性藥物（如維生素C）制成鈉鹽可提高pH適應(yīng)性（維生素C鈉注射液pH5.0-7.0）。（5）滲透壓：需與血漿等滲（280-320mOsm/L），高滲可能引起溶血，低滲可能導(dǎo)致細(xì)胞腫脹。控制技術(shù)：①等滲調(diào)節(jié)劑：氯化鈉（如0.9%氯化鈉注射液）、葡萄糖（5%葡萄糖注射液）；②計(jì)算調(diào)節(jié)：采用冰點(diǎn)降低法（如配制2%鹽酸普魯卡因注射液，需加0.48%氯化鈉調(diào)節(jié)等滲）。（6）安全性：無毒性、刺激性與致敏性。控制技術(shù)：①局部刺激性試驗(yàn)：兔耳緣靜脈注射檢測血管刺激性；②過敏試驗(yàn)：豚鼠腹腔注射檢測致敏性；③毒性試驗(yàn)：小鼠急性毒性試驗(yàn)評估LD??。（7）穩(wěn)定性：物理、化學(xué)穩(wěn)定性需滿足有效期要求（通常1-2年）?？刂萍夹g(shù)：①抗氧措施：通入氮?dú)庵脫Q容器內(nèi)氧氣（如維生素K?注射液）；②金屬絡(luò)合：加入EDTA-2Na（如依地酸鈣鈉注射液）；③遮光儲存：使用棕色安瓿（如硝酸甘油注射液）。5.詳述固體分散體的載體材料分類、作用特點(diǎn)及典型應(yīng)用實(shí)例。參考答案：固體分散體（SD）是將難溶性藥物以分子、無定形或微晶狀態(tài)分散在載體材料中形成的固體分散系統(tǒng)，可提高藥物溶出度與生物利用度。載體材料按性質(zhì)分為水溶性、難溶性與腸溶性三類，作用特點(diǎn)與應(yīng)用如下：（1）水溶性載體材料：作用特點(diǎn)：親水性強(qiáng)，可增加藥物潤濕性，阻礙藥物結(jié)晶，促進(jìn)藥物以分子或無定形形式分散。典型材料與應(yīng)用：①聚乙二醇（PEG）：常用PEG4000、PEG6000，熔點(diǎn)低（50-63℃），易溶于水。例如，灰黃霉素-PEG6000固體分散體中，藥物以分子狀態(tài)分散，溶出度較原藥提高5倍；②聚維酮（PVP）：無定形、吸濕性強(qiáng)，可抑制藥物結(jié)晶（如PVPk30）。例如，硝苯地平-PVPk30固體分散體中，藥物以無定形存在，溶出度較原藥提高10倍；③泊洛沙姆（Poloxamer）：非離子型表面活性劑，兼具增溶與潤濕作用。例如，吲哚美辛-泊洛沙姆188固體分散體，藥物分散均勻，溶出速率顯著加快；④羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）：包合型載體，形成包合物提高溶解度（如地西泮-HP-β-CD固體分散體，溶解度從0.02mg/mL提高至2.5mg/mL）。（2）難溶性載體材料：作用特點(diǎn)：延緩藥物釋放，用于制備緩釋固體分散體，適用于治療窗窄或需長期給藥的藥物。典型材料與應(yīng)用：①乙基纖維素（EC）：水不溶，可通過調(diào)節(jié)EC用量控制釋藥速率。例如，雙氯芬酸鈉-EC固體分散體制成緩釋片，12h內(nèi)緩慢釋放；②聚丙烯酸樹脂（EudragitRS/RL）：水不溶但可溶脹，含季銨基團(tuán)，具有pH依賴性。例如，茶堿-EudragitRL固體分散體，通過樹脂溶脹控制藥物擴(kuò)散，實(shí)現(xiàn)12h緩釋；③膽固醇：疏水性載體，與藥物形成共沉淀物。例如，黃體酮-膽固醇固體分散體，藥物以微晶分散，緩釋效果優(yōu)于原藥。（3）腸溶性載體材料：作用特點(diǎn)：在胃中不溶，在腸液（pH≥5.5）中溶解，保護(hù)藥物避免胃酸破壞或減少胃刺激。典型材料與應(yīng)用：①鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）：腸溶性好，pH＞6.0溶解。例如，對乙酰氨基酚-CAP固體分散體制成腸溶顆粒，避免藥物對胃黏膜的刺激；②羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）：pH5.5-6.0溶解，比CAP更耐酸。例如，胰酶-HPMCP固體分散體，保護(hù)胰酶在胃中不被破壞，在腸中釋放；③聚丙烯酸樹脂（EudragitL/S）：EudragitL在pH6.0溶解，EudragitS在pH7.0溶解。例如，阿司匹林-EudragitL固體分散體制成腸溶片，減少胃出血風(fēng)險(xiǎn)。6.分析乳劑的不穩(wěn)定現(xiàn)象及其產(chǎn)生原因與解決措施。參考答案：乳劑是由油相、水相和乳化劑組成的非均相分散系統(tǒng)，常見不穩(wěn)定現(xiàn)象包括分層、絮凝、轉(zhuǎn)相、合并與破裂、酸敗，具體如下：（1）分層（乳析）：現(xiàn)象：乳劑放置后出現(xiàn)分散相上浮或下沉，形成兩層，經(jīng)振搖可重新分散。原因：分散相與分散介質(zhì)的密度差（Δρ），根據(jù)Stokes定律，分層速度（v）與Δρ成正比，與分散相粒徑（r）平方成正比，與分散介質(zhì)黏度（η）成反比（v=2r2Δρg/(9η)）。解決措施：①減小分散相粒徑（如采用高壓均質(zhì)機(jī)將粒徑控制在1μm以下）；②增加分散介質(zhì)黏度（如加入羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠）；③調(diào)整兩相密度（如油相中加入蜂蠟增加密度，減少與水相的密度差）。（2）絮凝：現(xiàn)象：分散相粒子可逆聚集形成疏松聚集體，振搖后可重新分散。原因：ζ電位降低（如加入電解質(zhì)中和電荷），粒子間斥力減小，吸引力（范德華力）占主導(dǎo)。解決措施：①控制乳化劑用量（如陰離子型乳化劑十二烷基硫酸鈉需足夠濃度以維持ζ電位）；②避免加入與乳化劑電荷相反的物質(zhì)（如陽離子型藥物與陰離子型乳化劑配伍時(shí)可能中和電荷）；③調(diào)節(jié)pH至乳化劑穩(wěn)定區(qū)域（如阿拉伯膠作為乳化劑時(shí)，pH4-10較穩(wěn)定）。（3）轉(zhuǎn)相：現(xiàn)象：乳劑類型由O/W型轉(zhuǎn)為W/O型或相反，通常不可逆。原因：①乳化劑性質(zhì)改變（如O/W型乳化劑（吐溫）被W/O型乳化劑（司盤）取代）；②兩相體積比變化（分散相體積超過74%時(shí)，乳滴密集易轉(zhuǎn)相）；③溫度變化（如聚山梨酯80在高溫下HLB值降低，可能導(dǎo)致O/W型乳劑轉(zhuǎn)相為W/O型）。解決措施：①選擇混合乳化劑（如吐溫-司盤復(fù)配，穩(wěn)定HLB值）；②控制分散相體積比（通常不超過50%-60%）；③避免溫度劇烈變化（如乳劑儲存溫度控制在25℃以下）。（4）合并與破裂：現(xiàn)象：分散相粒子不可逆聚集，粒徑增大，最終油水分層，無法振搖重新分散。原因：乳化膜破壞（如乳化劑濃度不足、被電解質(zhì)破壞或微生物降解），粒子間斥力消失，合并后界面膜無法修復(fù)。解決措施：①增加乳化劑濃度（如O/W型乳劑中吐溫80用量不低于1%）；②加入輔助乳化劑（如膽固醇增強(qiáng)W/O型乳劑的界面膜強(qiáng)度）；③避免加入破壞乳化膜的物質(zhì)（如強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞蛋白質(zhì)類乳化劑）；④控制微生物污染（如加入尼泊金酯類防腐劑）。（5）酸?。含F(xiàn)象：乳劑受微生物、光、熱等影響，油相氧化或水解，產(chǎn)生酸臭氣味、顏色變深。原因：油相中不飽和脂肪酸氧化（生成過氧化物、醛、酮）或水解（生成游離脂肪酸）。解決措施：①加入抗氧劑（如維生素E、沒食子酸丙酯）；②加入金屬離子絡(luò)合劑（如EDTA-2Na）；③添加防腐劑（如苯甲酸鈉、山梨酸鉀）；④避光、低溫儲存（如乳劑儲存于2-8℃）。7.論述緩控釋制劑的設(shè)計(jì)原理及關(guān)鍵影響因素。參考答案：緩控釋制劑是通過制劑技術(shù)使藥物在體內(nèi)緩慢、恒速釋放，延長作用時(shí)間，減少給藥次數(shù)的新型制劑。其設(shè)計(jì)原理主要基于溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透泵及離子交換等機(jī)制，關(guān)鍵影響因素包括藥物性質(zhì)、載體材料與制備工藝。一、設(shè)計(jì)原理（1）溶出控制型：藥物釋放速率由其溶出速率決定，適用于難溶性藥物。①骨架型：藥物分散在不溶或難溶骨架材料中（如親水凝膠骨架、溶蝕性骨架），通過骨架溶蝕或藥物溶出釋放（如茶堿HPMC骨架片，HPMC吸水溶脹形成凝膠層，藥物緩慢擴(kuò)散溶出）；②包衣型：藥物顆?；蚱瑒┌凰蝗芑蚰c溶包衣材料（如EC、Eudragit），包衣膜上的微孔或裂縫控制藥物溶出（如鹽酸二甲雙胍包衣微丸，包衣膜厚度決定釋藥速率）。（2）擴(kuò)散控制型：藥物通過擴(kuò)散作用從制劑中釋放，與溶出無關(guān)，適用于易溶性藥物。①儲庫型（膜控型）：藥物被包裹在聚合物膜內(nèi)（如微囊、植入劑），藥物通過膜的擴(kuò)散釋放（如雌二醇透皮貼劑，藥物儲庫被乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜包裹，擴(kuò)散速率由膜厚度控制）；②骨架擴(kuò)散型：藥物均勻分散在親水或疏水骨架中，通過骨架中的孔道擴(kuò)散釋放（如硝酸甘油硅橡膠骨架片，硅橡膠為疏水骨架，藥物通過骨架內(nèi)的微小孔道擴(kuò)散）。（3）溶蝕與擴(kuò)散結(jié)合型：骨架材料在釋放介質(zhì)中逐漸溶蝕，同時(shí)藥物擴(kuò)散釋放，釋藥速率由溶蝕與擴(kuò)散共同決定（如聚乳酸（PLA）微球，PLA水解溶蝕，同時(shí)藥物從微球內(nèi)部擴(kuò)散釋放，用于長效緩釋）。（4）滲透泵型：利用滲透壓原理，通過半透膜控制藥物釋放，釋藥速率恒定（零級釋放）。典型結(jié)構(gòu)：藥物與滲透壓活性物質(zhì)（如NaCl）制成片芯，外包半透膜（如醋酸纖維素），膜上打釋藥小孔。當(dāng)水通過半透膜進(jìn)入片芯，形成高滲透壓，推動藥物溶液從小孔恒速流出（如格列吡嗪滲透泵片，24h內(nèi)恒速釋放）。（5）離子交換型：藥物以離子形式與樹脂結(jié)合，通過胃腸道中的離子交換釋放（如硫酸沙丁胺醇離子交換樹脂復(fù)合物，與胃腸道中的H?交換釋放沙丁胺醇陽離子）。二、關(guān)鍵影響因素（1）藥物性質(zhì)：①半衰期（t?/?）：適合制備緩控釋制劑的藥物t?/?為2-8h（t?/?＜1h需頻繁給藥，t?/?＞12h易蓄積）；②劑量：日劑量需≤0.5-1g（劑量過大導(dǎo)致制劑體積過大，難以服用）；③油水分配系數(shù)：LogP在1-3之間較適宜（親脂性過強(qiáng)可能滯留于骨架，親水性過強(qiáng)可能突釋）；④pKa與溶解度：在生理pH范圍內(nèi)（1-7.4）溶解度需≥1mg/mL（難溶性藥物需通過微粉化或固體分散體提高溶解度）。（2）載體材料：①骨架材料：親水凝膠（HPMC、CMC-Na）用于溶出控制，溶蝕性材料（硬脂酸、巴西棕櫚蠟）用于溶蝕控制，疏水材料（EC、Eudragit）用于擴(kuò)散控制；②包衣材料：半透膜材料（醋酸纖維素）用于滲透泵，腸溶材料（HPMCP、EudragitL）用于定位釋放；③增塑劑（如鄰苯二甲酸二乙酯）與致孔劑（如PEG、PVP）：調(diào)節(jié)包衣膜的柔韌性與孔隙率（如包衣液中加入5%PEG400作為致孔劑，增加膜的通透性）。（3）制備工藝：①骨架片壓片壓力：壓力過高導(dǎo)致骨架致密度增加，釋藥減慢（如HPMC骨架片壓力從5kN增至20kN，12h累積釋放率從85%降至60%）；②包衣工藝參數(shù)：包衣液濃度、包衣鍋轉(zhuǎn)速、進(jìn)風(fēng)溫度影響包衣膜厚度與均勻性（如包衣液濃度過高可能導(dǎo)致膜厚度不均，出現(xiàn)局部突釋）；③微球制備溫度：高溫可能導(dǎo)致PLA降解，影響釋藥曲線（如PLA微球制備溫度控制在40℃以下，避免分子量下降）。8.列舉經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（TDDS）促進(jìn)藥物吸收的主要方法，并說明其作用機(jī)制。參考答案：經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（TDDS）通過皮膚給藥實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放與吸收，但皮膚的角質(zhì)層（SC）是主要屏障（滲透率低，僅適用于分子量＜500Da、LogP1-3、劑量≤5mg/d的藥物）。促進(jìn)吸收的方法可分為化學(xué)、物理與藥劑學(xué)方法，作用機(jī)制如下：一、化學(xué)促進(jìn)法（1）滲透促進(jìn)劑（PEs）：作用機(jī)制：通過破壞角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)（如溶解類脂、提取膽固醇）或增加藥物在角質(zhì)層的溶解度，降低屏障作用。典型促進(jìn)劑與機(jī)制：①萜類（如薄荷醇、桉葉油素）：破壞角質(zhì)層脂質(zhì)排列，增加膜流動性（薄荷醇可使SC脂質(zhì)的相變溫度從75℃降至37℃，促進(jìn)藥物滲透）；②脂肪酸（如油酸、亞油酸）：與角質(zhì)層脂質(zhì)中的神經(jīng)酰胺相互作用，破壞脂質(zhì)有序結(jié)構(gòu)（油酸可使SC的透皮速率提高10-100倍）；③表面活性劑（如氮酮（Azone）、十二烷基硫酸鈉（SDS））：氮酮通過插入脂質(zhì)層，增加脂質(zhì)分子間距（氮酮對睪酮的促滲倍數(shù)可達(dá)20）；SDS通過降低表面張力，增加藥物潤濕性；④醇類（如丙二醇、乙醇）：與水形成混合溶劑，增加藥物溶解度，同時(shí)提取角質(zhì)層中的類脂（50%乙醇-水混合溶液可使利多卡因滲透速率提高5倍）。（2）前體藥物：作用機(jī)制：將藥物修飾為親脂性前體（如酯化），提高在角質(zhì)層的溶解度，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)酶解恢復(fù)活性。實(shí)例：氟尿嘧啶（極性大，透皮差）制成氟尿嘧啶棕櫚酸酯（親脂性提高），透皮速率較原藥提高100倍，進(jìn)入體內(nèi)后被酯酶水解為氟尿嘧啶。二、物理促進(jìn)法（1）離子導(dǎo)入（Iontophoresis）：作用機(jī)制：在皮膚兩側(cè)施加直流電場（1-0.5mA/cm2），驅(qū)動離子型藥物（如帶負(fù)電的胰島素）通過皮膚的毛孔或汗腺導(dǎo)管滲透（電場方向與藥物電荷相反時(shí)促進(jìn)吸收）。實(shí)例：硝酸甘油（中性分子）可與氯離子形成復(fù)合物（負(fù)電），在陰極電場下促進(jìn)滲透，透皮速率提高3-5倍。（2）超聲導(dǎo)入（Sonophoresis）：作用機(jī)制：低頻超聲波（20-100kHz）產(chǎn)生空化效應(yīng)（液體中微氣泡振蕩破裂），破壞角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，增加皮膚通透性；同時(shí)超聲波的熱效應(yīng)可增加藥物分子運(yùn)動。實(shí)例：低頻超聲（20kHz）處理皮膚30min，可使肝素（大分子，MW15000）的透皮速率提高1000倍。（3）微針（Microneedles）：作用機(jī)制：用微米級針（長度50-2000μm）穿刺角質(zhì)層，形成微小通道（直徑1-100μm），繞過角質(zhì)層屏障，促進(jìn)藥物滲透（適用于大分子、多肽類藥物）。實(shí)例：胰島素微針貼片（針長600μm）可在皮膚表面形成通道，使胰島素透皮吸收，1h內(nèi)血糖降低50%（傳統(tǒng)TDDS需6h）。（4）電致孔（Electroporation）：作用機(jī)制：短時(shí)間高電壓脈沖（100-1000V，持續(xù)10μs-1ms）誘導(dǎo)角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層形成可逆性孔隙（電致孔），增加藥物滲透。實(shí)例：DNA疫苗（MW＞10?Da）通過電致孔技術(shù)可穿透皮膚，轉(zhuǎn)染表皮朗格漢斯細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。三、藥劑學(xué)促進(jìn)法（1）脂質(zhì)體與類脂載體：作用機(jī)制：脂質(zhì)體（如磷脂雙分子層囊泡）與角質(zhì)層脂質(zhì)融合，將藥物直接傳遞至表皮；類脂載體（如固體脂質(zhì)納米粒，SLN）可在皮膚表面形成類脂膜，增加藥物滯留。實(shí)例：維A酸脂質(zhì)體（粒徑100nm）透皮效率較溶液劑提高3倍，且減少對皮膚的刺激。（2）微乳與納米乳：作用機(jī)制：微乳（粒徑＜100nm）具有高表面能，可滲透進(jìn)入角質(zhì)層縫隙，同時(shí)作為藥物載體增加溶解度（油相為藥物提供溶解環(huán)境，表面活性劑降低界面張力）。實(shí)例：布洛芬微乳（油相為肉豆蔻酸異丙酯，表面活性劑為吐溫80）透皮速率較混懸液提高5倍。（3）傳遞體（Transfersomes）：作用機(jī)制：柔性脂質(zhì)囊泡（含膽鹽或表面活性劑）在皮膚表面濕度梯度下發(fā)生形變，通過比自身粒徑小的皮膚通道（如毛囊）滲透。實(shí)例：胰島素傳遞體（含膽酸鈉）可穿透皮膚進(jìn)入毛細(xì)血管，生物利用度達(dá)15%（傳統(tǒng)注射為100%）。9.簡述微囊化的常用方法及各類方法的適用范圍與關(guān)鍵工藝參數(shù)。參考答案：微囊化是將藥物（固體、液體或氣體）包裹在高分子材料（囊材）中形成微囊（粒徑1-250μm）的技術(shù)，常用方法分為物理化學(xué)法、化學(xué)法與物理機(jī)械法，適用范圍與關(guān)鍵參數(shù)如下：一、物理化學(xué)法（相分離法）基于囊材在溶液中發(fā)生相分離（凝聚），包裹藥物形成微囊。（1）單凝聚法：原理：向囊材（如明膠）溶液中加入凝聚劑（如硫酸鈉、乙醇），降低囊材溶解度，使其凝聚成液滴包裹藥物，再經(jīng)交聯(lián)固化（如甲醛）形成微囊。適用范圍：水溶性藥物（如維生素C）、難溶性藥物（如地西泮）；囊材為親水性高分子（明膠、PVA）。關(guān)鍵參數(shù)：①凝聚劑用量：需達(dá)到囊材的臨界凝聚濃度（如明膠溶液中加入50%硫酸鈉溶液至出現(xiàn)凝聚）；②pH值：明膠的等電點(diǎn)為pH4.7，調(diào)節(jié)pH至3.5（低于等電點(diǎn)）使明膠帶正電，與藥物（負(fù)電）靜電結(jié)合；③溫度：凝聚過程需在40℃以下（明膠的膠凝溫度約35℃），固化時(shí)升溫至50℃促進(jìn)交聯(lián)。（2）復(fù)凝聚法：原理：兩種帶相反電荷的囊材（如明膠（正電）與阿拉伯膠（負(fù)電））在適當(dāng)pH下發(fā)生靜電吸引，形成復(fù)合凝聚膜包裹藥物，再經(jīng)固化（如甲醛）形成微囊。適用范圍：水溶性藥物（如胰島素）、帶電荷藥物（如硫酸慶大霉素）；囊材需電荷相反（明膠-阿拉伯膠、殼聚糖-海藻酸鈉）。關(guān)鍵參數(shù)：①囊材比例：明膠與阿拉伯膠質(zhì)量比1:1時(shí)凝聚效果最佳；②pH調(diào)節(jié)：明膠（等電點(diǎn)pH4.7）與阿拉伯膠混合后，調(diào)節(jié)pH至4.0（明膠帶正電，阿拉伯膠帶負(fù)電）；③溫度：凝聚溫度控制在40℃，固化時(shí)降溫至10℃使凝聚膜硬化。（3）溶劑-非溶劑法：原理：將囊材溶解于良溶劑（如醋酸乙酯），加入非溶劑（如石油醚）降低囊材溶解度，使其凝聚包裹藥物，再蒸發(fā)溶劑固化。適用范圍：疏水性藥物（如紫杉醇）、囊材為疏水性高分子（如乙基纖維素、聚乳酸）。關(guān)鍵參數(shù)：①良溶劑與非溶劑比例：醋酸乙酯-石油醚體積比1:3時(shí)，乙基纖維素可均勻凝聚；②攪拌速度：200-500rpm，避免微囊粘連；③藥物與囊材比例：藥物:囊材=1:5-1:10，確保藥物被完全包裹。二、化學(xué)法通過化學(xué)反應(yīng)（如縮聚、交聯(lián)）在藥物表面形成囊膜。（1）界面縮聚法：原理：將兩種反應(yīng)單體分別溶于水相（如二元胺）與油相（如二元酰氯），在兩相界面發(fā)生縮聚反應(yīng)，形成高分子囊膜包裹藥物。適用范圍：水溶性或油溶性藥物（如阿霉素、利多卡因）；囊材為聚酰胺、聚酯。關(guān)鍵參數(shù)：①單體濃度：水相二元胺濃度0.5-2%，油相二元酰氯濃度1-3%；②攪拌速度：1000-2000rpm，控制微囊粒徑（轉(zhuǎn)速越高，粒徑越?。虎鄯磻?yīng)時(shí)間：5-10min，避免囊膜過厚（如己二胺與癸二酰氯反應(yīng)5min，囊膜厚度約1μm）。（2）輻射交聯(lián)法：原理：將藥物與囊材（如白蛋白、明膠）溶液噴霧成液滴，經(jīng)γ射線或電子束輻射，使囊材分子間交聯(lián)形成微囊。適用范圍：熱敏性藥物（如疫苗、酶制劑）；囊材為蛋白質(zhì)類（白蛋白、球蛋白）。關(guān)鍵參數(shù)：①輻射劑量：5-25kGy（劑量過低交聯(lián)不充分，過高破壞藥物活性）；②液滴粒徑：噴霧干燥形成5-50μm液滴，輻射后收縮為1-20μm微囊；③保護(hù)劑：加入甘露醇（5%）防止輻射引起的藥物氧化。三、物理機(jī)械法通過物理機(jī)械手段（如噴霧、流化）將藥物與囊材混合，形成微囊。（1）噴霧干燥法：原理：將藥物與囊材溶液（如PVA、HPMC）霧化成微小液滴（10-200μm），熱空氣干燥除去溶劑，囊材在液滴表面固化形成微囊。適用范圍：熱敏性藥物（需控制進(jìn)風(fēng)溫度＜100℃）、水溶性或難溶性藥物（如維生素A、β-胡蘿卜素）。關(guān)鍵參數(shù)：①進(jìn)風(fēng)溫度：80-120℃（如HPMC溶液進(jìn)風(fēng)溫度100℃，出風(fēng)溫度60℃）；②霧化壓力：0.1-0.3MPa（壓力越高，液滴越小，微囊粒徑1-50μm）；③固含量：溶液固含量5-20%（固含量過高易堵塞噴頭，過低導(dǎo)致囊膜過?。?。（2）流化床包衣法：原理：藥物顆粒在流化床中懸浮，囊材溶液（如EC、Eudragit）通過噴霧系統(tǒng)包衣在顆粒表面，熱空氣干燥形成微囊。適用范圍：固體藥物顆粒（粒徑50-1000μm）、需控制釋放的藥物（如緩釋茶堿）。關(guān)鍵參數(shù)：①床層溫度：40-60℃（如Eudragit包衣時(shí)溫度50℃，避免包衣液過干或過濕）；②噴霧速率：2-10mL/min（速率過快導(dǎo)致顆粒粘連，過慢影響生產(chǎn)效率）；③空氣流速：0.5-2m/s（確保顆粒充分懸浮，包衣均勻）。10.試述脂質(zhì)體的制備技術(shù)、質(zhì)量評價(jià)指標(biāo)及在靶向給藥中的應(yīng)用實(shí)例。參考答案：脂質(zhì)體是由磷脂（如卵磷脂）與膽固醇組成的雙分子層囊泡，可包載脂溶性（膜內(nèi)）或水溶性（水相）藥物，具有靶向性、緩釋性與降低毒性的特點(diǎn)。一、制備技術(shù)（1）薄膜分散法：步驟：磷脂與膽固醇溶于有機(jī)溶劑（如氯仿），減壓蒸發(fā)形成脂質(zhì)薄膜，加入水相（含藥物）水化，超聲分散形成多層脂質(zhì)體（MLV，粒徑1-5μm），再經(jīng)高壓均質(zhì)得到單層脂質(zhì)體（SUV，粒徑50-100nm）。適用藥物：水