藥物質(zhì)量標準制定第1頁，共66頁。優(yōu)選藥物質(zhì)量標準制定第2頁，共66頁。第一節(jié)概述一、制定藥品質(zhì)量標準的目的意義

1、藥品：藥品是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能，并規(guī)定有適應癥、用法和用量的特殊的商品。第3頁，共66頁。

2、目的：保障人民用藥的安全和健康。4、藥品質(zhì)量標準：藥品質(zhì)量標準是國家為保證藥品質(zhì)量所制訂的具有法律約束力的技術法規(guī)，是藥品生產(chǎn)、供應、使用、檢驗和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。第4頁，共66頁。藥品標準的類型國家藥品標準臨床研究用藥品質(zhì)量標準暫行、試行藥品標準企業(yè)標準二、藥品質(zhì)量標準的分類及制訂第5頁，共66頁。11、中華人民共和國藥典ChP

由衛(wèi)生部藥典委員會編撰，經(jīng)國務院同意由衛(wèi)生部頒布執(zhí)行。

2、中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準由衛(wèi)生部藥典委員會編撰，及頒布執(zhí)行。 第三十二條規(guī)定：藥品必須符合國家藥品標準；

國家藥品標準

第6頁，共66頁。 是國家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術標準； 藥典收載的品種具有療效確切、生產(chǎn)成熟、產(chǎn)品穩(wěn)定的特點；《中華人民共和國藥典》

中國藥典所有上市藥品均應有藥品標準，未全部收載于中國藥典第7頁，共66頁。（研究階段）2、臨床研究用藥品標準1、2、3類4、5類（試生產(chǎn)）（正式生產(chǎn)）暫行藥品標準試行藥品標準部頒標準兩年兩年第8頁，共66頁。暫行藥品標準執(zhí)行兩年后，如果藥品質(zhì)量穩(wěn)定，該藥經(jīng)申請轉(zhuǎn)為正式生產(chǎn)時，藥品標準叫“試行藥品標準”新藥經(jīng)臨床試驗或使用后報試生產(chǎn)時，這時制訂的藥品標準叫“暫行藥品標準”試行藥品標準執(zhí)行兩年后，如果藥品質(zhì)量仍然穩(wěn)定，經(jīng)SFDA主管部門批準轉(zhuǎn)為“國家藥品標準”暫行藥品標準試行藥品標準國家藥品標準3暫行、試行藥品標準

第9頁，共66頁。4企業(yè)標準

由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂的藥品質(zhì)量標準，屬于非法定標準，它僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力企業(yè)標準各指標不得低于(大都高于)法定標準的要求，主要是增加了檢驗項目或提高了限度標準企業(yè)標準，在企業(yè)創(chuàng)優(yōu)、企業(yè)競爭、保護優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品、以及嚴防假冒等方面均起到了重要作用國外較大的企業(yè)均有企業(yè)標準，且技術保密第10頁，共66頁。藥品監(jiān)督管理部門：中國藥品生物制品檢定所/地方藥品檢驗所 國家藥典委員會 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品質(zhì)量標準制訂的機構和有關部門藥品標準首先由研制/生產(chǎn)單位研究起草，報送藥品監(jiān)督管理部門修訂/制訂。第11頁，共66頁。三、制定原則堅持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術先進、經(jīng)濟合理、不斷完善”的原則

1、安全有效毒副作用小療效肯定

2、先進性趕超世界先進水平同一藥品不同標準，取高標準第12頁，共66頁。

3、針對性注射用藥麻醉用藥

4、適用性反映新技術的應用和發(fā)展符合國情＞內(nèi)服用藥＞外用藥第13頁，共66頁。中國藥品生物制品檢定所地方藥品檢驗所國家藥典委員會國家食品藥品監(jiān)督管理局分別負責國家藥品標準的起草與復核、審定、發(fā)布藥品標準首先由研制/生產(chǎn)單位研究起草，報送藥品監(jiān)督管理部門修訂/制訂四、藥品質(zhì)量標準制訂的部門及基本步驟藥品監(jiān)督管理部門第14頁，共66頁。藥品研究生產(chǎn)單位藥品檢驗所使用單位藥品質(zhì)量標準制訂或修訂的有關部門：a.藥品生產(chǎn)的工藝路線，使用的原輔料，操作條件，生產(chǎn)過程中可能引入的雜質(zhì)；

b.儲存中降解產(chǎn)物以及藥品穩(wěn)定性情況；

c.產(chǎn)品大量的測試考察數(shù)據(jù)：質(zhì)量、安全性、有效性藥品質(zhì)量檢驗的法定專業(yè)機構。要深入研究生產(chǎn)單位了解生產(chǎn)工藝、操作管理、產(chǎn)品質(zhì)量動態(tài)，以及生成記錄、檢驗數(shù)據(jù)和留樣觀察材料等；還要了解藥品臨床使用中的療效和有無不良反應醫(yī)院和其他醫(yī)療單位。藥物安全、有效性再評價、不良反應監(jiān)測第15頁，共66頁。藥品質(zhì)量標準制訂的基本步驟

文獻調(diào)研掌握研制藥物在國內(nèi)外藥典收載情況、國內(nèi)外文獻中所發(fā)表的有關結構確證、理化常數(shù)、分析方法、安全性、有效性等資料。掌握合成工藝過程獲得中間體和溶劑信息

設計理化常數(shù)、鑒別、檢查和含量測定的方法各分析方法進行驗證第16頁，共66頁。乙酰唑胺YixianZuo’anAcetazolamide

C4H6N4O3S2

222.25

名稱分子量結構式分子式第二節(jié)藥品質(zhì)量標準的主要內(nèi)容

及要點第17頁，共66頁。本品為N-[5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺。按干燥品計算，含C4H6N4O3S2

應為98.0%~102.0%。

【性狀】本品為白色針狀結晶或結晶性粉末；無臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中極微溶解，在氯仿和乙醚中幾乎不溶；在氨溶液中易溶。

熔點本品的熔點（附錄VIC）為256~261℃，熔融時同時分解。

第18頁，共66頁。【鑒別】（1）（2）（3）【檢查】【含量測定】【類別】碳酰酐酶抑制劑【貯藏】遮光，密封保存?！局苿恳阴＿虬菲?9頁，共66頁。1.名稱 正文品種收載的中文藥品名稱系按照《中國藥品通用名稱》推薦的名稱及其命名原則命名。 藥典收載的中文藥品名稱均為法定名稱；（1）藥品名稱 應科學、明確、簡短（一般以2～4個字為宜）； 同類藥物應盡量用已確定的詞干命名，使之體現(xiàn)系統(tǒng)性。（2）避免名稱 避免采用可能給患者以暗示的有關藥理學、治療學或病理學的藥品名稱。第20頁，共66頁。

（3）仿制藥物的中文名稱，可根據(jù)藥物的具體情況，采用：音譯如：Morphine嗎啡意譯音意合譯如：Chloroquine氯喹（4）對屬于某一相同藥效的藥物命名，應該采用該類藥物的詞干以顯示其與同類藥物的關系。如：頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢尼西呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮第21頁，共66頁。(5)天然藥物提取物 其外文名根據(jù)其植物來源命名者，中文名可結合其植物屬種名命名，如：Artemisininum青蒿素； 外文名不結合植物來源命名者，中文名可采用音譯，如Morphinum嗎啡。 鹽類藥品、酯類藥品、季銨類藥品、放射性藥品等等均有規(guī)定。(6)藥物商品名藥物可以有專用商品名。商品名不得作為藥品通用名稱。第22頁，共66頁。2．性狀

性狀項下記載藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等。藥品的性狀是藥品質(zhì)量的重要表征之一。(1)外觀性狀是對藥品的色澤和外表感觀的規(guī)定。

臭應是指藥品本身所固有的，不應包括混有殘留溶劑或異臭雜質(zhì)所帶入的異臭。

遇有對藥品的晶型、細度或溶液的顏色需作嚴格控制時，應在檢查項下另作具體規(guī)定。(2)溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)。

第23頁，共66頁。(3)物理常數(shù) 包括相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等；測定結果不僅對藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純度，是評價藥品質(zhì)量的主要指標之一。 質(zhì)量標準中采用哪些常數(shù)控制質(zhì)量，則根據(jù)不同藥品的具體情況選定。第24頁，共66頁。3、溶解度溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)，藥物的化學結構與溶劑的特性對溶解度具有很重要的關系。外觀、嗅味溶解度允許有一定的差異，無法定意義第25頁，共66頁。吸光物質(zhì)在單位濃度、單位液層厚度時的吸收度摩爾吸收系數(shù)溶液濃度液層厚度百分吸收系數(shù)溶液濃度液層厚度吸收系數(shù)第26頁，共66頁。e.g.吸收系數(shù)的測定方法

儀器校正選用5臺不同型號的分光光度計，參照中國藥典附錄分光光度計項下的儀器校正和檢定方法進行全面校正。最大吸收波長的校對以配置供試溶液的同批溶劑為空白，在規(guī)定的吸收峰波長±（1～2）nm處，再測試幾個點的吸收度，以核對供試品的吸收峰波長位置是否正確，并以吸收度最大的波長作為測定波長。 物質(zhì)對光的選擇性吸收，及其在最大吸收波長處的吸收系數(shù)。藥典標準中用百分吸收系數(shù)表示： 溶液濃度為1%(g/ml)、光路長度為1cm時的吸收度。第27頁，共66頁。3.鑒別

鑒別項下規(guī)定的試驗方法，僅適用于鑒別藥品的真?zhèn)?；?）常用鑒別方法的特點 化學法操作簡便、快速，實驗成本低，應用廣，但專屬性比儀器分析法差。 紫外光譜主要是有機藥物的共軛系統(tǒng)產(chǎn)生的光譜，它可提供λmax、λmin、K（λmin/λmax）及等參數(shù)。 紅外光譜是分子的振動-轉(zhuǎn)動光譜，特征性強、操作簡便、實驗成本低等優(yōu)點。

色譜法利用色譜保留進行定性，專屬性強。第28頁，共66頁。（2）鑒別法選用的基本原則

方法要有一定的專屬性、靈敏性，且便于推廣。 化學法與儀器法相結合。每種藥品一般選用2～4種方法進行鑒別試驗，相互取長補短。 盡可能采用藥典中收載的方法。 原料藥一般直接進行鑒別。 制劑中藥物成分通常分離處理后鑒別。不受干擾時也可直接鑒別。第29頁，共66頁。示例一尼可剎米的鑒別

C10H14ON2

第30頁，共66頁?！捐b別】

(1)取本品10滴，加氫氧化鈉試液3ml，加熱，即發(fā)生二乙胺的臭氣，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍色。(2)取本品1滴，加水50ml，搖勻，分取2ml，加溴化氫試液2ml與2.5％苯胺溶液3ml，搖勻，溶液漸顯黃色。(3)取本品2滴，加水1ml，搖勻，加硫酸銅試液2滴與硫氰酸銨試液3滴，即生成草綠色沉淀。

第31頁，共66頁。有關物質(zhì)項下色譜法：有關物質(zhì)取本品，加甲醇制成每1ml中含40mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加甲醇分別稀釋成每1ml中含0.4mg和0.04mg的溶液，作為對照溶液(1)和(2)。照薄層色譜法（附錄ⅤB）試驗，吸取上述三種溶液各10μl，分別點于同一硅膠ＧＦ254薄層板上，以氯仿－丙醇（75:25）為展開劑，展開后，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點，與對照溶液(2)的主斑點比較，不得更深；如有1點超過時，應不深于對照溶液(1)的主斑點第32頁，共66頁。示例二尼可剎米注射液的鑒別【鑒別】

取本品5ml，加碳酸鈉使飽和后，即析出油層（與煙酰胺注射液的區(qū)別），分取油層，照尼可剎米項下的鑒別（1）、（2）、（3）項試驗，顯相同的反應。

第33頁，共66頁。4、檢查有效性以臨床療效評價均一性溶出度、裝量差異、含量均勻度、生物利度等純度要求雜質(zhì)檢查安全性異常毒性、降壓物質(zhì)、熱源、細菌內(nèi)毒素、無菌等第34頁，共66頁。雜質(zhì)檢查方法的基本要求

對雜質(zhì)檢查的基本要求是：專屬性、靈敏性、試驗條件的最佳化。 對于色譜法，還要研究其分離能力。比如，用該藥加中間體的混合物、成品用強酸、強堿、光照、加熱進行處理，然后，在既定的色譜條件下進行點樣、分離，以考察色譜法的可靠性。第35頁，共66頁。確定雜質(zhì)檢查及其限度的原則：

1、要檢查危害健康的雜質(zhì)如：重金屬、砷鹽

2、針對性

3、要檢查影響藥物質(zhì)量的雜質(zhì)如：甲苯咪唑（A，B，C晶型）

4、從安全有效的角度來確定雜質(zhì)限度。第36頁，共66頁。（1）選擇含量測定法的基本原則①化學原料藥（西藥）的含量測定 應首選容量分析法。滴定終點的確定，應用適宜的電化學方法確定等當點的變色域，例如酸堿滴定可用電位滴定法。如果無合適的容量分析法可選用時，可考慮用紫外分光光度法或色譜方法。5.含量測定

含量測定項下規(guī)定的試驗方法，用于測定原料及制劑中有效成分的含量。

一般可采用化學、儀器或生物測定方法。第37頁，共66頁。②制劑的含量測定應首選色譜法。

在色譜法中采用率最高的是HPLC法，而GC法、TLC法則應用較少。 當輔料不干擾測定時，也可選用UV法。對于復方制劑常用HPLC法。③對于酶類藥品應首選酶分析法

抗生素藥品應首選HPLC法及微生物法，

放射性藥品應首選放射性測定法等等

第38頁，共66頁。④在上述方法均不適合時，可考慮使用計算分光光度法。

例如VitA的含量測定即采用了三點校正法。 使用該法時，對樣品的預處理及允許使用該法的條件都作了規(guī)定。 在嚴格控制諸項條件的情況下，方可保證測定的準確度及精密度。⑤對于新藥的研制，

其含量測定應選用原理不同的兩種方法進行對照性測定。 然而，有些藥品則沒有合適的含量測定法，如疫苗類、血液制品類等。對于這類藥品，應參照《中國生物制品規(guī)程》的有關規(guī)定進行檢定及試驗。第39頁，共66頁。（2）含量限度的確定 含量限度的制訂一般可依據(jù)下列三種情況來綜合考慮①根據(jù)不同的劑型

如：雙氯芬酸鈉（雙氯滅痛）原料藥≥99.0%

片劑90.0~110.0%

注射液93.0~107.0% 不同品種的相同劑型的藥物，其含量限度也是不同的。第40頁，共66頁。②根據(jù)生產(chǎn)的實際水平 由植物中提取得到的原料藥，因原料中含有多種成分，藥品的純度要由提取分離水平而定，故含量限度也應根據(jù)生產(chǎn)的實際水平而定。 如硫酸長春新堿因開始生產(chǎn)時不易提純，故原料藥規(guī)定含量為不得低于92%，中國藥典（1990年版）根據(jù)近幾年的實際生產(chǎn)水平，改為95.0%～105.0%；其供注射用的本品訂為標示量的90.0%～110.0%； 而鹽酸罌粟堿因從原料中提取的方法已經(jīng)成熟和穩(wěn)定，故含量標準訂為不得少于99.0%，片劑訂為標示量的93.0%～107.0%，其注射液訂為標示量的95.0%～105.0%；

積雪草中各種苷類成分，提取時不易分離和提純，故其原料藥以積雪草總苷計，含量應不少于60.0%第41頁，共66頁。③根據(jù)主藥含量的多少 主藥含量高的制劑中所含輔料很少，藥典規(guī)定的片重差異較小，故含量限度的規(guī)定較嚴。

主藥含量低的制劑，因含有大量輔料，主藥重量的比值可低至10-4，主藥較難完全均勻分布，且因片劑重量小，片重差異較大，含量限度的規(guī)定應該較寬。

以片劑為例，藥典中收載的片劑，其主藥含量最小的為5μg（炔雌醇片），最大的為0.5g（乙酰水楊酸片），兩者相差達10萬倍。一般含量限度： 主藥含量較大，為標示量的95.0%～105.0%； 主藥含量居中(含1～30mg)，為標示量的93.0%～107%；

主藥含量?。ê?～750μg）,

為標示量的90%～110%， 或者80%～120%。第42頁，共66頁。

4、根據(jù)所選方法容量分析法99.0~101.0%UV法97.0~103.0%HPLC96.0~104.0%

氧瓶燃燒法93.0~107.0%第43頁，共66頁。藥品質(zhì)量無法保證標準太低生產(chǎn)上難以達到，沒有必要標準太高總之質(zhì)量與限度：應本著既能保證藥品質(zhì)量、又能實現(xiàn)經(jīng)濟生產(chǎn)的原則，合理地確定第44頁，共66頁。6.貯藏 藥品的貯藏條件需要通過藥品穩(wěn)定性試驗來確定。 例如：是否需要避光， 是否需要低溫貯藏等； 藥品在一定條件下貯藏、多長時間仍有效，即有效期的確定。第45頁，共66頁。重酒石酸去甲腎上腺素注射液質(zhì)量標準和起草說明一、概況（一）去甲腎上腺素具鄰苯二酚結構,

易氧化變質(zhì)，配注射液時，常加入抗氧劑焦亞硫酸鈉和穩(wěn)定劑EDTA-2Na。第46頁，共66頁。（二）研究結果表明：

去甲腎上腺素在亞硫酸根的存在下，會形成無生理活性、無光學活性的去甲腎上腺素磺酸，且磺酸化合物的含量隨貯藏期的延長而增高。第47頁，共66頁。（三）注射液在貯藏過程中還易發(fā)生消旋化反應而降低活性。

pH值↓，焦亞硫酸鈉↑：消旋化↑

pH值↑，焦亞硫酸鈉↑：磺酸化↑通CO2和N2：氧化和消旋作用↓第48頁，共66頁。二、生產(chǎn)工藝

兒茶酚在POCl3存在下與氯乙酸縮合得氯乙酰兒茶酚，與氨水進行胺化反應生成去甲腎上腺素酮，與鹽酸成鹽后，用鈀碳進行催化氫化，生成鹽酸去甲腎上腺素，加氨水使之游離后得消旋體，再用酒石酸拆分得本品。第49頁，共66頁。

本品為重酒石酸去甲腎上腺素加氯化鈉適量使成等滲的滅菌水溶液。含重酒石酸去甲腎上腺素（C8H11NO3·C4H6O6·H2O）應為標示量的90.0～115.0%。本品中可加適宜的穩(wěn)定劑。第50頁，共66頁。三、質(zhì)量標準的制定

120℃加熱3分鐘或80～90℃與硫酸共熱2h則引起消旋化；酸性下加熱至50℃或在pH6時遇高鐵氰化物被氧化成去甲腎上腺素紅，加堿后則生成有熒光的3,5,6-三羥基異吲哚。[性狀]本品為無色或幾乎無色的澄明液體；遇光和空氣易變質(zhì)。第51頁，共66頁。[鑒別]（1）取本品1ml，加三氯化鐵試液1滴，即顯翠綠色。腎上腺素與去甲腎上腺素的共有反應，而異丙腎上腺素遇三氯化鐵顯深綠色。第52頁，共66頁。（2）取本品加酒石酸氫鉀的飽和溶液10ml，加碘試液1ml，放置5分鐘，加硫代硫酸鈉試液2ml，溶液為無色或僅顯微紅色或淡紫色。（與腎上腺素或異丙腎上腺素的區(qū)別）腎上腺素可繼續(xù)變?yōu)樽厣嗑垠w異丙腎上腺素變?yōu)榧t色第53頁，共66頁。[檢查]pH應為2.5～4.5（附錄IB）由于工藝規(guī)定用稍過量的重酒石酸與去甲腎上腺素成鹽[含量測定]HPLC法內(nèi)標法加校正因子去甲腎上腺素與十二烷基磺酸鈉形成離子對。可不受去甲腎上腺素磺酸的干擾。只是不能分離樣品中的右旋體。第54頁，共66頁?？刹捎玫暮繙y定方法（1）碘量法JP（10）原理鄰苯二酚結構易被氧化缺點磺酸化合物亦可被碘氧化（2）亞鐵比色法前蘇聯(lián)藥典（10）原理鄰苯二酚與亞鐵離子生成有色配位化合物缺點磺酸化合物有鄰苯二酚結構第55頁，共66頁。（3）UV法BP（1980）原理本品λmax=279nm

缺點磺酸化合物λmax=280nm（4）旋光度測定法ChP（1985年版）原理本品可被醋酐定量乙?；ū酒繁刃?10°～12°，三乙?；锏谋刃?80°）第56頁，共66頁。計算第57頁，共66頁。馬來酸替加色羅的質(zhì)量標準（草案）

馬來酸替加色羅

MalaisuanTijiaseluoTegaserodMaleateC16H23N5O·C4H4O4417.46第58頁，共66頁。

本品為N-正戊基-N′-[(5-甲氧基吲哚-3)-亞甲基胺基]胍,按無水物計算，含C20H15N3O6

不得少于98.5%?！拘誀睢勘酒窞榈S色結晶性粉末，無臭味本品在二甲亞砜中易溶，在甲醇、丙酮中微溶，在水、二氯甲烷、乙酸乙酯中不溶。

熔點本品的熔點（《中國藥典》2000年版二部附錄VIIIQ三）為189℃～191℃。

【鑒別】（1）取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混勻，加入高錳酸鉀溶液1滴，稍振搖，即可見到，溶液呈黃棕色。將此樣品溶液置40℃水浴中加熱5分鐘，可見到有棕色沉淀產(chǎn)生。第59頁，共66頁。（2）取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混勻，加入硫酸銅銨試液2滴，振搖，即可見到樣品溶液由藍色變?yōu)辄S綠色，且溶液混濁，靜置后，可見大量土黃色絮狀沉淀。（3）本品紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致?！緳z查】氯化物取本品1.0g，加水100ml,加熱煮沸，放冷，加水至100ml,搖勻，濾過，取濾液，依法檢查（《中國藥典》2000年版二部附錄VIIIA）,與標準氯化鈉溶液5.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.02%）。第60頁，共66頁。

有關物質(zhì)

照高效液相色譜法（《中國藥典》2000年版二部附錄VD）測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-1%十二烷基硫酸鈉（含0.95%冰醋酸）緩沖溶液（56︰44）為流動相；檢測波長為314nm。理論板數(shù)按馬來酸替加色羅峰計算應不低于5000，主成分峰與雜質(zhì)峰的分離度應＞1.5。測定法取本品適量，加甲醇溶解，并稀釋至每1ml中含2mg的溶液，精密量取適量，加甲醇稀釋制成每1ml中含10μg的溶液，進樣前均以流動相稀釋至每1ml中分別含0.2mg和1μg的溶液，分別作為供試品溶液及對照溶液。取上述溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖上各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液色譜圖的主峰面積（0.5%）第61頁，共66