斑塊不穩(wěn)定性發(fā)病機(jī)制及治療

山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院

董波第一頁，共四十三頁。內(nèi)容一血管病變的概述—?jiǎng)用}硬化斑塊不穩(wěn)定性的特點(diǎn)斑塊不穩(wěn)定性發(fā)病機(jī)制四治療進(jìn)展第二頁，共四十三頁。AS第三頁，共四十三頁。第四頁，共四十三頁。第五頁，共四十三頁。第六頁，共四十三頁。MultipleRiskFactorsforAtherothrombosisLifestyleSmokingDietLackofexerciseGeneticTraitsGenderPlA2GeneralizedDisordersAgeObesitySystemicConditionsHypertensionHyperlipidemiaDiabetesHypercoagulablestatesHomocysteinemiaAtherothromboticManifestations(MI,stroke,

vasculardeath)InflammationElevatedCRPCD40Ligand,IL-6Prothromboticfactors(FIandII)FibrinogenLocalFactorsBloodflowpatternsShearstressVesseldiameterArterialwallstructure%arterialstenosis第七頁，共四十三頁。RiskFactorsforIschemicStrokeModifiableHypertensionAtrialfibrillationCigarettesmokingHyperlipidemiaAlcoholabuseCarotidstenosisPhysicalinactivityObesityDiabetesNonmodifiableAgeSexRace/EthnicityHeredity第八頁，共四十三頁。.不穩(wěn)定性斑塊與穩(wěn)定性斑塊的區(qū)別脂質(zhì)核外膜外膜脂質(zhì)核第九頁，共四十三頁。不穩(wěn)定性斑塊的特點(diǎn)斑塊內(nèi)含有大量炎性細(xì)胞（巨噬細(xì)胞),巨噬細(xì)胞密度高是不穩(wěn)定斑塊的主要特點(diǎn)。平滑肌細(xì)胞少。纖維帽薄,纖維帽易降解質(zhì)脂核大第十頁，共四十三頁。第十一頁，共四十三頁。VP第十二頁，共四十三頁。穩(wěn)定性斑塊的特點(diǎn)斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞少（巨噬細(xì)胞）.平滑肌細(xì)胞多。纖維帽厚,纖維帽不易降解質(zhì)脂核小第十三頁，共四十三頁。發(fā)生急性冠脈事件和心臟猝死患者可有各種類型的易損斑塊11.NaghaviMetal.Circulation2003;108:1664-72第十四頁，共四十三頁。Fig.S3A1B1C1B2A3B3C3A2C2第十五頁，共四十三頁。（一）炎癥細(xì)胞導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定機(jī)制

1:炎性細(xì)胞（巨噬細(xì)胞為主）(1)巨噬細(xì)胞可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9，分解細(xì)胞外基質(zhì)，使纖維帽變薄。（2）巨噬細(xì)胞增多可明顯增加細(xì)胞因子如IL-1、TNF及MCP-1的表達(dá)，加重斑塊內(nèi)局部炎癥反應(yīng)。第十六頁，共四十三頁。(3)巨噬細(xì)胞可通過NADPH途徑產(chǎn)生氧自由基，后者可氧化LDL變?yōu)閛x-LDL。（4）MC在轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞的過程中可產(chǎn)生大量AII，AII可刺激SMC產(chǎn)生IL-6、刺激EC產(chǎn)生粘附分子?？傊?目前認(rèn)為巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的主要原因第十七頁，共四十三頁。2：其他炎性細(xì)胞與斑塊不穩(wěn)定性關(guān)系Ｔ淋巴細(xì)胞:分泌干擾素,促進(jìn)SMC調(diào)亡SMC:分泌MMP2\MMP3\MMP9肥大細(xì)胞分泌麋酶,使細(xì)胞調(diào)亡EC:粘附分子,EC遷移更多第十八頁，共四十三頁。(二）:RAS與斑塊不穩(wěn)定性關(guān)系A(chǔ)CE依賴的途徑：AS斑塊巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞及淋巴細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ACE蛋白明顯增多；

非ACE依賴的AII生成途徑—糜酶（Chymase）途徑：糜酶是一類絲氨酸蛋白酶，主要存在于肥大細(xì)胞的分泌顆粒及細(xì)胞間質(zhì)中.人糜酶對AI轉(zhuǎn)換為AII具有高度的底物特異性和催化高效性，

糜酶廣泛存在于心臟間質(zhì)、血管組織、肺、肝等組織中[10]。

第十九頁，共四十三頁。血管緊張素Ⅱ氧化應(yīng)激VCAM-1MCP-1IL-6增殖脂質(zhì)過氧化炎癥反應(yīng)動(dòng)脈粥樣硬化/斑塊破裂血管功能障礙DzauVJ.Thecardiovascularcontinuuminthe21stcentury.Satellitesymposium.2004ACC.AngII的致炎癥作用內(nèi)皮功能紊亂第二十頁，共四十三頁。

血管再通術(shù)使糖尿病患者獲益并不理想JAMA.2005;293:1501-1508CABG圍手術(shù)期和長期存活率PCI患者長期存活率PCI患者再狹窄與重復(fù)血運(yùn)重建需要糖尿病合并冠心病患者的冠脈斑塊特征：尸檢資料顯示糖尿病冠脈病變多累計(jì)左冠狀動(dòng)脈主干血管病變多呈現(xiàn)彌漫性分布，多血管受累動(dòng)脈斑塊脂質(zhì)含量豐富，穩(wěn)定性較差糖尿病患者血管病變?nèi)狈α己玫膫?cè)支循環(huán)糖尿病患者多存在冠脈負(fù)性血管重構(gòu)，斑塊再狹窄發(fā)生率高第二十一頁，共四十三頁。

第二十二頁，共四十三頁。治療進(jìn)展1降脂治療2抑制RAS：ACEI,ARB3ACE2第二十三頁，共四十三頁。2013ESC穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病(SCAD)管理指南更新EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/eht296第二十四頁，共四十三頁。預(yù)防事件“三大”藥物：指南重推AS預(yù)防事件阿司匹林（A）他汀類（S）考慮使用ACEI/ARB Theeventpreventionisoptimallyachievedbytheprescriptionofantiplateletagentsandstatins.Inselectedpatients,theuseofACEinhibitorsorARBscanbeconsidered.

通過處方抗血小板藥物和他汀類，可以實(shí)現(xiàn)理想的事件預(yù)防，而針對某些特定患者，可考慮使用ACEI/ARB類。EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/eht296AStoAnti-ASEvent！第二十五頁，共四十三頁。2013ESCSCAD指南：

預(yù)防心血管事件，從ABC到AS在心肌梗死后患者，β-受體阻滯劑降低心血管死亡和MI風(fēng)險(xiǎn)30%，因此β-受體阻滯劑在SCAD也可能有保護(hù)作用，但是沒有安慰劑對照臨床試驗(yàn)的證據(jù)。β-受體阻滯劑在控制運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心絞痛、提高運(yùn)動(dòng)耐力和改善無癥狀缺血發(fā)作顯然是有效的?？傊?，在心肌梗死后和心力衰竭患者β-受體阻滯劑有改善預(yù)后的證據(jù)，β阻滯劑在穩(wěn)定性CAD患者是一線抗心絞痛治療藥物。Inpost-MIpatients,b-blockersachieveda30%riskreductionforCVdeathandMI.287Thusb-blockersmayalsobeprotectiveinpatientswithSCAD,butwithoutsupportiveevidencefromplacebo-controlledclinicaltrials.b-Blockersareclearlyeffectiveincontrollingexercise-inducedangina,improvingexercisecapacityandlimitingbothsymptomaticaswellasasymptomaticischaemicepisodes.Insummary,thereisevidenceforprognosticbenefitsfromtheuseofb-blockersinpost-MIpatients,orinheartfailure.Extrapolationfromthesedatasuggeststhatb-blockersmaybethefirstlineanti-anginaltherapyinstableCADpatientswithoutcontraindications.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/eht296第二十六頁，共四十三頁。預(yù)防事件：指南對他汀類推薦更積極！預(yù)防事件所有穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者推薦使用他汀指南強(qiáng)調(diào)，SCAD患者啟動(dòng)他汀不考慮基線LDL-C水平確診的CAD患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)非常高，無論LDL-C水平，均應(yīng)考慮他汀治療。LDL-C目標(biāo)<1.8mmol/L(70mg/dL)或當(dāng)無法達(dá)到目標(biāo)水平時(shí)降低>50%。EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/eht296第二十七頁，共四十三頁。7.1.2.6LipidmanagementDyslipidemiashouldbemanagedaccordingtolipidguidelineswithpharmacologicalandlifestyleintervention.PatientswithestablishedCADareregardedasbeingatveryhighriskforcardiovasculareventsandstatintreatmentshouldbeconsidered,irrespectiveoflowdensitylipoprotein(LDL)cholesterol(LDL-C)levels.ThegoalsoftreatmentareLDL-Cbelow1.8mmol/L(,70mg/dL)or.50%LDL-Creductionwhentargetlevelcannotbereached第二十八頁，共四十三頁。LipidmanagementInthemajorityofpatientsthisisachievablethroughstatinmonotherapy.Otherinterventions(e.g.fibrates,resins,nicotinicacid,ezetimibe)maylowerLDLcholesterolbutnobenefitonclinicaloutcomeshasbeenreportedforthesealternatives.AlthoughelevatedlevelsoftriglyceridesandlowHDLcholesterol(HDL-C)areassociatedwithincreasedCVDrisk,clinicaltrialevidenceisinsufficienttospecifytreatmenttargets,whichshouldberegardedasnotindicated.第二十九頁，共四十三頁。LipidmanagementForpatientsundergoingPCIforSCAD,highdoseatorvastatinhasbeenshowntoreducethefrequencyofperi-proceduralMIinbothstatin-na?¨vepatientsandpatientsreceivingchronicstatintherapy.ThusreloadingwithhighintensitystatinbeforePCImaybeconsidered.第三十頁，共四十三頁。以他汀為對照，盡管加用了其他調(diào)脂藥，

更多降低了LDL-C，但未能更多降低事件

AIM-HIGH（他汀+煙酸）HPS2-THRIVE（他汀+煙酸）

第三十一頁，共四十三頁。HPS2-THRIVE（他汀+煙酸）

更多降低了LDL-C在25,673試驗(yàn)者中，他汀+煙酸組LDL-C降低了10mg/dL,基于以前的研究，預(yù)計(jì)這種脂質(zhì)的差異可能會(huì)轉(zhuǎn)化為減少10-15%的血管事件,但是未能更多降低事件隨訪時(shí)間LDL-C(mg/dL)HDL-C(mg/dL)

TG(mg/dL)1-126-354-76-31研究平均-106-33(mmol/L)(-0.25)(0.16)-0.372013ACC年會(huì)第三十二頁，共四十三頁。HPS2-THRIVE（他汀+煙酸）：

未能更多降低了心血管事件01234隨訪時(shí)間（年）05101520發(fā)生事件的患者百分比(%)15.0%14.5%安慰劑緩釋煙酸/拉羅匹侖LogrankP=0.29RR0.96(95%CI0.90–1.03)2013ACC年會(huì)第三十三頁，共四十三頁。HPS2-THRIVEHPS2-THRIVE這樣一個(gè)大型和昂貴的研究取得陰性結(jié)果在煙酸組，糖尿病并發(fā)癥的絕對過剩危險(xiǎn)度為3.7%，而新發(fā)糖尿病的超額危險(xiǎn)度為1.8%，結(jié)果均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，使用煙酸治療會(huì)導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)額外增加1.4%、出血風(fēng)險(xiǎn)額外增加0.7%，還包括出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加。第三十四頁，共四十三頁。LiaoJK.AmJCardiol.2005;96(suppl1):24F-33F.

血小板活化

血凝

內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目

膠原的作用

金屬基質(zhì)蛋白酶

AT1

受體

血管平滑肌細(xì)胞增殖

內(nèi)皮素

巨噬細(xì)胞

炎癥

免疫調(diào)節(jié)

內(nèi)皮功能

活性氧

NO生物活性可能的解釋：

他汀通過多種多效性作用影響動(dòng)粥進(jìn)程他汀類第三十五頁，共四十三頁。2013最新綜述的前沿理念：

他汀是一種抗栓藥FrancescoViolietal.Circulation2013;127:251-257Inconclusion,thesestudiesandobservationssupporttheconsiderationofstatinsnotonlyaslipid-loweringbutalsoasantithromboticdrugs,potentiallyusefulinsettingscharacterizedbyacutethrombosis.Statinspossessapotentiallyuniqueantithromboticmechanismthataltersbothcoagulationandplateletactivation,anabilitythatisnotsharedbytheanticoagulantandantiplateletdrugscurrentlyinuse.Thesepropertiesmayofferanewtherapeuticstrategytoimproveantithrombotictreatmentandtofurtherreducevascularoutcomes.總體來說，研究和觀察都支持他汀不僅僅是一種降脂藥，還可作為抗栓藥，特別是在發(fā)生急性血栓事件的時(shí)候。他汀擁有獨(dú)特的抗栓作用，可以同時(shí)影響凝血和血小板活化，這是現(xiàn)有