PAGE1頁/NUMPAGES22 4、生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)線（生產(chǎn)模塊、生產(chǎn)頻次的變更（工藝不變 PAGE10頁/NUMPAGES22CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品（CAR-T產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品為個(gè)性化治療產(chǎn)品，生產(chǎn)用原材料種類多，供者細(xì)胞采集、CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)、技術(shù)指南方面，CAR-T產(chǎn)品上市后藥學(xué)變更研究總體可參照ICHQ5E2021年發(fā)布的《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行》的基本理念和要求[1-2]。以上兩個(gè)指南提供了蛋白、多肽及其衍生物等藥學(xué)變更可比性研究的技術(shù)要求，CAR-T產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品的特殊性，這些指南中具體的變更技術(shù)要求可能不完全適用。歐盟藥品監(jiān)督管理局（EuropeanMedicinesAgency,EMA）201912月發(fā)布的問題和解答文件中撰寫了先進(jìn)治療產(chǎn)品可比性研究的考慮[3]。2022年，中國藥品監(jiān)督管理局（NationalMedcialProductsAdministration，NMPA）則[4]，然而未對(duì)具體的藥學(xué)變更事項(xiàng)發(fā)布對(duì)應(yīng)技術(shù)要求。2023年7月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（USFoodandDrugAdministrationUSCAR-T類產(chǎn)品的特殊性進(jìn)行相應(yīng)的藥學(xué)變更研究。本文CAR-T產(chǎn)品的科學(xué)認(rèn)知和審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)臨床試驗(yàn)CAR-T產(chǎn)品申報(bào)和溝通交流中常見的藥學(xué)變更CAR-T產(chǎn)品藥學(xué)變更研究的監(jiān)管考慮，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和CAR-T產(chǎn)品，其他細(xì)胞治療產(chǎn)品的藥學(xué)變TCR-T細(xì)胞、TIL細(xì)胞、成體干細(xì)胞等產(chǎn)品，如經(jīng)評(píng)問題：對(duì)于CAR-T類細(xì)胞治療產(chǎn)品的藥學(xué)變更，有哪些研究設(shè)考慮到CAR-T產(chǎn)品技術(shù)迭代和研發(fā)流程的特點(diǎn)，鼓勵(lì)申請(qǐng)人/持有人基于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”CAR-T生產(chǎn)用物料和生產(chǎn)工藝等各個(gè)藥學(xué)方面對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的影CAR-T產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，有利材料和更安全的基因修飾系統(tǒng)，開發(fā)封閉或半封閉的制備工藝，提CAR-T產(chǎn)品的特殊性和變更研CAR-T產(chǎn)品變更研究的研發(fā)據(jù)的不斷積累，持續(xù)修訂和完善變更研究計(jì)劃。在產(chǎn)品批準(zhǔn)上市后，建議基于科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，合理擬定變更計(jì)劃。對(duì)于上市后的研發(fā)期間，變更可比性研究的程度一般隨著臨床研究的推進(jìn)而中，該階段發(fā)生的藥學(xué)變更，可結(jié)合臨床試驗(yàn)進(jìn)展重點(diǎn)關(guān)注安全性風(fēng)險(xiǎn)，適當(dāng)進(jìn)行有效性評(píng)估，基于風(fēng)險(xiǎn)程度設(shè)計(jì)變更研究方案?？糃AR-T產(chǎn)品的工藝特點(diǎn)、自體產(chǎn)品的變異性和現(xiàn)有科學(xué)認(rèn)知的工藝、物料、檢測(cè)、質(zhì)量等方面與商業(yè)化生產(chǎn)密切銜接。一般不建議在確證性臨床完成后實(shí)施藥學(xué)重大變更，如有充分理由確需發(fā)變更事項(xiàng)方面，終產(chǎn)品的質(zhì)量與供者細(xì)胞采集、CAR元件的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)用原材料、體外操作復(fù)雜程度、生產(chǎn)模式、運(yùn)輸貯藏條件、檢驗(yàn)方法等方面的變化密不可分，不同類型和程度的變更對(duì)CAR-T產(chǎn)品質(zhì)量的影響存在較大差異。一般地，變更程度越高，變CAR-T產(chǎn)品的質(zhì)量。當(dāng)多個(gè)較低CAR-T產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量問題：自體CAR-T產(chǎn)品的藥學(xué)變更研究中，有哪些方面與傳統(tǒng)CAR-T產(chǎn)品在生產(chǎn)用物料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究等方面的藥學(xué)變更研究存在特殊性，并且，CAR-T生產(chǎn)用物料方面，自體CAR-T產(chǎn)品是個(gè)體化細(xì)胞治療產(chǎn)品，起始細(xì)胞來自不同供者，且存在醫(yī)療機(jī)構(gòu)端供者細(xì)胞采集過程，不同供者細(xì)胞的組成、擴(kuò)增能力和其他質(zhì)量屬性均有差異。供材料成分多樣，磁珠、培養(yǎng)基等關(guān)鍵原材料的變更對(duì)于細(xì)胞終產(chǎn)品CAR-T產(chǎn)品的影響。生產(chǎn)工藝方面，CAR-T產(chǎn)品的生產(chǎn)可能存在不同生產(chǎn)模式。CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)特殊，存在按工藝步驟或按批次劃分CAR-T制備，細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)節(jié)常見自動(dòng)手段等和自身響應(yīng)程度各有不同，供者之間T細(xì)胞的亞群組成、分CAR-T產(chǎn)品作用機(jī)制復(fù)數(shù)據(jù)收集與分析方面，現(xiàn)階段CAR-T產(chǎn)品相關(guān)科學(xué)研究量的影響，加深對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性的認(rèn)知，有利于更好地進(jìn)行質(zhì)量和因此，CAR-T產(chǎn)品變更研究需要對(duì)細(xì)胞生產(chǎn)過程中的各種變量CAR-T產(chǎn)品藥學(xué)變更可比性研究方案？CAR-T產(chǎn)品可比性研究可采用兩種策略：變更前后批次的頭對(duì)頭對(duì)比分析（head-to-headorside-by-sidecomparison）和變更后批次CAR-T產(chǎn)品特時(shí)建議考慮患者來源細(xì)胞與健康供者細(xì)胞的差異?？紤]到一些情況別生產(chǎn)，開展配對(duì)可比性研究（split-basedapproach。對(duì)于涉及質(zhì)更前后可比性分析。例如，可以收集不同步驟對(duì)應(yīng)的細(xì)胞培養(yǎng)物，議在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究項(xiàng)目的比對(duì)分析基礎(chǔ)上，進(jìn)行擴(kuò)展的質(zhì)量屬性用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算可驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)范圍時(shí)，應(yīng)說明統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的合理綜合考慮樣品來源（患者、健康供者）及變更分組等具體情況對(duì)驗(yàn)CAR-T產(chǎn)品的質(zhì)量屬性與安全性及有效性之間的關(guān)系仍未充分建更后產(chǎn)品的質(zhì)量屬性與變更前產(chǎn)品存在差異，經(jīng)評(píng)估對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性有潛在影響時(shí)，可能需要進(jìn)行非臨床和/或臨床橋接研（11、3。此外，根據(jù)產(chǎn)品所處階段合理開展產(chǎn)能驗(yàn)證研究。驗(yàn)證條件應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)模式、廠房布局和工藝特點(diǎn)，盡可能模擬擴(kuò)大產(chǎn)能后不同生產(chǎn)區(qū)域或操作間同時(shí)段的相同或不同工序的最差生產(chǎn)條件（建議重點(diǎn)關(guān)注人員干預(yù)多、混淆風(fēng)險(xiǎn)大、產(chǎn)品暴露或復(fù)雜工序等操作步驟?？紤]到不同產(chǎn)品的生產(chǎn)模式存在差異，建議申請(qǐng)人/持有人開展研究前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。（2情況和極端條件下生產(chǎn)人員、QC檢測(cè)能力、設(shè)施設(shè)備等實(shí)際情況，CAR-T產(chǎn)品質(zhì)量的影響。1、3開展相應(yīng)可比性研究。對(duì)6、7開展變更CAR-T產(chǎn)品。由于不同類型基因修飾系統(tǒng)的藥學(xué)研究存在較大差異，建議就（1設(shè)計(jì)研究方案。如變更的風(fēng)險(xiǎn)較高，建議開展完整的病毒載體工藝、質(zhì)量和穩(wěn)定性可比性研究。如經(jīng)評(píng)估病毒載體工藝變更可能影CAR-T細(xì)胞的安全性和有效性時(shí)，需開展病毒載體可比性研究和CAR-T細(xì)胞可比性研究。對(duì)于采用質(zhì)粒瞬轉(zhuǎn)工藝制備病毒載體的情況，質(zhì)粒變更研究相6（2。病毒載體質(zhì)量可比性研究除了放行檢測(cè)項(xiàng)目的對(duì)比外，還需要程中外源因子污染情況、病毒載體的全基因組序列、病毒載體純病毒載體變更后的安全性和有效性。研究中建議結(jié)合變更事項(xiàng)和風(fēng)活性等方面，進(jìn)而影響CAR-T細(xì)胞的安全性和有效性時(shí)，需要在CAR-T細(xì)胞水平開展可比性研究，研究時(shí)建議納入變更前后的多個(gè)代表性病毒載體批次。建議采用等分血（即相同供者細(xì)胞一分為二）CAR-T產(chǎn)品批次的生產(chǎn)，開展配對(duì)可比性研究，關(guān)注CAR-T細(xì)胞的質(zhì)量差異。需要對(duì)比貝數(shù)、CAR基因表達(dá)水平、生物學(xué)活性、復(fù)制型病毒等。如有，可CAR-T臨床批次或工藝驗(yàn)證批次數(shù)據(jù)，并根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析擬定合CAR-T分析可比性驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。目前，病毒載體可能存在自行生產(chǎn)、委托生產(chǎn)、購買等多種來病毒載體通過委托生產(chǎn)或購買獲得，供應(yīng)商應(yīng)及時(shí)將變更情況告知毒載體的供應(yīng)商審計(jì)、放行檢測(cè)、質(zhì)量控制策略及批次供應(yīng)等情CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)要求。問題（2：慢病毒載體包裝用質(zhì)粒變更，如何開展可比性研情況。該情況下，可參考問題6（1）開展慢病毒載體可比性研究和CAR-T細(xì)胞可比性研究。如果所用質(zhì)粒序列發(fā)生變更，需要根據(jù)CAR序列（CAR氨基酸如果抗生素抗性、調(diào)控元件、增強(qiáng)子、啟動(dòng)子等元件序列發(fā)生變改變的序列不包裝進(jìn)入病毒載體基因組，且對(duì)轉(zhuǎn)基因表達(dá)影響較CAR-T產(chǎn)品的可比性研究方案。如改變的序列CAR-T產(chǎn)品的可比CAR元件是影CAR-TCAR元件的氨基DNA等，建議開展慢病毒載體工藝和質(zhì)量可比性研究，分析質(zhì)粒CAR-T細(xì)胞可比性研究。料（例如采用藥用級(jí)別原材料進(jìn)行替代。當(dāng)關(guān)鍵原材料（例如血清、磁珠、培養(yǎng)基等）CAR-T細(xì)胞的質(zhì)量，需開展原材料自身的可比性研究和CAR-T細(xì)胞可比性研更的具體情況以及原材料在CAR-T產(chǎn)品工藝中的作用開展相應(yīng)研均在可比性研究接受標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。對(duì)于重組表達(dá)生產(chǎn)的原材料，原材料自身的可比性研究可以參考ICHQ5E等生物制品變更指南開CAR-T產(chǎn)品的細(xì)胞組成、生物學(xué)活性等質(zhì)量屬性有潛在影響，進(jìn)而影響到產(chǎn)品安全性和有效性，應(yīng)開展CAR-T效力（statisticalpower）等，對(duì)于臨床試驗(yàn)期間的關(guān)鍵原材料變更，建議采用變更前后的多個(gè)批次原材料，采用等分血生產(chǎn)多個(gè)批次CAR-T產(chǎn)品進(jìn)行可比性研究。結(jié)合CAR-T產(chǎn)品的生產(chǎn)過程、產(chǎn)品質(zhì)CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)工藝性CAR-T產(chǎn)品擴(kuò)展的質(zhì)量屬性的對(duì)比分析，開展穩(wěn)定性對(duì)比研究。問題：變更CAR-T細(xì)胞成品的制劑處方，例如變更細(xì)胞保存常見的制劑處方的變更包括劑型（凍存/新鮮、制劑規(guī)格和輔料（冷凍保護(hù)劑、細(xì)胞保存液等）的改變。發(fā)生制劑處方的變更包括輔料（如細(xì)胞保存液）期貯存條件下產(chǎn)品實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，確定變更后制劑的有效問題：CAR-T產(chǎn)品工藝變更后有效期延長，CAR-T產(chǎn)品從工廠條件。如申請(qǐng)人/CAR-T產(chǎn)品在極端條件下的CAR-T產(chǎn)品的特殊性及部分適應(yīng)癥臨床患者使用的急迫是減免需要有依據(jù)且盡量與其他批次進(jìn)行互補(bǔ)。如樣品或產(chǎn)品足學(xué)活性、CAR陽性細(xì)胞數(shù)量等與安全和有效性相關(guān)的考察指標(biāo)。如生產(chǎn)過程中存在暫停、放置等步驟，應(yīng)對(duì)工藝中間產(chǎn)物開展穩(wěn)定性CAR-T產(chǎn)品有效期，需提供能夠覆蓋擬定效期的變更后問題：CAR-T產(chǎn)品分析方法優(yōu)化，檢測(cè)場(chǎng)地變更，并進(jìn)行分析隨著CAR-T產(chǎn)品研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的積累和技術(shù)的進(jìn)步，CAR-T細(xì)胞的申請(qǐng)人/持有人采用更適宜的分析方法進(jìn)行CAR-T產(chǎn)品的檢測(cè)，并不CAR陽性率（如流式細(xì)胞法）和細(xì)胞數(shù)量等的分析方胞產(chǎn)品重要的質(zhì)量屬性，發(fā)生變更時(shí)建議對(duì)其開展深入充分的研問題：變更CAR-T產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度范圍，應(yīng)開展哪些CAR-T細(xì)胞的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如發(fā)生CAR-T產(chǎn)品檢測(cè)項(xiàng)目和可接受標(biāo)準(zhǔn)限度的變更，應(yīng)具有ICHQ5E,ComparabilityofBiotechnological/BiologicalProductsSubjecttoChangesinTheirManufacturingProcess，2005. answers-Comparability