醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)α1-抗胰蛋白酶缺乏癥診療指南2025版概述定義：α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）是由SERPINA1基因突變導(dǎo)致的常染色體共顯性遺傳疾病。1主要累及器官及表現(xiàn)：肝臟：可引起新生兒期黃疸、兒童及成人的慢性肝??；肺部：可導(dǎo)致早發(fā)型慢性阻塞性肺病（COPD）和肺氣腫。2概述診斷依據(jù)：主要基于血清α1-抗胰蛋白酶（AAT）濃度篩查、基因檢測(cè)，以及等電聚焦凝膠電泳發(fā)現(xiàn)AAT遷移率表型改變。治療原則：相關(guān)肝病：以生活方式改變（如戒酒、降低體重、控制糖尿病等）及對(duì)癥支持治療為主，終末期肝病需肝移植；相關(guān)肺?。阂越錈?、AAT補(bǔ)充療法為主，嚴(yán)重肺氣腫時(shí)可進(jìn)行肺移植。一、病因和流行病一、病因基因與蛋白基礎(chǔ)α1-抗胰蛋白酶（AAT）由14號(hào)染色體長(zhǎng)臂（14q31-32.3）上的SERPINA1基因編碼，主要在肝臟合成，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑（SERPIN）家族。生理功能：抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，同時(shí)也是強(qiáng)力的中性粒細(xì)胞趨化因子。代謝特點(diǎn)：血漿半衰期約5天，每日生成量34mg/kg體重，33%每日在血管池中降解。一、病因基因突變類型已發(fā)現(xiàn)超過150種SERPINA1基因突變，常見類型包括：正常等位基因：“M”等位基因。致病性等位基因（＞95%的AATD患者攜帶）：“S”“Z”等位基因。一、病因基因型與表型關(guān)聯(lián)PI*ZZ基因型（純合突變）：引起經(jīng)典的嚴(yán)重AATD。PI*SZ基因型（復(fù)合雜合突變）：引起較輕型AATD。PI*MZ基因型（雜合突變）：本身多不致病，但增加吸煙者患COPD的風(fēng)險(xiǎn)，以及飲酒、肥胖、糖尿病者肝臟疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。一、病因4.發(fā)病機(jī)制肝臟損傷：突變的AAT錯(cuò)誤折疊形成多聚體，儲(chǔ)積于肝細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡、炎癥壞死及纖維化，最終可能進(jìn)展為肝硬化或肝細(xì)胞癌。肺部損傷：分泌入血的AAT減少，無法對(duì)抗中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶等溶組織酶，導(dǎo)致肺泡破壞，形成COPD和肺氣腫。特殊情況：部分基因突變導(dǎo)致完全不產(chǎn)生AAT，僅引起COPD而無肝臟疾病。二、流行病學(xué)1.地域與人群差異北歐血統(tǒng)人群：較常見，累及1/1600～1/2000活產(chǎn)新生兒。東亞地區(qū)：罕見，日本2013年全國(guó)調(diào)查顯示患病率約1.9/1000萬。3.亞洲人群特點(diǎn)中國(guó)、日本、蒙古國(guó)等人群中，PIZ型等位基因罕見，PIS型等位基因頻率0～1/1000。推測(cè)中國(guó)PI*MS基因型人群總數(shù)最高可達(dá)250萬，但其致病性尚不明確。2.白種人基因型頻率PI*Z型等位基因攜帶率約1/25。PIZZ基因型頻率約1/2000，PISZ基因型約1/500，PI*MZ基因型約1/30。二、臨床表現(xiàn)整體表現(xiàn)分布：AATD可表現(xiàn)為肝病、肺病或二者皆有，不同基因型表現(xiàn)存在差異：PI*ZZ基因型：明確診斷時(shí)，61.4%表現(xiàn)為肺病，5.4%表現(xiàn)為肝病，20.1%二者皆有，13.1%無疾病表現(xiàn)。PI*SZ基因型：47.1%表現(xiàn)為肺病，12.4%表現(xiàn)為肝病，12.7%二者皆有，27.9%無疾病表現(xiàn)。肝病表現(xiàn)：表現(xiàn)差異大，可無肝病或僅有緩慢進(jìn)展的肝病。PI*ZZ基因型者：多數(shù)新生兒期出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，大多持續(xù)12個(gè)月，少部分持續(xù)至12歲。少部分患兒出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸，大約持續(xù)6個(gè)月，大多數(shù)患兒臨床癥狀通常在2歲時(shí)緩解。兒童或成人期可出現(xiàn)慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、門脈高壓，甚至肝衰竭、肝細(xì)胞癌。相關(guān)研究數(shù)據(jù)：瑞典全國(guó)性新生兒篩查及長(zhǎng)期隨訪研究（隨訪至45歲）：200000名新生兒中127名為PI*ZZ基因型，新生兒病死率2%～3%，所有存活者12歲時(shí)均無肝病臨床癥狀。歐洲大規(guī)模研究：20%～36%成人AATD患者存在臨床顯著肝纖維化。成人患者進(jìn)展期肝纖維化的危險(xiǎn)因素：男性、年齡＞50歲、代謝綜合征及肥胖。肺病表現(xiàn)：典型表現(xiàn)：早發(fā)型COPD、下葉為主的全腺泡型肺氣腫。與普通COPD相比：發(fā)病年齡較輕，吸煙多不嚴(yán)重。常見癥狀：慢性呼吸困難，可伴咳嗽、咳痰、難以控制的哮喘及上呼吸道感染。可能的首發(fā)表現(xiàn)或并發(fā)癥：自發(fā)性氣胸。重度患者可出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張。其他罕見表現(xiàn)（壞死性脂膜炎）：發(fā)生率：0.1%～0.9%。相關(guān)基因型：PIZZ、PIMZ、PISS、PIMS等，50%以上病例見于PI*ZZ基因型患者。發(fā)病特點(diǎn)：中位發(fā)病年齡39歲，多為自發(fā)性，也可在皮膚外傷后出現(xiàn)。癥狀表現(xiàn)：發(fā)熱、觸痛的紅色結(jié)節(jié)或斑塊，甚至潰瘍性皮膚損害，伴油性黃色滲出物，可出現(xiàn)在面部、四肢或軀干部皮膚。病理特征：皮膚深度活檢可見下層網(wǎng)狀真皮的小葉脂肪壞死和大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，以及正常脂肪與壞死脂膜混合。疾病進(jìn)展：罕見但嚴(yán)重，未經(jīng)治療?？焖龠M(jìn)展甚至導(dǎo)致死亡。三、輔助檢查1.肝臟生化檢查和肝臟影像學(xué)檢查?肝臟生化檢查：可見不同程度的轉(zhuǎn)氨酶升高、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高或膽紅素升高；隨疾病進(jìn)展，可出現(xiàn)白蛋白降低、血小板減少、凝血酶原活動(dòng)度降低。?肝臟影像學(xué)檢查：?可見慢性肝病征象（如肝臟質(zhì)地不均勻等）；?嚴(yán)重者可見肝硬化表現(xiàn)（肝臟縮小、表面不規(guī)則、肝實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)樣等）及門脈高壓表現(xiàn)（門脈和脾靜脈增寬、脾大、食管胃底靜脈曲張、門體側(cè)支循環(huán)形成等）。2.肺功能檢查和胸部影像學(xué)檢查?肺功能檢查：第一秒用力呼氣量（FEV1）和肺一氧化碳彌散量（DLCO）明顯降低。?胸部影像學(xué)檢查：可見全腺泡型肺氣腫（多見于下葉，也可累及上葉）及支氣管擴(kuò)張等表現(xiàn)。3.血清AAT水平測(cè)定?檢測(cè)方法：常用比濁法。?注意事項(xiàng)：AAT為急性時(shí)相蛋白，需同時(shí)測(cè)定C反應(yīng)蛋白（CRP）排除炎癥影響——CRP增高時(shí)檢測(cè)結(jié)果不采納，CRP正常時(shí)結(jié)果可用于診斷。?參考值：?多數(shù)PI*ZZ基因型血清AAT水平＜0.5g/L；?PISZ、PIMZ及PI*MS基因型介于0.5～1.4g/L；?以＜1.1g/L為界值，可識(shí)別絕大多數(shù)AATD患者，靈敏度73.4%、特異度88.5%。?局限性：?其他原因（如嚴(yán)重慢性肝病、蛋白丟失性腸?。┮部蓪?dǎo)致AAT水平降低；?部分基因變異所致AATD可能無血清AAT水平降低，故不能僅憑此確診或排除疾病。4.AAT表型?檢測(cè)原理：根據(jù)主要變異體在等電聚焦電泳中的遷移率（從低到高等電位點(diǎn)），以字母命名（如正常變異“M”、嚴(yán)重缺陷等位基因“Z”）。?特殊情況：?部分突變不改變電泳遷移率（仍表現(xiàn)為M型）；?患者AAT含量極低或血中無AAT時(shí)，電泳表型無法測(cè)定，需進(jìn)一步行基因分析確診。?5.AAT基因分析樣本類型：口腔拭子或外周血。?檢測(cè)方法：提取DNA后，對(duì)PCR擴(kuò)增產(chǎn)物自動(dòng)測(cè)序，可確定常見致病突變基因型（如PIMM、PIMS、PIMZ、PIZZ等）。?擴(kuò)展檢測(cè)：若特異性等位基因分型未檢出已知突變，需對(duì)SERPINA1全部外顯子甚至全基因組直接測(cè)序，以鑒定少見或新致病突變。6.肝活檢?作用：是評(píng)估肝臟損傷及纖維化程度的最可靠方法，也是診斷AATD相關(guān)肝病的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)病因及鑒別診斷有重要幫助（非必需檢查，但具有確診價(jià)值）。?病理特征：?不同程度的炎癥壞死和纖維化；?典型特征：經(jīng)二酯酶消化后過碘酸Schiff試劑染色（PAS-D）可見肝細(xì)胞內(nèi)紫色圓形包涵體；?免疫組化：采用AATZ單克隆抗體染色，可更敏感識(shí)別含AATZ的包涵體。?四、診斷與鑒別診斷診斷診斷依據(jù)：需結(jié)合慢性肝病和COPD的臨床表現(xiàn)、相關(guān)輔助檢查異常，以及血清AAT水平、AAT表型及基因型綜合判斷。血清AAT水平界值：診斷AATD的最佳界值為1.1g/L，其區(qū)分正常基因型（PIMM）與至少攜帶一個(gè)缺陷等位基因（PIMS或PI*MZ）的靈敏度為73.4%、特異度為88.5%，但不能僅憑此確診或完全排除AATD。金標(biāo)準(zhǔn)：AAT表型分析或基因型分析是診斷AATD的金標(biāo)準(zhǔn)；肝活檢PAS-D染色發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)包涵體是診斷AATD所致肝病的金標(biāo)準(zhǔn)。鑒別診斷AATD相關(guān)肝病的鑒別需與以下疾病鑒別：病毒性肝炎；酒精性肝病；非酒精性（代謝相關(guān)性）脂肪性肝病；藥物性肝損傷；自身免疫性肝?。黄渌z傳性疾?。ㄈ绺味?fàn)詈俗冃浴⑦z傳性血色病、囊性纖維化等）。鑒別診斷AATD相關(guān)肺病的鑒別

需與以下疾病鑒別：支氣管哮喘；吸煙相關(guān)的COPD；支氣管擴(kuò)張；變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌??；其他遺傳性疾病（如原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、囊性纖維化等）。五、治療1.AATD相關(guān)肝病的治療（1）一般治療核心目標(biāo)：預(yù)防或減少慢性肝臟疾病并發(fā)癥，延緩疾病進(jìn)展。具體措施：生活方式調(diào)整：戒酒、降低體重、控制糖尿病。并發(fā)癥管理：若已發(fā)生肝硬化、門靜脈高壓，需參考相關(guān)指南預(yù)防和處理腹水、食管胃靜脈曲張出血、肝性腦病等。腫瘤篩查：每6個(gè)月檢查血清甲胎蛋白和肝臟超聲，以監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞癌。1.AATD相關(guān)肝病的治療（2）肝移植適用情況：終末期肝病患者的唯一有效治療手段。療效數(shù)據(jù)：成人終末期肝病患者肝移植后5年生存率為85%。供體選擇：PI*MZ雜合突變供體具有良好的安全性和臨床療效。術(shù)后注意事項(xiàng)：抗排異治療：長(zhǎng)期服用以他克莫司為基礎(chǔ)的抗排異藥物，需監(jiān)測(cè)血藥濃度及腎功能（因他克莫司有劑量依賴性腎毒性）。肝功能監(jiān)測(cè)：密切監(jiān)測(cè)以早期識(shí)別排斥反應(yīng)。感染預(yù)防：大量使用免疫抑制劑易導(dǎo)致感染（尤其移植后第1個(gè)月風(fēng)險(xiǎn)最高），需選擇適當(dāng)抗生素預(yù)防，包括抗真菌預(yù)防性治療。1.AATD相關(guān)肝病的治療（3）新興治療手段研發(fā)方向：針對(duì)AATD肝病的基因或細(xì)胞治療，旨在抑制突變AAT表達(dá)、促進(jìn)其分泌/降解/自噬。代表性進(jìn)展：基于小干擾RNA技術(shù)的fazirsiran：多中心開放2期臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)PI*ZZAATD肝纖維化患者安全性良好，可降低肝臟和血液中AATZ水平。局限性：僅能減少細(xì)胞內(nèi)AATZ貯積導(dǎo)致的肝損害，若同時(shí)合并肺部受累，可能需聯(lián)合AAT補(bǔ)充治療。2.AATD相關(guān)肺病的治療（1）支持治療和標(biāo)準(zhǔn)藥物治療核心原則：遵循COPD治療指南，以改善癥狀、預(yù)防急性加重和維持肺功能為目標(biāo)。具體措施：戒煙（關(guān)鍵干預(yù)措施）；藥物治療：使用支氣管擴(kuò)張劑、吸入性或口服糖皮質(zhì)激素；康復(fù)治療：肺康復(fù)治療適用于運(yùn)動(dòng)耐量下降的患者；感染管理：合并呼吸道感染者盡早予抗感染治療；預(yù)防接種：接種流感疫苗、肺炎球菌疫苗，降低感染風(fēng)險(xiǎn)。2.AATD相關(guān)肺病的治療（2）AAT補(bǔ)充治療作用機(jī)制：是目前提高血液及肺間質(zhì)AAT水平最直接、最有效的方法，通過補(bǔ)充AAT增強(qiáng)對(duì)中性粒細(xì)胞彈性酶的抑制作用，保護(hù)肺泡組織。給藥方案：美國(guó)FDA唯一批準(zhǔn)方案為每周一次輸注血漿來源的AAT，劑量60mg/kg。批準(zhǔn)依據(jù)：基于藥代動(dòng)力學(xué)和生化指標(biāo)改善，包括血液及肺泡AAT濃度升高、中性粒細(xì)胞彈性酶抑制活性增強(qiáng)。臨床療效：RAPID研究顯示，與安慰劑相比，可延緩肺CT密度丟失；其他研究表明，可減少COPD發(fā)作頻率、延緩FEV1下降速度、提高患者生存率。2.AATD相關(guān)肺病的治療（2）AAT補(bǔ)充治療治療適應(yīng)證（需同時(shí)滿足）：年齡≥18歲；從不吸煙或已戒煙；存在重度AATD的PI*ZZ基因型；血清AAT水平較低（<11μmol/L或<57mg/dL）；肺功能檢查存在氣流受限（FEV1為35%～65%預(yù)測(cè)值）。禁忌證：年齡<18歲；IgA缺乏；對(duì)AAT藥物成分過敏；對(duì)血容量增加不耐受。3.AATD相關(guān)脂膜炎的治療劑量：50～100mg/d。作用機(jī)制：可能通過調(diào)節(jié)活性氧產(chǎn)生、抑制中性粒細(xì)胞黏附發(fā)揮作用。注意事項(xiàng)：用藥前需排除葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥，避免誘發(fā)溶血性貧血。一線治療：口服氨苯砜劑量：90～120mg/kg（大于肺氣腫的批準(zhǔn)治療劑量）。作用機(jī)制：基于無拮抗蛋白水解的病理生理推測(cè)，補(bǔ)充AAT可恢復(fù)抗蛋白酶活性。優(yōu)缺點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：治療應(yīng)答率高，可用于氨苯砜治療失敗的病例；缺點(diǎn)：價(jià)格昂貴，屬超適應(yīng)證使用，醫(yī)療保險(xiǎn)不報(bào)銷。二線治療：靜脈輸注純化AAT局部和全身性糖皮質(zhì)激素給藥對(duì)該病無治療作用，不推薦使用。注意事項(xiàng)4.患者自我管理吸煙控制關(guān)鍵措施：避免吸煙或戒煙（吸煙可顯著降低