藥品風(fēng)險(xiǎn)管理培訓(xùn)韓宇藥業(yè)戴金柱2025/8/141質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理歷程和背景歷程2002年美國(guó)FDA首倡在質(zhì)量體系中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法2005年11月，ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理最終稿完成2006年、2008美國(guó)、歐盟分別批準(zhǔn)為工業(yè)指南和GMP附件背景社會(huì)對(duì)藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高藥品研發(fā)、審批、生產(chǎn)、監(jiān)管越來(lái)越復(fù)雜，費(fèi)用越來(lái)越高，研發(fā)創(chuàng)新藥物風(fēng)險(xiǎn)增加藥監(jiān)部門(mén)擁有的資源有限政府和工業(yè)界：協(xié)調(diào)社會(huì)期望和有限資源的矛盾，需要有創(chuàng)新的管理理念工業(yè)界與監(jiān)管部門(mén)需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方式2025/8/142歷程和背景ICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議）國(guó)際藥品監(jiān)管和工業(yè)的協(xié)調(diào)溝通機(jī)制六個(gè)主要成員：歐盟(EMEA為主)；歐洲藥業(yè)協(xié)會(huì)(EPPIA)；日本衛(wèi)生部(MHW)；日本制藥廠協(xié)會(huì)(JPMA)；美國(guó)食品藥品管理局(FDA)；美國(guó)藥業(yè)研究藥廠協(xié)會(huì)(PHRMA)ICH近年頒布的文件，如Q8藥品開(kāi)發(fā)；Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和Q10藥品質(zhì)量體系，從純粹的技術(shù)要求擴(kuò)展到管理理念的闡述，標(biāo)志著監(jiān)管指導(dǎo)思想發(fā)生了重大變化2025/8/143歷程和背景傳統(tǒng)的歐盟藥品審批和符合性監(jiān)管（GLP，GCP，GMP）指導(dǎo)思想：強(qiáng)調(diào)符合法規(guī)和技術(shù)指南指南體現(xiàn)的新指導(dǎo)思想：倡導(dǎo)以科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的依法管理方法突出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念,鼓勵(lì)企業(yè)在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中通過(guò)采用科學(xué)方法和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法深入研究藥品及其生產(chǎn)工藝以確定工藝設(shè)計(jì)范圍、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制策略；建議企業(yè)建立涵蓋藥品整個(gè)生命周期的，應(yīng)用GMP規(guī)范、Q8藥品開(kāi)發(fā)、Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念的藥品質(zhì)量體系Q10，從而保證實(shí)現(xiàn)藥品設(shè)計(jì)規(guī)定的質(zhì)量。這些指南并非在現(xiàn)有法規(guī)之外提出新的強(qiáng)制要求。但對(duì)應(yīng)用并符合上述指南所研發(fā)的產(chǎn)品的注冊(cè)審批和生產(chǎn)監(jiān)管，監(jiān)管部門(mén)也應(yīng)采用以科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的依法管理方法，以靈活處理審批和監(jiān)督檢查中的具體問(wèn)題。2025/8/144ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以科學(xué)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)而公開(kāi)的決策方法范圍：供工業(yè)界和監(jiān)管部門(mén)應(yīng)用以保護(hù)公眾利益為根本目的安全、有效、可獲得性以科學(xué)為基礎(chǔ)資源投入與風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng)通過(guò)公開(kāi)透明的決策過(guò)程建立信任2025/8/145質(zhì)量系統(tǒng)ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則對(duì)患者保護(hù)強(qiáng)度PROCESS評(píng)估控制溝通識(shí)別分析評(píng)估降低接受事件審核接受（剩余風(fēng)險(xiǎn)）多學(xué)科團(tuán)隊(duì)是什么概率嚴(yán)重性標(biāo)準(zhǔn)故障模式影響與危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)初步危害分析故障樹(shù)分析故障模式影響分析危害與可操作分析質(zhì)量管理業(yè)界法規(guī)文件培訓(xùn)G審計(jì)變更控制物料生產(chǎn)質(zhì)量檢查評(píng)估應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)危害概率嚴(yán)重性傷害原因損害原因危害BillPaulson,ICHQ9ProvidesImplementation

FrameworkforQualityRiskManagement

GoldSheet,39,May2005?J.Arce,F.Hoffmann-LaRoche2025/8/146質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用范圍涵蓋藥品生命周期的全過(guò)程質(zhì)量管理體系文件培訓(xùn)質(zhì)量缺陷產(chǎn)品質(zhì)量回顧變更控制持續(xù)改進(jìn)/CAPA監(jiān)管研發(fā)設(shè)備和設(shè)施物料管理生產(chǎn)及其計(jì)劃實(shí)驗(yàn)室管理和穩(wěn)定性研究包裝材料和標(biāo)簽2025/8/1478藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理研究臨床前臨床上市質(zhì)量ICHQ9安全有效生產(chǎn)和銷(xiāo)售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止2025/8/148質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)定義：在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過(guò)程。與質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項(xiàng)指導(dǎo)科學(xué)性和實(shí)踐性決策用以維護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量的過(guò)程。

2025/8/149藥品GMP（2010年修訂）第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程。應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)2025/8/1410危害定義： 對(duì)健康造成的損害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有效性、質(zhì)量）損失或可用性問(wèn)題所導(dǎo)致的危害。

2025/8/1411風(fēng)險(xiǎn)定義：風(fēng)險(xiǎn)是危害發(fā)生的可能性及危害的嚴(yán)重性的集合體?？赡苄裕何：Φ目赡苄?頻率。嚴(yán)重性：危害的后果的嚴(yán)重程度。2025/8/1412可能性高中低風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性風(fēng)險(xiǎn)=可能性x

嚴(yán)重性階段1:風(fēng)險(xiǎn)要素2025/8/1413階段2:風(fēng)險(xiǎn)及可測(cè)性的相關(guān)性HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability風(fēng)險(xiǎn)=可能性X嚴(yán)重性R=PXS低可測(cè)性高風(fēng)險(xiǎn)高可測(cè)性低風(fēng)險(xiǎn)2025/8/1414可能性、嚴(yán)重性、可測(cè)性(PSD)

P

危害發(fā)生的概率高危害很可能發(fā)生中危害可能發(fā)生低危害不太可能發(fā)生極小危害發(fā)生的可能性極小S危害影響的嚴(yán)重程度嚴(yán)重后果嚴(yán)重非常重大的GMP違規(guī)可能對(duì)患者造成危害中等后果嚴(yán)重程度中等嚴(yán)重GMP違規(guī)可能對(duì)患者造成不良影響較小非嚴(yán)重后果輕微GMP違規(guī)對(duì)患者無(wú)不良影響D可測(cè)性檢測(cè)控制等級(jí)高通過(guò)控制很可能檢測(cè)出危害或其影響。中通過(guò)控制可能檢測(cè)出危害或其影響。低通過(guò)控制不太可能檢測(cè)出危害或其影響。無(wú)無(wú)適當(dāng)?shù)臋z測(cè)控制手段2025/8/1415質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Evaluation風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)事件不可接受風(fēng)險(xiǎn)溝通2025/8/1416風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估-定義進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中，對(duì)用于支持風(fēng)險(xiǎn)決策的信息進(jìn)行組織的過(guò)程：包含危害的確認(rèn)、以及這些危害相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的分析和評(píng)估。2025/8/1417風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是對(duì)已識(shí)別危害的估計(jì)，可用定性或定量方法描述質(zhì)量危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性。

系統(tǒng)的利用信息確認(rèn)潛在的危害來(lái)源，他關(guān)注“什么可能會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題”，以及可能的后果。是根據(jù)給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所識(shí)別分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較、判別。

重要環(huán)節(jié)－風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2025/8/1418重要環(huán)節(jié)－風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制

將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平的各種決定和措施，它重點(diǎn)關(guān)注：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上？可采取什么措施來(lái)降低或消除質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？在利益、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡點(diǎn)是什么？在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致新質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？風(fēng)險(xiǎn)降低系指質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)可接受水平時(shí)用于降低和避免質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程，包括為降低風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性或其發(fā)生概率所采取的措施。2025/8/1419風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受為降低危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性所采取的措施接受風(fēng)險(xiǎn)的決定風(fēng)險(xiǎn)控制：執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理決定的措施風(fēng)險(xiǎn)控制2025/8/1420風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的共享。相關(guān)各方可在風(fēng)險(xiǎn)管理程序的任意階段進(jìn)行交流。風(fēng)險(xiǎn)溝通2025/8/1421風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件回顧并監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果。總結(jié)關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的新的認(rèn)知及經(jīng)驗(yàn)。風(fēng)險(xiǎn)回顧2025/8/1422風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序

應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果進(jìn)行回顧，總結(jié)新的認(rèn)知和經(jīng)驗(yàn)。對(duì)產(chǎn)品過(guò)程控制及變更控制等的審核

對(duì)偏差等調(diào)查得出的根本原因；召回等

計(jì)劃內(nèi)計(jì)劃外風(fēng)險(xiǎn)回顧2025/8/1423質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具非正式工具－以經(jīng)驗(yàn)和企業(yè)內(nèi)部SOP為基礎(chǔ)，被實(shí)踐證明行之有效，如：質(zhì)量審計(jì)投訴處理產(chǎn)品質(zhì)量趨勢(shì)分析偏差處理，CAPA正式管理工具－在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理2025/8/1424基本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法（流程圖、檢查表、

過(guò)程映射、因果圖、魚(yú)骨圖）故障模式與影響分析(FMEA)故障模式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA)故障樹(shù)分析(FTA)危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和過(guò)濾其他統(tǒng)計(jì)支持工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具2025/8/1425使用的工具普通詳細(xì)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)（設(shè)施與人）系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)（安全/有效）風(fēng)險(xiǎn)排列與過(guò)濾★★★失效模式及影響分析★★災(zāi)害分析語(yǔ)關(guān)鍵控制點(diǎn)★★過(guò)程流程圖★

流程圖★★統(tǒng)計(jì)工具★檢查表★★質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具的選擇2025/8/1426FailureModeEffectsAnalysisFMEA（缺陷模式效應(yīng)分析）通過(guò)分析生產(chǎn)過(guò)程的各種潛在缺陷模式以判斷其對(duì)產(chǎn)品可能的后果降低風(fēng)險(xiǎn)的方法針對(duì)各種缺陷模式FMEA依賴(lài)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的深入了解FMEA通過(guò)解析生產(chǎn)過(guò)程，將復(fù)雜問(wèn)題簡(jiǎn)單化FMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系起來(lái)2025/8/1427HazardAnalysisandCriticalControlPointHACCP是一個(gè)系統(tǒng)的、前瞻性的和預(yù)防性的用于確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性和安全性的方法（見(jiàn)WHO技術(shù)報(bào)告系列文件No908，2003附錄7）。它是一個(gè)結(jié)構(gòu)化的方法，應(yīng)于了技術(shù)和科學(xué)的原理分析、評(píng)估、預(yù)防和控制風(fēng)險(xiǎn)或與設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和產(chǎn)品使用有關(guān)的危害的負(fù)效應(yīng)。2025/8/1428HACCP分析方法HACCP由下述七步組成：1）分析危害-進(jìn)行危害源分析并為過(guò)程的每一步確定預(yù)防性措施；進(jìn)行危害源分析并為過(guò)程的每一步確定預(yù)防性措施；2）確定關(guān)鍵控制點(diǎn)-確定關(guān)鍵控制點(diǎn)；3）設(shè)立關(guān)鍵控制限度；4）監(jiān)控–

建立流程，監(jiān)控每個(gè)臨界控制點(diǎn)，鑒別何時(shí)臨界值未被滿足。

5）糾正措施-建立相應(yīng)的整改措施，以便當(dāng)監(jiān)控發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵控制點(diǎn)超出受控狀態(tài)時(shí)采取必要的行動(dòng)；6）確認(rèn)-建立體系，證實(shí)HACCP系統(tǒng)有效動(dòng)作。7）記錄–

建立并維護(hù)一套有效系統(tǒng)將涉及所有程序和針對(duì)這些原則的實(shí)施記錄，并文件化。

2025/8/1429質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP)意見(jiàn)監(jiān)測(cè)關(guān)鍵控制點(diǎn)系統(tǒng)如果關(guān)鍵控制點(diǎn)失控，可能的糾正措施保存記錄固定調(diào)整參數(shù)用設(shè)備（自動(dòng)調(diào)整）《含量均一性造出范圍批記錄功能有片重、薄厚與硬度用設(shè)備（自動(dòng)調(diào)整自動(dòng)剔除批記錄+/-10%中間控制重量壓力拒絕自動(dòng)剔除控制圖分析批記錄必須穩(wěn)定性放行限度穩(wěn)定性研究臨界限度穩(wěn)定性研究在生產(chǎn)中優(yōu)化中間控制外觀調(diào)整機(jī)器參數(shù)批記錄2025/8/1430潛在的應(yīng)用領(lǐng)域?qū)τ谖锢?、化學(xué)和生物災(zāi)害（包括微生物污染）有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別及管理工藝被充分理解來(lái)支持關(guān)鍵控制（關(guān)鍵參數(shù)/變量）識(shí)別在制造過(guò)程中關(guān)鍵點(diǎn)的設(shè)置質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP)2025/8/143132質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：流程圖用圖表現(xiàn)一個(gè)過(guò)程

在選擇步驟斷開(kāi)流程圖活動(dòng)開(kāi)始判斷結(jié)果活動(dòng)活動(dòng)NoYes2025/8/143233質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：檢查表呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式

可能完成一個(gè)簡(jiǎn)單的列表檢查表

失控工藝調(diào)查常見(jiàn)問(wèn)題□是□否是否使用了不同測(cè)量精度的儀器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度□是□否是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損□是□否是否在此時(shí)對(duì)工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員？□是□否工藝輸入是否有變更？□是□否是否人員疲勞影響工藝？2025/8/143334質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：過(guò)程圖配料終混沸螣床干燥器包衣壓片包裝

整粒混合過(guò)篩

過(guò)篩Air空氣Scale2025/8/143435片劑硬度因果關(guān)系圖片子

硬度干燥磨粉制粒起始物料壓片包衣設(shè)施因素操作者r溫度/濕度重新壓片

主壓片進(jìn)料速度壓片速度沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍距離溫度霧化壓力重新干燥溫度磨粉時(shí)間溫度相對(duì)濕度氣流振蕩周期過(guò)篩速度篩規(guī)格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點(diǎn)動(dòng)力時(shí)間效期工具操作者培訓(xùn)分析方法取樣其它料斗e質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：因果關(guān)系圖（魚(yú)骨圖）2025/8/1435RNP:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)工藝步驟潛在失效模式潛在失效影響嚴(yán)重性潛在原因發(fā)生概率現(xiàn)有控制可控制性?xún)?yōu)先數(shù)職責(zé)與目標(biāo)日期采取措施后嚴(yán)重性發(fā)生概率可檢測(cè)性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：失效模式與影響分析（FMEA）應(yīng)用領(lǐng)域：風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先劃分風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)效果監(jiān)控設(shè)備與設(shè)施分析制造工藝來(lái)識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)步驟或關(guān)鍵參數(shù)2025/8/1436定性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)高中低風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別等級(jí)/定義對(duì)于危害的影響嚴(yán)重對(duì)于危害的影響中等對(duì)于危害的影響低嚴(yán)重性經(jīng)常發(fā)生零星發(fā)生很少發(fā)生發(fā)生的可能性幾乎不容易發(fā)現(xiàn)失敗的原因在控制下有可能發(fā)現(xiàn)失敗的原因明顯的，容易的發(fā)現(xiàn)失敗原因可發(fā)現(xiàn)性2025/8/1437定量分級(jí)RPN風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定危害:無(wú)法確保無(wú)菌操作用數(shù)值范圍表示高，中，低等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)RPN測(cè)量范圍1-100-1000

嚴(yán)重性x

發(fā)生的可能性x

可測(cè)性RPN范圍2025/8/1438RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定RPN:計(jì)算這條分裝線的每個(gè)操作危害:可能無(wú)法確保無(wú)菌操作RPN測(cè)量范圍1-10<70

嚴(yán)重性x

發(fā)生的可能性x

可測(cè)性71-99>100RPN范圍2025/8/1439危害性:最高10分=事件導(dǎo)致無(wú)法確保無(wú)菌操作因此其結(jié)果有可能有對(duì)病人造成直接嚴(yán)重的影響

發(fā)生的可能性:在A級(jí)環(huán)境中給膠塞填料桶中添加膠塞

頻繁=每小時(shí)大于1次→8-10

較小的頻率=每小時(shí)少于1次→4-7

不頻繁=每班少于一次→1-3可發(fā)現(xiàn)性:對(duì)于微粒物質(zhì)進(jìn)行頻繁檢測(cè)將有利于提高可測(cè)性并降低風(fēng)險(xiǎn)

對(duì)關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行歇的人工檢測(cè)→8-10

對(duì)關(guān)鍵區(qū)域間歇的使用探頭自動(dòng)檢測(cè)→4-7

對(duì)關(guān)鍵區(qū)域使用連續(xù)不斷的專(zhuān)門(mén)探頭自動(dòng)檢測(cè)→1-3RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定2025/8/1440風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

確定問(wèn)題:準(zhǔn)備一個(gè)簡(jiǎn)單的工藝描述和工藝流程圖，時(shí)常更新任何時(shí)候進(jìn)行評(píng)估時(shí)所得的數(shù)據(jù)

風(fēng)險(xiǎn)鑒定:對(duì)于每個(gè)操作單元各組確定有可能造成非無(wú)菌操作或環(huán)境的潛在原因，操作失敗的嚴(yán)重等級(jí)始終為高。風(fēng)險(xiǎn)分析:嚴(yán)重性,發(fā)生的（可能性）和可測(cè)性分配不同的值，對(duì)于事件原因和工藝程序失敗的事件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)(SEV,OCC,DEV每欄分別用綠色，黃色和紅色表示這樣從視覺(jué)上能夠幫助一目了然)2025/8/1441三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)用于評(píng)價(jià)判定總體RPR,并輸入?

RPR

?一欄中，

并決定是否接受風(fēng)險(xiǎn)(不包含降低風(fēng)險(xiǎn))填寫(xiě)在?

riskaccepted

?一欄中可發(fā)現(xiàn)性高(不太有可能的失敗會(huì)發(fā)現(xiàn))中低(發(fā)現(xiàn)失敗的機(jī)率高)高高中高發(fā)生的可能性高高中中中中低低2025/8/1442風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型基于….采取措施后的等級(jí)建議采取的行動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可RPRDET現(xiàn)行的控制OCC原因/程序失敗SEV危害工藝步驟/操作單元RefRPRDETOCCSEV危害性發(fā)生的可能性可發(fā)現(xiàn)性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)2025/8/1443管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)起作用的項(xiàng)目系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)（設(shè)施與人）例如操作風(fēng)險(xiǎn)、環(huán)境、設(shè)備、IT、設(shè)計(jì)要素體系風(fēng)險(xiǎn)（組織）質(zhì)量體系、控制、測(cè)量、法規(guī)符合性過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)工藝操作與質(zhì)量參數(shù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)（安全性與有效性）例如：質(zhì)量屬性2025/8/1444生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)驗(yàn)證1）使用最接近極端的情況來(lái)確定核實(shí)、確認(rèn)和驗(yàn)證工作的范圍和程度(如分析方法、過(guò)程、設(shè)備和清潔方法)2）確定后續(xù)工作程度(如取樣、監(jiān)控和再驗(yàn)證)3）對(duì)關(guān)鍵步驟和非關(guān)鍵步驟加以區(qū)分生產(chǎn)過(guò)程中取樣和檢驗(yàn)1）評(píng)估生產(chǎn)過(guò)程中控制檢驗(yàn)的頻率和程度2）結(jié)合參數(shù)和實(shí)時(shí)釋放來(lái)評(píng)估和過(guò)程分析技術(shù)的使用提供依據(jù)。2025/8/1445質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用穩(wěn)定性研究結(jié)合ICH其他指導(dǎo)原則來(lái)確定由貯存或運(yùn)輸條件的差異帶來(lái)的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。超標(biāo)結(jié)果在超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查期間，確定可能的根本原因和糾正措施。再試驗(yàn)期/失效期對(duì)中間體、輔料和起始物料的儲(chǔ)存和測(cè)試是否足夠進(jìn)行評(píng)估。2025/8/1446研發(fā)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

選擇最優(yōu)化的產(chǎn)品設(shè)計(jì)（如注射用濃溶液與用前混合）和工藝設(shè)計(jì)（如生產(chǎn)技術(shù)，最終滅菌相對(duì)于無(wú)菌工藝）。全面了解產(chǎn)品性質(zhì)（如粒度分布，水分，流動(dòng)性）、工藝選擇和工藝參數(shù)，以便進(jìn)一步了解產(chǎn)品特性。評(píng)價(jià)原料，溶劑，活性藥物成分（API）的起始物料。APIs，輔料或包裝材料的重要特性。建立適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)控制措施（如使用從制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中獲取的、與質(zhì)量屬性的臨床意義的信息及其生產(chǎn)過(guò)程中的工藝控制能力）。減少質(zhì)量屬性的波動(dòng)：?減少產(chǎn)品和物料的缺陷?減少生產(chǎn)缺陷?減少人為錯(cuò)誤評(píng)價(jià)是否需要進(jìn)行與擴(kuò)大生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移有關(guān)的附加研究（如生物等效性，穩(wěn)定性試驗(yàn)）。2025/8/1447注射劑生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)分析內(nèi)源性的影響因素系統(tǒng)設(shè)備工藝過(guò)程物料和中間體的質(zhì)量外源性的影響因素人員2025/8/1448無(wú)菌制劑微生物污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估第一步:風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估影響因素:物料、器具，每個(gè)生產(chǎn)步驟操作、環(huán)境、中間產(chǎn)品的存放……風(fēng)險(xiǎn)分析:各因素的風(fēng)險(xiǎn)程度如何風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià):確定主要的風(fēng)險(xiǎn)第二步:風(fēng)險(xiǎn)控制第三步:定期回顧2025/8/1449西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

目的:由于預(yù)期到監(jiān)管要求將有更改(EUGMP修訂版附件12008，在A級(jí)環(huán)境中進(jìn)行西林瓶扎蓋，2010年3月強(qiáng)制執(zhí)行。EUGMPrevisedAnnex12008,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2010)對(duì)在非A級(jí)環(huán)境中對(duì)凍干后的西林瓶進(jìn)行扎蓋的操作的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。2025/8/1450藥品風(fēng)險(xiǎn)管理

案例2025/8/1451按照工藝步驟進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工藝流程圖無(wú)菌灌裝

&膠塞壓半塞

(A級(jí))西林瓶裝載到托盤(pán)中

(A級(jí))凍干膠塞清洗（硅化），滅菌西林瓶清洗，滅菌膠塞，西林瓶和鋁蓋的接收來(lái)料質(zhì)量單元鋁蓋存放和處理(非A級(jí))打開(kāi)凍干機(jī)托盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)軋蓋100%目檢結(jié)束2025/8/1452工藝描述(1)

凍干機(jī)泄漏率經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；在凍干開(kāi)始前和結(jié)束時(shí)都充入無(wú)菌過(guò)濾空氣；進(jìn)行最終壓塞時(shí)還能保持輕微的真空；手工把壓塞后的西林瓶托盤(pán)卸下并在非A級(jí)的環(huán)境下轉(zhuǎn)移到扎蓋區(qū)；

在軋蓋的進(jìn)口沒(méi)有探測(cè)膠塞位置的裝置；軋蓋機(jī)可能存在損壞瓶子的問(wèn)題，如果膠塞上涂抹的硅油過(guò)多則在軋蓋的過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)膠塞擠出和重新裝置的情況。2025/8/1453工藝描述(2)軋蓋或未軋蓋的壓過(guò)塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是令人滿意的

對(duì)于容器密封完整性（有鋁蓋或沒(méi)有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標(biāo)準(zhǔn)范圍是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的并在物料接收時(shí)進(jìn)行過(guò)確認(rèn)

培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證，包括了壓塞與軋蓋間持續(xù)的過(guò)程

西林瓶加塞和軋蓋后要100%進(jìn)行物理外觀檢查2025/8/1454西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采取措施后的等級(jí)建議采取的措施風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可RPRDET現(xiàn)行的控制OCC原因/程序失敗SEV危害工藝步驟/操作單元RefRPRDETOCCSEVN/A直到打開(kāi)凍干柜沒(méi)有任何明確的原因顯示無(wú)菌操作失敗打開(kāi)凍干柜1MLMH在軋蓋的進(jìn)料口加一個(gè)100%膠塞檢測(cè)裝置(這個(gè)將增減發(fā)現(xiàn)的可能性因此降低了風(fēng)險(xiǎn))不認(rèn)可HH過(guò)程中膠塞位置的確認(rèn)的控制程序M膠塞擠出或遺失H缺少無(wú)菌操作的保證從凍干柜中移走托盤(pán)，轉(zhuǎn)移托盤(pán)至軋蓋機(jī)2MMLH在A級(jí)保護(hù)下轉(zhuǎn)運(yùn)(這個(gè)改變將會(huì)減少發(fā)生的可能性因此從而減低風(fēng)險(xiǎn))2aLLLH結(jié)合措施#2和#2a2b2025/8/1455西林瓶?jī)龈珊筌埳w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估RPR可發(fā)現(xiàn)性現(xiàn)行的控制發(fā)生的可能性原因/程序工藝失敗危害性危害工藝步驟Ref#缺乏無(wú)菌保證使用軋蓋機(jī)對(duì)西林瓶進(jìn)行軋蓋3a

工藝描述和流程圖應(yīng)當(dāng)按照對(duì)工藝原理的理解進(jìn)行審核從而判定危害2025/8/1456西林瓶?jī)龈珊筌埳w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估RPR可發(fā)現(xiàn)性現(xiàn)行的控制發(fā)生的可能性原因/程序失敗嚴(yán)重性危害工藝步驟Ref#HH設(shè)備&灌裝密封線設(shè)置程序

(起因)M(中)在軋蓋過(guò)程中膠塞擠走又處理.(起因:軋蓋階段膠塞太高半壓不夠.)H(高)缺乏無(wú)菌保證軋蓋使用軋蓋機(jī)3a2025/8/1457西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采取措施后的等級(jí)建議采取的措施風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可RPRDET現(xiàn)行的控制OCC原因/程序失敗SEVRef#RPRDETOCCSEVMHLH升級(jí)軋蓋機(jī)的控制改進(jìn)軋蓋的控制程序控制抓緊力度和軋蓋壓力除去原因無(wú)(被擠出的膠塞可能重新裝置在軋蓋過(guò)程中&因此使用現(xiàn)行的控制程序可能將不會(huì)被發(fā)現(xiàn))HH設(shè)備&灌裝密封線

設(shè)置程序(原因識(shí)別)M在軋蓋時(shí)膠塞被擠走.(典型的在軋蓋步驟時(shí)膠塞半壓不到位，太高了所造成.)H3aMLMH對(duì)真空進(jìn)行檢測(cè)(這是增加原因發(fā)現(xiàn)的可能性減少危害發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn))3b2025/8/1458采取措施后的等級(jí)建議采取的措施風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可RPRDET可發(fā)現(xiàn)性現(xiàn)行的控制OOC發(fā)生的可能行原因/程序失敗SEV危害性危害工藝步驟操作單元參考編號(hào)#RPRDETOCCSEVMHLH軋蓋操作在A級(jí)環(huán)境中進(jìn)行操作(這將會(huì)減少危害發(fā)生的可能性因此這個(gè)是降低風(fēng)險(xiǎn))3cLLLH結(jié)合采取的措施#3,3a&3b(這個(gè)將減少發(fā)生的可能性增加可發(fā)現(xiàn)的能力因此這是進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn))3d西林瓶?jī)龈珊筌埳w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2025/8/1459變更控制的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。提出的變更通常包括大量的資本開(kāi)支和大型項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，而有時(shí)由變更引入的重要風(fēng)險(xiǎn)并未被識(shí)別出來(lái)。應(yīng)確認(rèn)變更可能產(chǎn)生的影響并基于風(fēng)險(xiǎn)對(duì)其進(jìn)行管理。在變更控制提議被批準(zhǔn)前，應(yīng)明確該變更的潛在風(fēng)險(xiǎn)并確定管理這些風(fēng)險(xiǎn)的策略。2025/8/1460定義變更控制：一個(gè)正式的系統(tǒng)。通過(guò)此系統(tǒng)，有適當(dāng)專(zhuān)業(yè)背景的有資質(zhì)的代表對(duì)提議的或?qū)嶋H的可能影響到設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝驗(yàn)證狀態(tài)的變更進(jìn)行審核。目的是確定保證和記錄系統(tǒng)維持驗(yàn)證狀態(tài)所需采取的措施。(WHO/PICs)變更控制：是一項(xiàng)書(shū)面規(guī)程。說(shuō)明了當(dāng)藥品生產(chǎn)、包裝和檢測(cè)中涉及到對(duì)廠房設(shè)施、原材料、設(shè)備和工藝的變更，或出現(xiàn)其他任何可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或支持系統(tǒng)產(chǎn)生影響的變更時(shí)所應(yīng)采取的行動(dòng)和措施。(加拿大衛(wèi)生部)(HealthCanada)變更管理：提出、評(píng)估、批準(zhǔn)、執(zhí)行及審核回顧變更的系統(tǒng)性方法。(ICHQ10)2025/8/1461變更的最終批準(zhǔn)。變更許可。執(zhí)行計(jì)劃的活動(dòng)事項(xiàng)確定執(zhí)行提議的變更所應(yīng)采取的措施。評(píng)估活動(dòng)事項(xiàng)是否實(shí)際執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。批準(zhǔn)開(kāi)始進(jìn)行變更定期回顧所有變更正式系統(tǒng)/書(shū)面規(guī)程(SOP)描述預(yù)審系統(tǒng)、變更提案、為何變更組建跨職能團(tuán)隊(duì)對(duì)變更的潛在效果進(jìn)行審核。問(wèn)問(wèn)題：可能發(fā)生哪些潛在的可能影響患者安全或監(jiān)管注冊(cè)的問(wèn)題？批準(zhǔn)變更請(qǐng)求

確認(rèn)每個(gè)潛在問(wèn)題的嚴(yán)重性、可能性和可測(cè)性，并確認(rèn)總體風(fēng)險(xiǎn)。2025/8/1462參考資料PDA技術(shù)報(bào)告#44，無(wú)菌工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

PDATechnicalReport#44,QualityRiskMangementforAsepticProcessPDA技術(shù)報(bào)告#28，藥品化學(xué)品無(wú)菌半成品工藝模擬測(cè)試

PDATechnicalReport#28,processsimulationTestingforsterileBulkPharmaceuticalChemicalsISPE，制藥工業(yè)潔凈車(chē)間設(shè)計(jì)及建設(shè)優(yōu)良工程規(guī)范

ISPE,GoodEngineeringPracticesforcleanroomdesignandconstructionforPharmaceuticalIndustryICHGuideline–PharmaceuticalQualitySystemQ10.June2008ARiskManagementSolutionDesignedToFacilitateRisk-BasedQualification,ValidationandChangeControlActivitiesWithinGMPAndPharmaceuticalRegulatoryComplianceEnvironmentsInTheEU.JournalofGXPCompliance,July2006,Volume10,Number42025/8/1463FailureModes:SimpleStrategiesforImprovingQualitativeQualityRiskManagementExercisesduringQualification,Validation,andChangeControlActivities-JournalofValidation