腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制演講人：日期:目錄CONTENTS01基因突變驅(qū)動機(jī)制02信號通路異常激活03腫瘤微環(huán)境重塑04免疫逃逸機(jī)制05代謝重編程特征06轉(zhuǎn)移擴(kuò)散機(jī)制01基因突變驅(qū)動機(jī)制癌基因獲得性功能突變癌基因激活原癌基因通過突變或擴(kuò)增等方式被激活，變成具有致癌能力的癌基因。01癌基因產(chǎn)物異常癌基因表達(dá)產(chǎn)物如生長因子、受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等發(fā)生異常，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。02癌基因調(diào)控機(jī)制異常癌基因調(diào)控機(jī)制如轉(zhuǎn)錄因子、microRNA等發(fā)生異常，導(dǎo)致細(xì)胞生長、凋亡等生命活動失衡。03抑癌基因雙等位失活抑癌基因與癌基因相互作用抑癌基因與癌基因在細(xì)胞內(nèi)相互作用，共同影響細(xì)胞的生長和分裂。03抑癌基因表達(dá)產(chǎn)物如腫瘤抑制蛋白等發(fā)生異常，無法正常抑制細(xì)胞生長和分裂。02抑癌基因功能異常抑癌基因失活抑癌基因通過突變、缺失等方式失去功能，導(dǎo)致細(xì)胞生長和分裂失控。01基因組不穩(wěn)定性累積基因組在復(fù)制過程中發(fā)生錯(cuò)誤，導(dǎo)致基因序列改變或基因表達(dá)異常。DNA復(fù)制錯(cuò)誤DNA損傷修復(fù)機(jī)制存在缺陷，使得DNA損傷無法得到及時(shí)修復(fù)，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。DNA損傷修復(fù)缺陷染色體發(fā)生重排、缺失、重復(fù)等異常變化，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，增加細(xì)胞癌變的風(fēng)險(xiǎn)。染色體結(jié)構(gòu)異常02信號通路異常激活生長因子受體持續(xù)活化生長因子受體過度表達(dá)生長因子受體在細(xì)胞膜上過度表達(dá)，導(dǎo)致受體持續(xù)活化，信號傳遞增強(qiáng)。生長因子受體突變生長因子受體下游信號分子異常生長因子受體發(fā)生突變，導(dǎo)致受體對正常生長因子的敏感性增強(qiáng)，信號傳遞異常。生長因子受體下游信號分子發(fā)生異常，如蛋白激酶激活、信號通路抑制因子失活等，導(dǎo)致信號通路持續(xù)活化。123凋亡抑制蛋白如Bcl-2、Survivin等表達(dá)增加，抑制凋亡信號通路活性。凋亡信號通路抑制凋亡抑制蛋白表達(dá)增加凋亡信號通路中的關(guān)鍵分子如Caspase等失活，導(dǎo)致凋亡信號無法傳遞。凋亡信號通路關(guān)鍵分子失活凋亡受體如Fas、TNF-R等表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致凋亡信號無法被細(xì)胞接收。凋亡受體表達(dá)下調(diào)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)失控CDK活性異常CDK活性異常增強(qiáng)或失活，導(dǎo)致細(xì)胞周期失控，細(xì)胞增殖異常。03細(xì)胞周期蛋白如CyclinD、E等異常表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)程異常。02細(xì)胞周期蛋白異常表達(dá)檢查點(diǎn)蛋白功能異常細(xì)胞周期檢查點(diǎn)蛋白如p53、Rb等發(fā)生突變或失活，導(dǎo)致檢查點(diǎn)失控。0103腫瘤微環(huán)境重塑癌細(xì)胞通過細(xì)胞表面受體與基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行信號交流，從而調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。基質(zhì)細(xì)胞交互作用癌細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞相互作用基質(zhì)細(xì)胞可分泌生長因子、細(xì)胞外基質(zhì)等物質(zhì)，影響癌細(xì)胞的生長和侵襲能力?；|(zhì)細(xì)胞對癌細(xì)胞的影響癌細(xì)胞可通過改變基質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)和分泌譜，使其向有利于癌細(xì)胞生長和侵襲的方向轉(zhuǎn)化。癌細(xì)胞對基質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控新生血管異常生成癌細(xì)胞能分泌多種促血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管的形成。血管生成因子新生血管的結(jié)構(gòu)和功能異常，如血管壁不完整、血管滲透性增加等，有利于癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。血管異常結(jié)構(gòu)與功能新生血管為癌細(xì)胞提供營養(yǎng)和氧氣，同時(shí)也是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要途徑。血管生成與腫瘤生長的關(guān)系免疫細(xì)胞對癌細(xì)胞的識別與清除正常情況下，免疫細(xì)胞能夠識別和清除體內(nèi)的癌細(xì)胞，但在腫瘤發(fā)生時(shí)，這種能力受到抑制。免疫細(xì)胞的功能異常腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞功能受到抑制或發(fā)生異常，如T細(xì)胞功能耗竭、巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等。免疫逃逸機(jī)制癌細(xì)胞通過多種機(jī)制逃避免疫細(xì)胞的識別和攻擊，如表達(dá)免疫逃逸分子、降低免疫原性等。免疫細(xì)胞功能失衡04免疫逃逸機(jī)制免疫檢查點(diǎn)分子上調(diào)CTLA-4T細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)分子，與CD28競爭結(jié)合B7分子，抑制T細(xì)胞活化。01PD-1T細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)分子，與PD-L1結(jié)合后抑制T細(xì)胞功能，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。02TIM-3表達(dá)在耗竭T細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)分子，能夠抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。03腫瘤抗原呈遞缺陷抗原呈遞過程中的免疫編輯腫瘤細(xì)胞通過免疫編輯作用，選擇性地丟失或改變某些抗原，從而逃避免疫系統(tǒng)的識別和攻擊。03腫瘤細(xì)胞通過下調(diào)MHC分子表達(dá)或改變抗原加工、呈遞通路，導(dǎo)致腫瘤抗原無法被有效識別和呈遞。02抗原呈遞通路受阻抗原呈遞細(xì)胞功能缺陷腫瘤微環(huán)境中的抗原呈遞細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）功能受損，無法有效呈遞腫瘤抗原給T細(xì)胞。01免疫抑制因子分泌腫瘤細(xì)胞分泌的TGF-β可以抑制免疫細(xì)胞的增殖和活化，促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。TGF-β腫瘤細(xì)胞分泌的IL-10可以抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和抗原呈遞能力，抑制免疫應(yīng)答。IL-10腫瘤細(xì)胞分泌的PGE2可以抑制免疫細(xì)胞的增殖和活化，并促進(jìn)腫瘤的血管生成和生長。前列腺素E2（PGE2）05代謝重編程特征癌細(xì)胞通過有氧糖酵解快速獲取能量，即使在氧氣充足條件下也優(yōu)先使用此途徑。有氧糖酵解增強(qiáng)癌細(xì)胞能量獲取有氧糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境酸化，有利于癌細(xì)胞生存和增殖。乳酸生成與腫瘤微環(huán)境癌細(xì)胞對葡萄糖的利用增加，同時(shí)伴隨代謝途徑的改變，如糖異生和糖原分解的抑制。葡萄糖利用與代謝途徑改變脂質(zhì)合成異?；钴S脂質(zhì)合成與膜結(jié)構(gòu)癌細(xì)胞需要大量脂質(zhì)合成細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜，以滿足其快速增殖的需求。脂肪酸氧化與能量供應(yīng)脂質(zhì)信號分子與癌細(xì)胞增殖癌細(xì)胞通過脂肪酸氧化提供能量，同時(shí)脂肪酸合成酶的表達(dá)增加，促進(jìn)脂肪酸的合成。脂質(zhì)作為信號分子，參與調(diào)控癌細(xì)胞的增殖、凋亡和分化等過程。123谷氨酰胺依賴性代謝谷氨酰胺的攝取與利用谷氨酰胺酶的表達(dá)與活性谷氨酰胺代謝與氮平衡癌細(xì)胞對谷氨酰胺的攝取和利用增加，以支持其生物合成和能量代謝。谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的氮是癌細(xì)胞合成核苷酸和氨基酸的重要原料，對維持氮平衡具有關(guān)鍵作用。癌細(xì)胞中谷氨酰胺酶的表達(dá)和活性增加，促進(jìn)谷氨酰胺的分解和利用，為癌細(xì)胞提供能量和生物合成原料。06轉(zhuǎn)移擴(kuò)散機(jī)制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化啟動EMT過程中，特定的轉(zhuǎn)錄因子如Snail、Slug、ZEB1/2等表達(dá)增加，抑制E-鈣黏蛋白表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動。調(diào)控EMT的轉(zhuǎn)錄因子信號通路調(diào)控細(xì)胞骨架重塑Wnt、TGF-β、Notch等信號通路在EMT過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子活性，影響細(xì)胞黏附和運(yùn)動能力。肌動蛋白等細(xì)胞骨架成分的重排，使細(xì)胞獲得間質(zhì)細(xì)胞特性，增強(qiáng)侵襲和遷移能力。細(xì)胞外基質(zhì)降解侵襲癌細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，如膠原蛋白、層粘連蛋白等，為癌細(xì)胞侵襲提供通道。基質(zhì)金屬蛋白酶纖溶酶原激活為纖溶酶，可降解纖維蛋白和多種細(xì)胞外基質(zhì)成分，促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。纖溶酶系統(tǒng)癌細(xì)胞表面表達(dá)的受體，如整合素、蛋白酶受體等，與細(xì)胞外基質(zhì)成分結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號通路，促進(jìn)降解和侵襲。癌細(xì)胞表面受體癌細(xì)胞表面表達(dá)的黏附分子，如選擇素、整合素等，與靶器官血管內(nèi)皮細(xì)胞或細(xì)