甲狀腺癌用藥策略進(jìn)展

一、概述

甲狀腺功能正常的單個(gè)或多個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)頗為多見，常

見的病因?yàn)榻Y(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤及退行性囊腫，發(fā)

生率隨年齡增大而增加，其他有慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎及

甲狀腺癌。良性結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)的鑒別診斷和合理治療極為

重要。

在甲狀腺惡性腫瘤中，腺癌占絕大多數(shù)，而源自甲狀腺

間質(zhì)的惡性腫瘤僅占1%O甲狀腺癌約占全身腫瘤的1.5隊(duì)

占甲狀腺全部腫瘤的2.7%~17%o甲狀腺癌以女性發(fā)病較多，

男女之比為1：2.58,以年齡計(jì)，從兒童到老年人均可發(fā)生，

但與一般癌腫好發(fā)于老年人的特點(diǎn)不同，甲狀腺癌較多發(fā)生

于青壯年，其平均發(fā)病年齡為40歲左右。

（一）發(fā)病病因

具體確切的病因目前尚難肯定，但從流行病學(xué)調(diào)查、腫

瘤實(shí)驗(yàn)性研究和臨床觀察來看，甲狀腺癌的發(fā)生可能與下列

因素有關(guān)。

（1）放射性損傷：用X線照射實(shí)驗(yàn)鼠的甲狀腺，能促

使動物發(fā)生甲狀腺癌。實(shí)驗(yàn)證明31能使甲狀腺細(xì)胞的代謝

發(fā)生變化，細(xì)胞核變形，甲狀腺素的合成大為減少?？梢姺?/p>

射線一方面引起甲狀腺細(xì)胞的異常分裂，導(dǎo)致癌變；另一方

面使甲狀腺破壞而不能產(chǎn)生內(nèi)分泌素，由此引起的促甲狀腺

激素(TSH)大量分泌也能促發(fā)甲狀腺細(xì)胞癌變。

在臨床上，很多事實(shí)說明甲狀腺癌的發(fā)生與放射線的作

用有關(guān)。特別令人注意的是，在嬰幼兒期曾因胸腺腫大或淋

巴腺樣增殖而接受上縱隔或頸部放射治療的兒童尤易發(fā)生

甲狀腺癌，這是因?yàn)閮和蜕倌甑募?xì)胞增殖旺盛，放射線是

一種附加刺激，易促發(fā)其腫瘤的形成。成人接受頸部放射治

療后發(fā)生甲狀腺癌的機(jī)會則不多見。

(2)碘和TSH：攝碘過量或缺碘均可使甲狀腺的結(jié)構(gòu)和

功能發(fā)生改變。如瑞士地方性甲狀腺腫流行區(qū)的甲狀腺癌發(fā)

病率為2%。較柏林等非流行地區(qū)高出20倍。相反，高碘飲

食也易誘發(fā)甲狀腺癌，冰島和日本是攝碘量最高的國家，其

甲狀腺癌的發(fā)病率較其他國家高。這可能與TSH刺激甲狀腺

增生的因素有關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明，長期的TSH刺激能促使甲狀腺

增生，形成結(jié)節(jié)和癌變。

(3)其他甲狀腺病變：臨床上有甲狀腺腺癌、慢性甲

狀腺炎、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或某些毒性甲狀腺腫發(fā)生癌變的報(bào)

道，但這些甲狀球病變與甲狀腺癌的關(guān)系尚難肯定。以甲狀

腺腺瘤為例，甲狀腺腺瘤絕大多數(shù)為濾泡型，僅2%?5%為乳

頭狀瘤；如甲狀度癌由腺瘤轉(zhuǎn)變而成，則絕大多數(shù)應(yīng)為濾泡

型，而實(shí)際上甲狀腺癌半數(shù)以上為乳頭狀癌，推測甲狀腺腺

瘤癌變的發(fā)生率也是很小的。

(4)遺傳因素：5%?10%甲狀腺髓樣癌有明顯的家族史,

而且往往合并有嗜密細(xì)胞瘤等，推測這類癌的發(fā)生可能與染

色體遺傳因素有關(guān)。

(二)臨床表現(xiàn)

由于甲狀腺癌有多種不同的病埋類型和生物學(xué)特性，其

臨床表現(xiàn)也因此各不相同。它可與多發(fā)性甲狀腺結(jié)節(jié)同時(shí)存

在，多數(shù)無癥狀，偶發(fā)現(xiàn)頸前區(qū)有一結(jié)節(jié)或腫塊，有的腫塊

已存在多年而在近期才迅速增大或發(fā)生轉(zhuǎn)移。有的患者長期

以來無不適主訴，到后期出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理性骨折、

聲音嘶啞、呼吸障礙、吞咽困難甚至Horner綜合征才引起

注意。局部體征也不盡相同，有呈甲狀腺不對稱結(jié)節(jié)或腫塊,

腫塊或在腺體內(nèi)，隨吞咽而上下活動。待周圍組織或氣管受

侵時(shí)，腫塊即固定。

(1)乳頭狀癌：是一種分化好的甲狀腺癌，也是最常

見的一種，約占總數(shù)的3/4；病灶一般為單發(fā)，體積大小不

等，最小的直徑在0.5cm以下，稱之微癌；直徑在1cm以下

的稱之為隱癌，大的病灶直徑可大于10cm。小的腫瘤常常是

實(shí)質(zhì)性病灶，而大的腫瘤往往伴有囊性變。囊性變者可見囊

壁有葡萄簇樣結(jié)節(jié)突出囊腔，腔內(nèi)存有陳舊性血水。該型癌

腫一般無包膜，僅5%有不完整包膜。在顯微鏡下有些腫瘤細(xì)

胞排列成乳頭狀，乳頭大小不等，長短不一，常見三級以上

分支，乳頭中心為纖維血管囊，細(xì)胞大小均勻；核小、分裂

少見。乳頭狀癌常伴有濾泡狀癌的成分，但腫瘤的命名仍為

乳頭狀癌，而不稱為濾泡狀癌或者混合型。如果乳頭狀癌中

含有未分化癌的成分，而命名應(yīng)為未分化癌，也意味著這一

種未分化癌可能是乳頭狀癌的進(jìn)一步惡化。有時(shí)腫塊很小，

頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常被發(fā)現(xiàn)。本癌惡性度較低，10年存活率可

達(dá)88%。乳頭狀癌在臨床上常有甲狀腺區(qū)孤立性結(jié)節(jié)，直徑

多在1cm以上。隱性癌多見于尸檢，或在已發(fā)生頸區(qū)淋巴結(jié)

轉(zhuǎn)移時(shí)發(fā)現(xiàn)腫塊。

(2)濾泡狀癌：占甲狀腺癌總數(shù)的10%?15%,肉眼檢

查時(shí)看到濾泡狀癌是一種實(shí)質(zhì)的具有包膜的腫瘤，包膜上常

密布著豐富的血管網(wǎng)，較小的癌腫和甲狀腺腺瘤很相似。切

面呈紅褐色，?？梢姷嚼w維化、鈣化出血和壞死。組織學(xué)上，

由不同分化程度的濾泡所構(gòu)成分化良好者，濾泡結(jié)構(gòu)較典型,

細(xì)胞異型性亦較小。這時(shí)與腺瘤不易區(qū)別，需依靠包膜或血

管浸潤來確定病理診斷。分化不良者濾泡結(jié)構(gòu)較少，細(xì)胞異

型較大，核分裂象亦多見，可呈條索狀實(shí)性的巢狀排列。有

時(shí)癌細(xì)胞穿出包膜進(jìn)人多處靜脈中形成癌栓，常常成為遠(yuǎn)處

轉(zhuǎn)移的起點(diǎn)，所以濾泡狀癌多見于血道轉(zhuǎn)移，文獻(xiàn)報(bào)道占

19%?25%。濾泡狀癌多見于40?60歲的中老年婦女，臨床

表現(xiàn)與乳頭狀癌相類似，但癌塊一般較大，較少局部淋巴結(jié)

轉(zhuǎn)移，而較多遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。少數(shù)濾泡狀癌浸潤和破壞鄰近組織，

可以出現(xiàn)呼吸道阻塞等癥狀

(3)甲狀腺髓樣癌：在1951年由Horn首先描述，1959

年Hazard等進(jìn)一步闡明了這種特殊類型的癌，并命名為髓

樣癌。占甲狀腺癌總數(shù)的3%~10%,瘤體一般呈圓形或卵圓

形，邊界清楚，質(zhì)硬或呈不規(guī)則形，伴周圍甲狀腺實(shí)質(zhì)浸澗，

切面灰白色或淡紅色，可伴有出血壞死及鈣化，腫瘤直金平

均2?3cm。顯微鏡下癌細(xì)胞呈卵圓形、多邊形或梭形，核分

裂少至中等；細(xì)胞排列呈巢狀、束帶狀或腺腔狀。間質(zhì)中含

有數(shù)量不等的淀粉樣物，癌細(xì)胞多時(shí)，淀粉樣物較少，反之

淀粉樣物就多；轉(zhuǎn)移灶中也如此。甲狀腺髓樣癌是一種中度

惡性的腫瘤，可發(fā)生于任何年齡，男女發(fā)病率無明顯差異，

大多數(shù)是散發(fā)性，約10%為家族性。臨床上除了和其他甲狀

腺癌一樣有甲狀腺腫塊和頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，還有其特有的癥狀。

約30%患者有慢性腹瀉史并伴有面部潮紅，似類癌綜合征或

Cushing代謝綜合征，與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)物有關(guān)。

家族性髓樣癌的特征如下：

①發(fā)病年齡較輕，診斷時(shí)平均年齡33歲，散發(fā)性髓樣

癌診斷時(shí)平均年齡超過55歲。

②均為雙側(cè)性癌腺和多中心病變，腫瘤分布和形態(tài)不對

稱，可能一側(cè)有巨大腫物而對側(cè)僅有組織學(xué)征象，但無一例

外地均為雙側(cè)病變。散發(fā)性者多為單側(cè)腫物。

③家族性髓樣癌癌塊較小，由于篩查，也有隱性發(fā)現(xiàn)。

散發(fā)性者癌塊直徑多超過4cm。

④家族性者淋巴轉(zhuǎn)移較少見，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更少見，可能因

發(fā)現(xiàn)較早之故。

⑤家族性髓樣癌多位于濾泡旁細(xì)胞集中處，即腺葉上中

三分之一交界處。

⑥家族性髓樣癌常伴有嗜絡(luò)細(xì)胞瘤或甲狀旁腺功能亢

進(jìn)。

(4)甲狀腺未分化癌：系高度惡性腫瘤，較少見，占

全部甲狀腺癌的5%?10%,好發(fā)于老年人。未分化癌生長迅

速，往往早期侵犯周圍組織。肉眼觀癌腫無包膜，切面呈肉

色，蒼白，并有出血、壞死，組織學(xué)檢查未分化癌可分為菱

型細(xì)胞型及小細(xì)胞型兩種。主要表現(xiàn)為頸前區(qū)腫塊，質(zhì)硬、

固定、邊界不清。常伴有吞咽困難、呼吸不暢、聲音嘶啞和

頸區(qū)疼痛等癥狀。頸部兩側(cè)常伴有腫大淋巴結(jié)，血道轉(zhuǎn)移亦

較常見。

二、診斷要點(diǎn)

甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷，關(guān)鍵在于根據(jù)臨床表現(xiàn)和輔助檢查

判斷結(jié)節(jié)的性質(zhì)和甲狀腺的功能狀態(tài)。

(1)血清甲狀腺激素和-TSH測定：甲狀腺的功能，一

般功能不受影響。高功能腺瘤甲狀腺激素水平升高，慢性淋

巴細(xì)胞性甲狀腺炎后期甲狀腺激素水平可正?；蚪档汀?/p>

(2)甲狀腺核素掃描：高功能腺瘤多為“熱”結(jié)節(jié);“溫”

結(jié)節(jié)大多為結(jié)節(jié)性增生、腺瘤，良性居多，但少數(shù)也可為惡

性?！皼觥苯Y(jié)節(jié)或“冷”結(jié)節(jié)需除外惡性，但腺瘤和囊腫亦

可為“涼”或“冷”結(jié)節(jié)。

(3)超聲波檢查：有助于診斷結(jié)節(jié)的性質(zhì)，囊性常為

甲狀腺囊腫，混合性應(yīng)考慮慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。甲狀

腺癌多為實(shí)性結(jié)節(jié)，少數(shù)有部分囊性變。

(4)甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺活檢及針吸細(xì)胞學(xué)檢查：對鑒別

良性和惡性意義較大，但可遺漏小癌腫，假陰性和假陽性的

發(fā)生率因方法和技術(shù)水平差異而不同，必要時(shí)可重復(fù)進(jìn)行。

(5)血清TG-Ab和TPO-Ab檢查:陽性提示慢性淋巴細(xì)

胞性甲狀腺炎，但不排除惡變。甲狀腺髓樣癌有降鈣素的特

征性分泌，故可測定血清降鈣素作鑒別。

(6)頸部X線檢查：乳頭狀癌組織中?？梢娾}化灶。

(7)血清甲狀腺球蛋白(Tg)測定：分化良好的甲狀

腺癌及其手術(shù)切除后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)，血清Tg測定值常升高。

對甲狀腺髓樣癌，可應(yīng)用血清降鈣素測定以及給鈣或五

肽胃泌素刺激試驗(yàn)來作出診斷。

個(gè)別患者所患的甲狀腺癌惡性度較高，首先表現(xiàn)為因轉(zhuǎn)

移癌而腫大的頸淋巴結(jié)原發(fā)甲狀腺癌反而未被患者察覺，一

般說來，甲狀腺單發(fā)結(jié)節(jié)較多發(fā)結(jié)節(jié)或結(jié)節(jié)性甲狀腺腫更有

可能為惡性。

三、治療原則與用藥策略

(1)甲狀腺功能正常(或減退)的良性結(jié)節(jié)(結(jié)節(jié)性

增生、腺瘤、囊腫、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎），主要治療

是給予甲狀腺激素。甲狀腺激素能抑制TSH的分泌，使良性

結(jié)節(jié)縮小。一般不用碘劑治療，因無持久療效且可促使甲狀

腺自身免疫反應(yīng)，使腺瘤轉(zhuǎn)化為功能自主性結(jié)節(jié)，引起甲狀

腺功能亢進(jìn)癥或促進(jìn)慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的發(fā)生及甲

狀腺功能減退。

（2）“溫”結(jié)節(jié)可考慮先用甲狀腺激素抑制治療，左旋

甲狀腺素片（L-T4）每50?200ug,分2?3次口服，隨訪

TSH是否被有效抑制。嚴(yán)密觀察2?3個(gè)月，如結(jié)節(jié)縮小，多

為良性病變；如結(jié)節(jié)無明顯變化或增大，應(yīng)予細(xì)針穿刺治檢

或手術(shù)切除，術(shù)后長期服用甲狀腺激素以防復(fù)發(fā)。

（3）“冷”結(jié)節(jié)應(yīng)先行細(xì)針穿刺活檢，未能證實(shí)惡性者

不一定立即手術(shù)，亦可先試用甲狀腺激素治療，密切觀察,

對高度懷疑惡性腫瘤者應(yīng)首選手術(shù)治療。

1）對可疑甲狀腺癌性結(jié)節(jié)的處理。比較合理的方案是

進(jìn)行篩選，對所有甲狀腺結(jié)節(jié)常規(guī)做I掃描。除了I掃描顯

示為功能性或炎性結(jié)節(jié)外，都采用手術(shù)探查。尤其有下列情

況者更應(yīng)早期手術(shù)治療：

①癌性不除外的結(jié)節(jié)。

②直徑大于3?5cm囊性結(jié)節(jié)，或穿刺檢查找到癌細(xì)胞

或2?3次穿刺后不消失者。

③超聲檢查為實(shí)質(zhì)性腫物。對單發(fā)結(jié)節(jié)的術(shù)式選擇，由

于單發(fā)結(jié)節(jié)癌的發(fā)生率高，可達(dá)5%?35%,至今又無可靠方

法判斷，甚至術(shù)中冰凍切片檢查也有個(gè)別漏診者，而且單純

結(jié)節(jié)摘除后，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高?？蛇_(dá)16.7%。

因此，我們常規(guī)對甲狀腺單發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)、囊實(shí)性結(jié)節(jié)及

囊性結(jié)節(jié)大于4cm者均行患側(cè)腺葉切除加峽部切除術(shù)，術(shù)中

未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大者，不給頸部清掃術(shù)。

2）化學(xué)藥物治療。分化型甲狀獴癌對化療反應(yīng)差，僅

選擇和其他治療方法聯(lián)用于一些晚期局部無法切除或遠(yuǎn)處

轉(zhuǎn)移的患者。以阿霉素最有效，反應(yīng)率可達(dá)30%?45虬可延

長生命，甚至在癌灶無縮小時(shí)長期生存。相比而言，未分化

癌對化療則較敏感，多采用聯(lián)合化療，常用藥物有阿霉素

（ADM）、環(huán)磷酰胺（CTX）、絲裂霉素（MMC）、長春新堿（VCR）,

如COA方案。

3）內(nèi)分泌治療。甲狀腺素能抑制TSH分泌，從而對甲

狀腺組織的增生和分化好的癌有抑制作用，對乳頭狀癌和濾

泡狀癌有較好的治療效果。因此，在上述類型甲