腫瘤新生抗原特異性T細胞篩選演講人：日期:目錄02核心篩選方法01基礎理論概述03技術實施流程04臨床轉(zhuǎn)化應用05挑戰(zhàn)與優(yōu)化方向06前沿發(fā)展領域01基礎理論概述新生抗原的生物學特性腫瘤新生抗原是指腫瘤細胞表面出現(xiàn)的、正常細胞所沒有的新抗原，這些抗原能夠引起機體的免疫應答。腫瘤新生抗原的定義腫瘤新生抗原的種類腫瘤新生抗原的表達根據(jù)抗原的特異性，腫瘤新生抗原可以分為腫瘤特異性抗原和腫瘤相關抗原。腫瘤新生抗原的表達受到多種因素的調(diào)控，如基因表達、表觀遺傳修飾、蛋白質(zhì)翻譯后修飾等。T細胞識別分子機制T細胞識別的基本原理T細胞通過T細胞受體（TCR）識別抗原肽-MHC分子復合物，從而激活T細胞并產(chǎn)生免疫應答。T細胞識別的特異性T細胞識別的信號傳導T細胞識別的特異性由T細胞受體（TCR）決定，每個T細胞只能識別一種特定的抗原肽-MHC分子復合物。T細胞識別抗原后，通過信號傳導途徑將信號傳遞至細胞內(nèi)，激活T細胞的免疫應答功能。123免疫應答關鍵調(diào)控因子細胞因子在T細胞免疫應答中起著重要的調(diào)控作用，可以影響T細胞的分化、增殖和效應功能。細胞因子免疫檢查點分子在T細胞免疫應答過程中起著負調(diào)控作用，可以抑制T細胞的過度激活和自身免疫反應。免疫檢查點免疫調(diào)節(jié)細胞如調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）等，可以抑制T細胞的免疫應答，維持機體免疫平衡。免疫調(diào)節(jié)細胞02核心篩選方法多肽-文庫實驗篩選法多肽文庫構建利用固相合成技術構建多肽文庫，覆蓋腫瘤新生抗原的全部可能序列。01多肽與T細胞結(jié)合將多肽文庫與T細胞結(jié)合，通過特定的篩選條件，篩選出能與T細胞特異性結(jié)合的候選多肽。02候選多肽的驗證通過ELISPOT、流式細胞術等技術，驗證候選多肽的特異性和親和力。03生物信息學預測技術表位優(yōu)化根據(jù)免疫原性預測結(jié)果，對候選表位進行序列優(yōu)化，提高其與T細胞的結(jié)合能力。03利用免疫原性預測算法，評估腫瘤新生抗原的免疫原性，篩選出具有高免疫原性的候選表位。02免疫原性預測序列比對分析將腫瘤新生抗原序列與已知T細胞表位數(shù)據(jù)庫進行比對，預測可能的T細胞表位。01體外功能驗證策略將篩選得到的候選T細胞與相應的抗原提呈細胞共培養(yǎng)，檢測T細胞的活化情況，驗證其特異性。T細胞活化實驗殺傷功能驗證細胞因子釋放檢測通過細胞殺傷實驗，驗證T細胞對腫瘤細胞的殺傷活性，評估其在實際應用中的潛力。檢測T細胞在特異性抗原刺激下釋放的細胞因子類型和數(shù)量，進一步評估其免疫應答類型和強度。03技術實施流程樣本采集從患者體內(nèi)獲取腫瘤組織或血液樣本，并進行適當處理以保證細胞活性。細胞分離利用物理或化學方法將樣本中的細胞分離出來，以便后續(xù)操作。細胞培養(yǎng)將分離出的細胞進行培養(yǎng)，以擴增其數(shù)量并維持其活性。細胞凍存將培養(yǎng)后的細胞進行凍存，以便后續(xù)實驗使用?；颊邩颖咎幚硪?guī)范抗原呈遞細胞制備選擇抗原呈遞細胞選擇能夠高效呈遞腫瘤新生抗原的細胞，如樹突狀細胞等。細胞培養(yǎng)與處理將選定的細胞進行培養(yǎng)，并對其進行特殊處理，使其能夠更有效地呈遞抗原?？乖b載將腫瘤新生抗原裝載到抗原呈遞細胞上，以便后續(xù)與T細胞進行特異性結(jié)合。細胞質(zhì)控對抗原呈遞細胞進行質(zhì)量控制，確保其具備良好的抗原呈遞能力和細胞活性。TCR親和力評估體系TCR表達水平檢測特異性評估功能性評估安全性評估通過流式細胞術等技術檢測T細胞表面TCR的表達水平，以評估其對抗原的親和力。通過體外細胞實驗，檢測T細胞在抗原刺激下的增殖、分化及殺傷功能，以評估其親和力。利用特異性抗原刺激T細胞，檢測其是否能夠特異性地識別并殺傷腫瘤細胞，以評估其特異性。對T細胞進行安全性評估，確保其不會攻擊正常細胞或引發(fā)自身免疫反應。04臨床轉(zhuǎn)化應用篩選與患者腫瘤新生抗原匹配的T細胞，制備個體化免疫治療藥物。評估個體化免疫治療方案的療效和安全性，優(yōu)化治療方案。利用基因工程技術改造T細胞，提高其對腫瘤的識別和殺傷能力。實時監(jiān)測腫瘤變化，根據(jù)個體情況調(diào)整治療策略，實現(xiàn)精準醫(yī)療。個體化免疫治療方案治療響應動態(tài)監(jiān)測監(jiān)測治療過程中T細胞的動態(tài)變化，評估治療效果和不良反應。結(jié)合影像學和生化指標，全面評估患者的治療響應和疾病進展。及時調(diào)整治療方案，提高治療效果和患者生活質(zhì)量。采集患者血液樣本，分離和檢測腫瘤新生抗原特異性T細胞的數(shù)量和活性。聯(lián)合療法協(xié)同機制研究腫瘤新生抗原特異性T細胞與其他免疫細胞（如NK細胞、巨噬細胞等）的相互作用，探索聯(lián)合療法的協(xié)同機制。探究腫瘤新生抗原特異性T細胞與化療、放療等傳統(tǒng)療法的協(xié)同作用，提高綜合治療效果。分析不同腫瘤新生抗原特異性T細胞之間的協(xié)同作用，優(yōu)化聯(lián)合療法的組合方案。探索聯(lián)合療法在腫瘤免疫治療中的最佳應用時機和持續(xù)時間，提高療效和降低毒性。05挑戰(zhàn)與優(yōu)化方向抗原表位預測精度提升算法創(chuàng)新開發(fā)更加高效、準確的預測算法，如深度學習算法等，提升抗原表位預測的精度。03深入研究腫瘤新生抗原的特性，提取更具代表性的特征，提高預測的準確性。02特征提取改進數(shù)據(jù)集優(yōu)化采用更大規(guī)模、更多樣化的腫瘤新生抗原數(shù)據(jù)集進行訓練，提高預測模型的泛化能力。01異質(zhì)性腫瘤微環(huán)境應對深入研究腫瘤微環(huán)境的組成、結(jié)構和功能，理解其對抗原表達和T細胞浸潤的影響。腫瘤微環(huán)境解析根據(jù)腫瘤微環(huán)境的特點，優(yōu)化T細胞的篩選策略，如篩選能夠識別多種抗原的T細胞等。T細胞篩選策略優(yōu)化結(jié)合其他治療手段，如化療、放療等，改善腫瘤微環(huán)境，提高T細胞的浸潤和活性。聯(lián)合治療策略標準化評估體系建立評估指標統(tǒng)一制定統(tǒng)一的評估指標，如T細胞的活性、特異性、持久性等，以便于不同研究之間的比較和評估。01評估流程規(guī)范建立標準的評估流程和操作規(guī)范，確保評估結(jié)果的可靠性和重復性。02多中心驗證在多個研究中心進行驗證，進一步確認評估體系的可行性和普適性。0306前沿發(fā)展領域單細胞測序技術整合通過單個細胞的基因表達、變異、表觀遺傳等特征進行分析，揭示細胞異質(zhì)性。單細胞測序技術概述應用于T細胞篩選數(shù)據(jù)分析和挑戰(zhàn)通過單細胞測序技術，識別出針對特定腫瘤新生抗原的T細胞，提高篩選效率和準確性。單細胞測序數(shù)據(jù)量巨大，需要開發(fā)有效的分析方法和工具，以處理和分析這些數(shù)據(jù)。人工智能預測模型模型驗證和優(yōu)化通過實驗驗證模型預測的準確性，并不斷優(yōu)化模型，提高其臨床應用價值。03應用深度學習技術，通過大量數(shù)據(jù)訓練模型，提高預測的準確性和泛化能力。02深度學習技術機器學習算法利用機器學習算法，構建預測模型，根據(jù)T細胞基因特征預測其針對特定腫瘤的活性。01基因編輯技術概述通過基因編輯技術，對T細胞進行基因改造，使其表達特定的T細胞