目錄

一、目的..........................................................................1

二、適用范圍......................................................................1

三、法規(guī)依據(jù)......................................................................1

四、檢查要點......................................................................2

（一）總體要求...............................................................2

（二）質量管理...............................................................3

1.風險管理..............................................................3

2.數(shù)據(jù)可靠性管理........................................................4

3.管理評審..............................................................4

4.機構和人員............................................................4

5.確認與驗證............................................................6

6.產(chǎn)品放行..............................................................6

7.變更管理..............................................................7

8.偏差管理..............................................................7

9.物料供應商管理........................................................8

10.產(chǎn)品質量回顧.........................................................8

11.投訴、退貨、和召回管理..............................................9

12.委托生產(chǎn)、外包活動管理..............................................9

13.自檢.................................................................10

（三）廠房與設施設備........................................................10

1.廠房設施.............................................................11

2.設備..................................................................16

（四）物料及產(chǎn)品............................................................20

1.物料..................................................................20

2.產(chǎn)品.................................................................24

（五）生產(chǎn)管理..............................................................26

1.品種概述.............................................................26

2.生產(chǎn)工藝及控制.......................................................27

3.直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予細胞特定功能材料的生產(chǎn).31

4.無菌保證、防污染及交叉污染、防差錯混淆.............................34

5.無菌工藝模擬.........................................................37

6.工藝驗證.............................................................39

（六）質量控制..............................................................40

1.實驗室設施和環(huán)境.....................................................43

2.儀器設備管理.........................................................43

3.檢驗及留樣...........................................................44

4.檢驗用菌種、細胞及標準物質..........................................46

5.檢驗樣品管理.........................................................46

6.檢驗過程管理.........................................................47

7.穩(wěn)定性考察...........................................................48

8.委托檢驗.............................................................49

9.分析方法驗證.........................................................50

1

（七）包裝和標簽............................................................50

1,包裝容器及標簽.......................................................51

2.產(chǎn)品包裝生產(chǎn)管理.....................................................51

（A）產(chǎn)品追溯系統(tǒng)..........................................................52

1.概述..................................................................52

2.細胞治療產(chǎn)品全過程的追溯............................................52

3.產(chǎn)品追溯系統(tǒng)的管理...................................................53

（九）供者材料與醫(yī)療機構管理...............................................54

1.供者材料.............................................................54

2.醫(yī)療機構管理.........................................................56

參考資料：.......................................................................57

2

1細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南

2一、目的

3為指導檢查員對細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，依據(jù)《藥品生產(chǎn)質

4量管理規(guī)范（2010年修訂）》及附錄，結合現(xiàn)階段我國細胞治療產(chǎn)品

5生產(chǎn)質量管理實際制定本指南。檢查員可參照本指南的要求，對企'也

6的生產(chǎn)和質量管理進行檢查，結合現(xiàn)場實際及基于風險，評價其生產(chǎn)

7和質量管理的情況。

8細胞治療產(chǎn)品科學技術的發(fā)展迅速，本檢查指南基于現(xiàn)有法律法

9規(guī)、科學知識和實踐經(jīng)驗編寫。隨著技術的發(fā)展、認知的深入和經(jīng)驗

10的積累，后續(xù)視情況進一步修訂和完善。

11二、適用范圍

12本指南所述的細胞治療產(chǎn)品是指按藥品批準上市的經(jīng)過適當?shù)?/p>

13體外操作（如分離、培養(yǎng)、擴增、基因修飾等）而制備的人源活細胞

14產(chǎn)品，包括經(jīng)過或未經(jīng)過基因修飾的細胞，如自體或異體的免疫細胞、

15干細胞、組織細胞或細胞系等產(chǎn)品；不包括輸血用的血液成分、已有

16規(guī)定的移植用造血干細胞、生殖相關細胞以及由細胞組成的組織、類

17器官產(chǎn)品等。

18本指南涉及細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，包括從供者材料的運

19輸、接收、產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗到成品放行、儲存和運輸?shù)娜^程，也包

20括直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予細胞特定功能

21的材料的生產(chǎn)、檢驗和放行等過程。

22三、法規(guī)依據(jù)

231.《中華人民共和國藥品管理法》

242.《中華人民共和國生物安全法》

253.《病原微生物實驗室生物安全管理條例》

264.《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》

275.《藥品注冊管理辦法》

286.《中華人民共和國藥典》（2020年版）

297.《藥品檢查管理辦法（試行）》

308,《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》

1

319.《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》及附錄

3210.《細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質量管理指南（試行）》

3311.《國家藥監(jiān)局關于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工

34作的公告》（2023年第132號）

3512.《國家藥監(jiān)局綜合司關于印發(fā)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場

36檢查指南的通知》（藥監(jiān)綜藥管（2023）81號）

3713.《實驗室生物安全通用要求》（GB19489）

3814.《生物安全實驗室建筑技術規(guī)范》（GB50346）

3915.藥品監(jiān)督管理部門核準的制造及檢定規(guī)程

40四、檢查要點

41（一）總體要求

421.細胞治療產(chǎn)品供體材料來源于人體，具有天然的個體差異性，

43其來源、類型、用途、性質、功能、生物學活性、可能攜帶的傳染性

44病原體等特征，都有可能對產(chǎn)品質量與生產(chǎn)工藝造成影響。鑒于細胞

45治療產(chǎn)品特殊性，檢查員應基于產(chǎn)品知識、運用質量風險管理的方法，

46結合產(chǎn)品的設計、工藝復雜程度、生產(chǎn)操作方式、廠房設施設備的布

47局與配置等，以系統(tǒng)的思維開展檢查。

482.細胞治療產(chǎn)品不能終端除菌和除病毒，外源因子污染風險高，

49生產(chǎn)過程中使用的材料和加工條件為特定細胞和微生物的生長提供

50條件，生產(chǎn)過程需要精心設計和控制，以免進一步增加產(chǎn)品的可變性，

51因此檢查時應特別關注無菌生產(chǎn)過程、安全性指標的監(jiān)測，應重點檢

52查企業(yè)基于充分的風險評估，采取與己識別風險相適應的控制措施及

53有效性評價，如隔離或專用特定操作區(qū)域、適當?shù)那鍧嵆绦颉⑹褂妹?/p>

54閉系統(tǒng)、使用一次性系統(tǒng)等。細胞治療產(chǎn)品上市許可持有人應制定污

55染控制策略，并隨著企業(yè)工藝、廠房等變更持續(xù)更新。

563.基于細胞的產(chǎn)品，生物材料引入的可變性在生產(chǎn)過程或者過程

57控制中無法消除，因此檢查時應特別關注企業(yè)對生物材料的有效控制、

58穩(wěn)定的生產(chǎn)過程和過程控制。

594.細胞治療產(chǎn)品的供者材料（如血液、組織等）與產(chǎn)品，對貯存

60與運輸溫度要求嚴格，穩(wěn)定性易受影響。應在供者材料運輸、接收及

2

61產(chǎn)品生產(chǎn)、儲存、運輸全過程中監(jiān)控供者材料、產(chǎn)品或生產(chǎn)環(huán)境的溫

62度及操作時限，確保在規(guī)定的溫度和時限內(nèi)完成相應的操作。

635.細胞治療產(chǎn)品的生物材料主要來源于人體組織、細胞、血液等，

64應特別關注病原微生物感染篩查，尤其對于同種異體供者。但由于認

65知的有限，也可能存在未知的、未能檢測出的病原微生物等，檢查時

66應注意對人員、產(chǎn)品和環(huán)境的生物安全防護。

676.細胞治療產(chǎn)品應嚴格避免來源于不同供者材料發(fā)生混淆、差錯，

68確保供者材料或細胞與患者之間的匹配性。因此，應重點關注自供者

69材料采集到產(chǎn)品使月全過程的正確標識系統(tǒng)與可追溯體系。該系統(tǒng)宜

70采用經(jīng)驗證的計算機化系統(tǒng)，以實現(xiàn)對產(chǎn)品從供者到患者或從患者到

71供者的雙向追溯。

727.上市產(chǎn)品持有人與所有相關方（如：細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)、

73生物材料供應方、儲運服務方、委托檢驗方、醫(yī)療機構等）之間應簽

74訂協(xié)議，檢查時應關注協(xié)議規(guī)定的責任和技術要求等。

75（二）質量管理

76細胞治療產(chǎn)品上市許可持有人應在《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》

77以及相關附錄要求基礎上，建立與細胞治療產(chǎn)品特點和生產(chǎn)模式相

78適應的質量管理系統(tǒng)。檢查時應重點關注細胞治療產(chǎn)品上市許可持

79有人己經(jīng)建立的質量管理系統(tǒng)程序執(zhí)行的有效性，尤其是細胞治療

80產(chǎn)品特有風險在質量管理系統(tǒng)中的管控程序及措施執(zhí)行的有效性，

81確保藥品生產(chǎn)企業(yè)能持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的

82產(chǎn)品。

831.風險管理

84基于細胞治療產(chǎn)品的特異性和多樣性，檢查時應重點關注企業(yè)是

85否按照ICHQ9《質量風險管理》建立風險管理流程文件并執(zhí)行。企、也

86應在污染控制策略、變更、偏差、驗證、共線生產(chǎn)、工藝參數(shù)評價、

87不良反應調(diào)查、投訴、召回和產(chǎn)品回顧中應用質量風險管理（QRM）

88原則，風險評估工具的選擇應合適，風險評分應客觀合理，質量控制

89措施應能有效降低相應風險。檢查時應重點關注企業(yè)在運用基于風險

90評估結果制定管理策略時.，不應改變對法規(guī)中明確規(guī)定的條款的執(zhí)行。

3

912.數(shù)據(jù)可靠性管理

92細胞治療產(chǎn)品上市許可持有人應在《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》及

93《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求》要求基礎上，建立數(shù)據(jù)可靠性管控程序，

94確保自供體材料運輸?shù)疆a(chǎn)品運輸過程中的運輸、生產(chǎn)、檢驗、存儲等

95環(huán)節(jié)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)應滿足歸屬至人、清晰可溯、同步記錄、原始一致、

96準確真實的基本要求。檢查時應重點關注：

97（1）員工應定期接受數(shù)據(jù)可靠性培訓；

98（2）批生產(chǎn)、檢驗、追溯系統(tǒng)、輔助記錄的可靠性、準確性、可

99追溯性以及紙質記錄與電子記錄數(shù)據(jù)的一致性；

100（3）文件和記錄的發(fā)放、使用和銷毀應受控，已經(jīng)填寫的記錄

101的修改應有程序控制，同時，注意對患者及供體信息記錄的保密；

102（4）與數(shù)據(jù)可靠性的相關操作，如關鍵數(shù)據(jù)的第二人復核情況、

103數(shù)據(jù)備份管理、電子設備和計算機化系統(tǒng)E勺用戶權限管理、打印條的

104管理、電子系統(tǒng)的時間和時區(qū)修改權限控制及用于記錄的鐘表管理；

105（5）計算機化系統(tǒng)的驗證情況和電子設備的校驗的執(zhí)行情況；

106（6）企業(yè)應盡量采用具有審計追蹤的儀器設備，對于沒有審計

107追蹤的儀器設備，要有明確的流程規(guī)定確保數(shù)據(jù)的可追溯性，有審計

108追蹤的儀器設備耍有文件規(guī)定如何進行權限管理以及審計追蹤執(zhí)行

109情況；

110（7）由電子方式產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)應當顯示數(shù)據(jù)的留存過程，包

111括所有原始電子數(shù)據(jù)的信息、相關的審計追蹤、每一個分析過程（若

112數(shù)據(jù)進行再次數(shù)據(jù)分析），以及數(shù)據(jù)分析的設計參數(shù)等。

1133.管理評審

114企業(yè)建立管理評審的書面程序，制定合理的管理評審的頻率，明

115確評審內(nèi)容和參加人員，提供必要的數(shù)據(jù)分析和評審材料?，并做好記

116錄與報告。企業(yè)管理評審內(nèi)容通常包含產(chǎn)品質量關鍵系統(tǒng)運行情況如

117產(chǎn)品召回、不合格批處置、自檢、法規(guī)更新等，對潛在風險進行前瞻

118性識別并輸出改善行動。

1194.機構和人員

120（1）組織架構和管理職責

121細胞治療產(chǎn)品上市許可持有人高層管理人員應當確保實現(xiàn)既定

4

122的質量目標，不同人員及供應商、醫(yī)療機構、經(jīng)銷商、服務商等共同

123參與并承擔各自的責任。檢查時應重點關注：

1241）組織結構設置以及變更情況，如企業(yè)應設立獨立的質量管理

125部門，履行質量保證和質量控制的職責；當出現(xiàn)組織架構和人員變動

126時，相應人員是否具備適當資質，其培訓檔案和授權文件是否及時更

127新。

1232）企業(yè)應建立具體、明確的崗位職責；關鍵職責不得有空缺；

129企業(yè)應對企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質量管理負責人和質量受權

130人的資質和相關職責所作的明確規(guī)定。職責描述、授權范圍應以書面

131形式進行確認，并通過雙方簽字確認授權。

132（2）資質、培訓和衛(wèi)生要求

133細胞治療產(chǎn)品上市許可持有人應建立相應的人員崗位要求和對

134應的培訓要求。檢查時應重點關注：

1351）藥品上市許可持有人的企業(yè)負責人、質量負責人、生產(chǎn)負責

136人、質量受權人應當為企業(yè)全職人員，資質條件和職責應當符合藥品

137生產(chǎn)質量管理規(guī)范要求，并經(jīng)過培訓。委托生產(chǎn)細胞治療產(chǎn)品的，持

138有人的生產(chǎn)負責人、質量負責人、質量受權人均應當具有至少五年從

139事藥品生產(chǎn)和質量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少三年無菌藥品生產(chǎn)和質

140量管理的實踐經(jīng)驗。

1412）從事生產(chǎn)、質量保證、質量控制及其他相關人員（包括儲運、

142清潔、維修人員）均應經(jīng)過與生產(chǎn)細胞產(chǎn)品相關的專業(yè)知識和安全防

143護要求的培訓，包括病原微生物風險、更衣、設備操作、異常情況處

144理等。

1453）無菌操作人員應建立相應的資質和培訓考核程序并按照要求

146執(zhí)行。

1474）產(chǎn)品放行人員應當具有必要的專業(yè)理論知識，并經(jīng)過與產(chǎn)品

148放行有關的培訓，清楚審核內(nèi)容，熟悉影響細胞治療產(chǎn)品臨床安全性、

149有效性的指標以及控制情況。

1505）現(xiàn)場操作人員和管理人員應熟知所負責生產(chǎn)階段的產(chǎn)品工藝，

151在現(xiàn)場處理偏差時，及時準確上報偏差情況，并按照要求及時準確地

152落實處理措施。

5

1536）企業(yè)應確保醫(yī)療機構參與供者材料采集、細胞產(chǎn)品輸注的醫(yī)

154療機構人員經(jīng)過相應培訓，熟悉供者材料采集流程及細胞治療產(chǎn)品的

155使用和風險處置方法。對于涉及供者材料采集，以及產(chǎn)品接收、轉運、

156使用及其管理的醫(yī)療機構人員（臨床醫(yī)生、護士、藥事管理人員等），

157企業(yè)應當對其開展培訓和考核。

1537）針對供者材料和產(chǎn)品的物流運輸人員，企業(yè)應重點對運輸過

159程進行培訓，包括供者材料/產(chǎn)品的運輸流程、運輸環(huán)境及裝載方式、

160電子監(jiān)測系統(tǒng)的使用、可能出現(xiàn)的異常情況的處理等。

1618）直接從事產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗的人員、供者材料采集人員的衛(wèi)生

162狀況與藥品質量相關，應制定規(guī)程對上述人員進行健康管理，包括入

163職體檢、在職定期體檢、離職體檢等，體檢內(nèi)容宜涵蓋乙型肝炎、丙

164型肝炎、梅毒、艾滋、EB病毒等必要的病原微生物篩查。

1659）細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)人員還應盡量減少不同區(qū)域間交叉污染的

166風險，如從事載體生產(chǎn)的人員未按照規(guī)定采取有效的去污染措施不得

167進入細胞產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)域；可能接觸含有傳染病病原體供者材料的人

163員不得進入其他生產(chǎn)區(qū)域；針對從事含傳染病病原體供者材料生產(chǎn)和

169檢驗的人員，企業(yè)應建立嚴格的行為管理規(guī)范，以保護人員。

1705.確認與驗證

171細胞治療產(chǎn)品上市許可持有人應建立驗證總計劃，確定需完成的

172確認與驗證工作，包括廠房、設施、設備確認，運輸確認，清潔驗證，

173工藝驗證，分析方法確認與驗證，無菌工藝模擬驗證，再確認和再驗

174證、持續(xù)工藝確認等。檢查時關注重點參見相關章節(jié)。

1756.產(chǎn)品放行

175企業(yè)應按照注冊證明文件和《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》要求，

177建立產(chǎn)品批準放行的操作規(guī)程，明確批準放行的標準、職責，并有

173相應的記錄。放行前的質量評價應當確認每批產(chǎn)品的信息完整、正

179確且可追溯。檢查時應重點關注：

180（1）產(chǎn)品放行的質量評價應包含對批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄的

181審核回顧，還應包含環(huán)境監(jiān)測和中間過程控制的數(shù)據(jù)審核；

182（2）自體細胞產(chǎn)品或采用異體供者材料生產(chǎn)的需與患者配型使

183用的細胞產(chǎn)品，產(chǎn)品放行前應當核實供者材料或細胞的來源信息，并

6

184確認其與患者之間的匹配性；

185（3）產(chǎn)品的質量評價應有明確的結論，如批準放行或不合格。

186每批產(chǎn)品應由質量受權人簽名批準放行。對于產(chǎn)品生產(chǎn)或質量控制過

187程中發(fā)生偏差的相關批次的產(chǎn)品放行處置決定，偏差對產(chǎn)品的質量、

188安全性、有效性的影響評估應客觀、科學且充分，并符合注冊證明文

189件及產(chǎn)品預定用途；

190（4）由于細胞治療產(chǎn)品可能存在效期短、臨床需求急迫等特點，

191細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)使用經(jīng)注冊批準的快速微生物檢測方法用于

192產(chǎn)品上市放行。產(chǎn)品檢驗和放行程序應嚴格按注冊證明文件要求開展,

193當采用藥典無菌檢查法的結果出現(xiàn)異常時應建立相應的應急管理程

194序。

1957.變更管理

196細胞治療產(chǎn)品上市許可持有人發(fā)起的變更類型多樣，存在生產(chǎn)場

197地新增/轉移，基因修飾系統(tǒng)變更，生產(chǎn)撅次變更，貯藏運輸和使用

198條件變更、分析方法優(yōu)化、生產(chǎn)用原材料替換、質量標準和限度變更、

199操作流程更新、設備新增或更換、廠房設施改造等多種情況。在檢查

200時應重點關注：

201（1）應建立變更管理程序，明確變更定義和分級要求，應用質

202量風險管理工具開展變更控制；

203（2）變更分級應合理以確保變更控制流程與注冊和監(jiān)管的要求

204銜接充分。由于細胞治療產(chǎn)品的特殊性，企業(yè)除執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質量

205管理規(guī)范》對變更控制的要求外，還應參照已經(jīng)頒布的《已上市生物

206制品變更技術指導原則》及《自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品藥學變更研究

207的問題與解答》等指南，基于風險充分確定相關技術研究內(nèi)容，合理

203判斷變更等級，并按照類別進行補充申請、備案或年度報告；

209（3）質量風險評估范圍與變更范圍（如生產(chǎn)用原材料替換還是

210新增、該變更影響其一產(chǎn)品還是多個產(chǎn)品）應一致；變更風險評估輸

211出行動與變更行動措施應保持一致。

2128.偏差管理

213細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)工藝復雜，且細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)使用的供者

214材料易受供者狀態(tài)影響而導致偏離企業(yè)既定要求，存在生產(chǎn)失敗概

7

215率。細胞治療產(chǎn)品上市許可持有人應建立相應的偏差處理程序，規(guī)

216定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及采取的糾正和/或預防措施，

217并有記錄。檢查時應重點關注：

218（1）偏差定義是否清晰明確，企業(yè)應嚴格按照程序及時開啟偏

219差調(diào)查；

220（2）偏差調(diào)查范圍是否全面，調(diào)查方式是否科學，根本原因分

221析是否充分；

222（3）偏差發(fā)生后的緊急措施是否合理且獲得QA批準；

223（4）偏差影響評估是否充分，如是否有效識別關聯(lián)偏差產(chǎn)生的

224累積影響；是否充分評估該偏差對產(chǎn)品注冊及相關法規(guī)合規(guī)影響；

225（5）重復偏差定義以及相應的偏差分級是否合理，重復偏差輸

226出的措施是否有效；

227（6）是否存在偏差以外的異常事件處理程序，相關程序是否清

228晰且有效執(zhí)行。

2299.物料供應商管理

230細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程使用的物料種類繁多，包含直接用于細

231胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料、生物源

232性物料、輔料、內(nèi)包材及檢驗用關鍵試劑耗材等。藥品上市許可持

233有人應基于風險建立物料的質量標準和物料供應商管理程序，定期

234對物料供應商（制造商和/或分銷商）進行質量審核，并對主要物料

235供應商進行現(xiàn)場審核，以確認它們符合要求。企業(yè)應與主要物料供

235應商在質量協(xié)議中明確規(guī)定物料的來源、生產(chǎn)、檢測、運輸、投

237訴、召回（如涉及）、變更通知、異常處理、數(shù)據(jù)可靠性等管理要

238求以及責任劃分。具體檢查要點詳見（四）物料及產(chǎn)品的1.物料。

23910.產(chǎn)品質量回顧

240細胞治療產(chǎn)品上市許可持有人應建立產(chǎn)品質量回顧管理程序，

241每年對所生產(chǎn)的產(chǎn)品進行產(chǎn)品質量回顧分析并形成書面報告，并采

242取必要的糾正和預防措施，以及時管控識別的不良趨勢或風險。檢

243查時應重點關注：

244（1）質量回顧內(nèi)容應完整，除常規(guī)產(chǎn)品質量回顧分析所列內(nèi)容

245外，還應涵蓋：不同醫(yī)療機構的供者材料質量分析；醫(yī)療機構的批

8

245準、備案或刪減情況；不同批次的直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修

247飾載體或其他賦予其特定功能的材料（如病毒、質粒、RNA、抗原

243肽、抗原蛋白、蛋白質-RNA復合物等）的質量分析及趨勢；對產(chǎn)品

249質量可能有直接影響的物料（如磁珠、細胞培養(yǎng)基等）的變更，尤

250其是新增供應商；中間體（如有）的穩(wěn)定性考察結果及任何不良趨

251勢；生產(chǎn)過程關鍵工藝參數(shù)的波動情況；己批準或補充申請藥品的

252上市后研究情況等；

253（2）質量年度回顧分析方法是否科學，關鍵指標應使用統(tǒng)計學

254工具進行分析，且應與上一年度回顧數(shù)據(jù)進行對比分析，以識別趨

255勢變化；

256（3）質量回顧報告中的數(shù)據(jù)應與原始數(shù)據(jù)的一致；

257（4）產(chǎn)品質量年度回顧應對異常趨勢進行有效分析，并明確預

258防行動，如是否基于回顧情況明確限度標準調(diào)整結論（如OOT的設

259定值，環(huán)境監(jiān)測行動限/警戒線的設定值等）。

2601L投訴、退貨、和召回管理

261企業(yè)應建立投訴負責部門并配備相關人員以及投訴管理流程，

262應重點檢查投訴來源、分類、調(diào)查和處理。對潛在與產(chǎn)品質量相關

263的投訴進行調(diào)查，對投訴調(diào)查的根本原因和整改措施的執(zhí)行情況進

264行確認，并考慮這些原因和措施對產(chǎn)品風驗管理的影響，必要時啟

265動召回程序。

266企業(yè)應按照相關法規(guī)要求建立退貨/召回程序，并按程序執(zhí)行。

267如有退貨后再銷售的情況，應有相關管理文件、質量評估和風險控

268制措施，避免對細胞治療產(chǎn)品質量以及追溯性產(chǎn)生影響。

26912.委托生產(chǎn)、外包活動管理

270對委托他人生產(chǎn)細胞治療產(chǎn)品的上市許可持有人，基于具體檢

271查任務，還應關注《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《關于加強藥品上市

272許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》及《藥品上市許可持有

273人委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南》中的有關規(guī)定與要求。檢查時需重點關

274注：

275（1）藥品上市許可持有人和受托方之間應明確建立委托協(xié)議和

275質量協(xié)議，明確產(chǎn)品的出廠放行和上市放行責任；工藝驗證、清潔

9

277驗證、檢驗方法驗證審批職責；共線生產(chǎn)風險評估審批職責；物料

273供應商的審批及管理職責；產(chǎn)品相關變更、偏差審批職責；產(chǎn)品質

279量回顧分析職責；設訴、退貨、不良反應和召回的責任和義務；醫(yī)

280療機構管理、經(jīng)銷商管理、承運商管理、GMP服務商等活動管理的

281責任和義務；上市后變更的管理和責任；上市后風險管理和安全處

282置責任等事項。

283（2）上市許可持有人和受托方應基于風險建立突發(fā)事件應急措

284施預案及溝通機制，以確保對產(chǎn)品質量有潛在影響的異常情況/突發(fā)

285事件及時上報上市許可持有人，且經(jīng)充分評估和有效管理，如電子

286追溯系統(tǒng)運行故障、采集過程中設備運行故障等。

287（3）藥品上市許可持有人和/或受托生產(chǎn)企業(yè)的管理層（包括

283企業(yè)負責人、生產(chǎn)負責人、質量負責人等關鍵人員）的相關職責應

289覆蓋產(chǎn)品生產(chǎn)和質量全生命周期管埋，確保上市后藥品質量事件處

290置、上市后研究、產(chǎn)品年度報告等事項有序開展。

291（4）藥品上市許可持有人應對受托生產(chǎn)方進行現(xiàn)場審核，以確

292保持有人履行藥品質量安全主體責任。

293（5）細胞治療產(chǎn)品上市許可持有人如將計量、維保、確認與驗

294證、檢驗等GMP活動外包給第三方，應對此類活動建立管理程序，

295明確第三方資質要求、質量審核和評估要求，并有記錄。

29613.自檢

297細胞治療產(chǎn)品上市許可持有人應建立相應的自檢的程序，明確檢

293查人員組成要求、檢查重點和頻率等要求，并有記錄。除《藥品生

299產(chǎn)質量管理規(guī)范》規(guī)定的自檢項目，自檢范圍還應結合細胞治療產(chǎn)

300品特有的風險點，如供者篩查與供者材.料、產(chǎn)品追溯系統(tǒng)等內(nèi)容。

301（三）廠房與設施設備

302細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)車間布局、潔凈級別、設備布局等設計應與

303生產(chǎn)工藝/操作、產(chǎn)能相適應，最大限度地避免污染、交叉污染、混

304淆和差錯。廠房設施設備包括有細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)設施設備、直接用

305于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料（如病

306毒載體）生產(chǎn)設施設備、檢驗設施設備、倉儲設施設備。

307細胞治療產(chǎn)品不同生產(chǎn)步驟中間產(chǎn)品、供者材料、主要物料的儲

10

308存、傳遞、使用的廠房設計應防止污染與交叉污染、混淆和差錯，考

309慮因素包括生物安全、物料準備（車間暫存）、不同生產(chǎn)操作間人物

310流流向、物料傳遞方式、廢棄物處理和傳遞、工藝設備是否密閉、清

311潔消毒等。細胞治療產(chǎn)品、直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或

312其他賦予其特定功能的材料若存在共線生產(chǎn)的情況，應評估多產(chǎn)品或

313多基因修飾載體共線生產(chǎn)的風險，并采取恰當措施降低風險。

3141.廠房設施

315細胞治療產(chǎn)品和直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他

316賦予其特定功能的材料的生產(chǎn)應相互隔離，并配備獨立的空調(diào)凈化系

317統(tǒng)；若涉及含傳染性疾病病原體的供者材料的細胞治療產(chǎn)品，其生產(chǎn)

318應單獨設置專用生產(chǎn)區(qū)域，并具備獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。

319應結合細胞治療產(chǎn)品工藝的特點，評估潔凈區(qū)的平面布局設計合

320埋性，工藝特點相關考慮因素包括工藝設備是否密閉、非密閉無菌工

321藝操作環(huán)境的設計（生物安全柜、隔離器等）、非密閉操作復雜程度、

322物料與產(chǎn)品轉移、生產(chǎn)用特殊儲存條件的物料處置與存放等。評估生

323產(chǎn)區(qū)域布局還應考慮不同品種（如有）、不同批次（例如自體細胞治

324療產(chǎn)品）的共線生產(chǎn)方式，考慮廠房設施維護保養(yǎng)、周期性再確認時

325的實施策略，以滿足細胞治療產(chǎn)品持續(xù)生產(chǎn)的需求。

326廠房潔凈區(qū)的設計應與相應的潔凈級別相適應，關鍵潔凈區(qū)的氣

327流模型應能證明最大程度減少污染。潔凈區(qū)表面材質應與潔凈區(qū)清潔

328消毒策略相適應，如耐受VHP空間消毒、殺抱子劑等消毒劑的腐蝕。

329關注跨潔凈級別的傳遞窗、安全門、更衣室、緩沖間、穿墻管道、（雙

330扉）滅菌柜等設計與建造是否符合相應潔凈室要求。

331生產(chǎn)區(qū)內(nèi)人物流（包括產(chǎn)品流/樣品流）、廢棄物流向應清晰，

332關注是否存在交叉污染風險，重點關注存在高污染風險的廢棄物傳遞、

333滅活過程。

334如設置物料準備和/或暫存區(qū)域，相應區(qū)域應與產(chǎn)能及生產(chǎn)排產(chǎn)

335計劃相適應，關注是否具備足夠空間，防止混淆、差錯。

336倉儲區(qū)應設置獨立的供者材料接收區(qū)域，成品的存儲應配置足夠

337數(shù)量的低溫儲存區(qū)域，如液氮罐，并有適當?shù)谋O(jiān)控。

11

338（1）細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)

339以自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品為例，當前其生產(chǎn)廠房的設計大致可

340分為兩類：一站式工作站布局設計和結合型布局設計，需要注意同一

341種類型也可能會基于產(chǎn)品本身的工藝特點而有差異性的布局設計，圖

3421為自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品的廠房設計舉例，實際可有更多的靈活

343性。

355

356圖1.自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品的典型設計舉例示意圖

357一站式工作站布局設計往往是在同一個生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)設計多個生

358產(chǎn)操作間或隔間，一個生產(chǎn)操作間或隔間內(nèi)可完成所有工序生產(chǎn)直至

359該批次生產(chǎn)結束。檢查一站式工作站布局時，應結合布局特點（操作

360間或隔間），關注其人物流交叉污染風險，如人/物/廢棄物流向是否

361為單向流，壓差設計、氣流流型情況（必要時）。

362結合型布局設計，往往是在同一個生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)設計多個生產(chǎn)操作

363間，每個生產(chǎn)操作間可以完成細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)中某個或多個生產(chǎn)步

364驟（比如細胞分離/分選，激活，轉導，擴增，收獲與制劑），通過多

365個生產(chǎn)操作間的串連完成一個批次的生產(chǎn)。檢查結合型布局時，應結

366合其對應的產(chǎn)品工藝設計，關注涉及敞口操作的工序間是否存在物料

367或產(chǎn)品在不同潔凈級別間的穿梭（比如B級一C級-B級），關注產(chǎn)

368品不同工序生產(chǎn)之間的混淆及交叉污染的控制，關注其無菌控制。

12

369檢查應結合細胞治療產(chǎn)品工藝設計及細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)廠房的

370布局開展，操作間的數(shù)量應滿足現(xiàn)有產(chǎn)品的工藝和產(chǎn)能需求，應在文

371件中明確各個操作間的功能，且現(xiàn)場有明確標識，關注生產(chǎn)過程中的

372轉移操作、房間壓差控制、是否跨越房間操作、生產(chǎn)操作人員的交叉

373移動、設備的定置管理、滅活與消毒以及人物流流向等，關注企業(yè)關

374于產(chǎn)品共線生產(chǎn)的控制策略，重點關注非密閉轉移操作或敞口操作的

375無菌控制策略。

376關注企業(yè)對于A/B級潔凈區(qū)的管理與設計，應盡可能減少A/B級

377級潔凈區(qū)非必要設施、設備、儀器、器具、試劑、耗材等的放置或頻

378繁傳遞，如確實無法避免，則應重點關注長期放置或頻繁傳入A、B級

379潔凈區(qū)上述物品的清潔、消毒、消除活性生物負荷、滅菌、表面微生

380物監(jiān)測等相應的管控措施。

381對于人/物/廢棄物流的設計應避免污染與交叉污染的發(fā)生，包括

382人物流進入消毒與廢棄物傳出前的滅活，重點關注物料進入關鍵區(qū)域

383的傳遞方式及其有效性；關注實際工作中的時間和空間管理的合理性,

384避免人員及物料之間交叉污染，如同一生產(chǎn)區(qū)域的不同操作間進行各

385自批次產(chǎn)品的敞口操作時，操作人員進出其它操作間后返回進行敞口

386操作。

387潔凈區(qū)動態(tài)潔凈級別確認應模擬日常運行狀態(tài)，關注最差條件下

388確認情況，如最大允許的操作人員數(shù)量。

389(2)直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予細胞特

390定功能的材料生產(chǎn)區(qū)

391直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予細胞特定功

392能的材料的生產(chǎn)區(qū)域，其生產(chǎn)區(qū)域應符合《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》

393及其相關附錄要求，其廠房設施應與其風險相適應，最大限度地避免

394污染、交叉污染、混淆和差錯。以病毒類和非病毒類基因修飾載體生

395產(chǎn)區(qū)為例，檢查中應關注內(nèi)容主要包括：

396基因修飾載體、細胞治療產(chǎn)品應在各自獨立的生產(chǎn)區(qū)域進行生產(chǎn),

397配備獨立的空氣凈化系統(tǒng)；相關中間產(chǎn)品、物料在區(qū)域內(nèi)移動或區(qū)域

398間傳遞時，應防止污染其他區(qū)域和產(chǎn)品。

399應建立出現(xiàn)外溢事件時的防護和清潔程序。

13

400對于病毒類載體生產(chǎn)廠房，如逆轉錄病毒載體和慢病毒載體，其

401病毒轉染/純化區(qū)域應與細胞培養(yǎng)區(qū)域分開，配備獨立的空氣凈化系

402統(tǒng)。非密閉生產(chǎn)細胞傳代的操作應至少在C級背景下的局部A級的環(huán)

403境下進行。病毒載體的無菌分裝應設計在B級背景下的A級環(huán)境或隔

404離操作器中進行。盡可能避免多種病毒類載體共線生產(chǎn)，一條生產(chǎn)線

405同時只能生產(chǎn)一種病毒載體，同一空間同時只能生產(chǎn)一種病毒載體。

406在每種病毒載體生產(chǎn)結束后，需對生產(chǎn)線進行滅活和清潔，然后再進

407行其他病毒類載體的生產(chǎn)。同時應當考慮增加對空調(diào)系統(tǒng)如風管、過

408濾器等的處理措施，降低不同病毒類載體之間交叉污染的可能性。病

409毒載體“有毒區(qū)”和“無毒區(qū)”的空調(diào)系統(tǒng)宜獨立設置，如果采用回

410風方式，應能避免污染和交叉污染。

411對于非病毒類載體的生產(chǎn)廠房，如轉座子（質粒），其發(fā)酵區(qū)域

412與純化區(qū)域應分開，宜配備獨立的空氣凈化系統(tǒng)。生產(chǎn)中的敞口操作

413盡可能在生物安全柜等設備保護下進行，避免質粒氣溶膠的擴散，同

414時應當基于風險評估對空氣凈化系統(tǒng)（如風管、過濾器等）采取適當

415處理措施。

416（3）潔凈廠房維護與確認

417潔凈廠房確認、維護與維修應確保持續(xù)滿足工藝要求。

418企業(yè)應定期開展廠房設施的密封性檢查和維護，關注修補和更換

419等廠房維護活動是否能保證廠房符合潔凈區(qū)要求，持續(xù)保持驗證狀態(tài)。

420重點關注企業(yè)對潔凈廠房高效空氣過濾器進行的定期檢測確認，

421再確認頻率應與廠房潔凈級別及其空調(diào)凈化系統(tǒng)風險相適應，如對

422B+A潔凈區(qū)每半年進行再確認（如風量、風速、高效檢漏、壓差等），

423C/D級則每年進行一次周期性再確認。再確認項目應經(jīng)過評估。

424（4）潔凈區(qū)清潔消毒及潔凈環(huán)境控制

425潔凈區(qū)清潔消毒及潔凈環(huán)境控制應確保持續(xù)潔凈級別要求。

426對于存在非密閉生產(chǎn)系統(tǒng)的或存在較多敞口操作的工藝，其細胞

427治療產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域往往存在相對較大范圍的B級潔凈區(qū)，并配以生物

428安全柜、離心機等進行生產(chǎn)操作和二氧化碳培養(yǎng)箱進行細胞培養(yǎng)，使

429得對于潔凈區(qū)的清潔消毒和潔凈環(huán)境的控制存在相當?shù)奶魬?zhàn)，檢查應

430關注企業(yè)對潔凈區(qū)進行清潔消毒的方式方法與頻率，關注潔凈區(qū)內(nèi)相

14

431應設備的管理，關注企業(yè)相應消毒劑的使用與消毒效力驗證，關注潔

432凈區(qū)的清潔消毒驗證與周期性再確認情況，以及企業(yè)環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)與

433趨勢，特別是出現(xiàn)異常情況(如潔凈區(qū)頻繁檢出霉菌或細菌芽抱)后

434采取的措施是否妥當、有效。

435對于采用密閉生產(chǎn)系統(tǒng)進行生產(chǎn)或采用隔離器系統(tǒng)進行生產(chǎn)的，

436應重點關注隔離器的滅菌與環(huán)境控制，關注隔離器驗證情況，關注驗

437證中化學指示劑、生物指示劑的布點與依據(jù)，以及日常的環(huán)境監(jiān)測數(shù)

438據(jù)與趨勢。

439(5)含傳染病病原體供者材料生產(chǎn)廠房

440若涉及含傳染病病原體的供者材料生產(chǎn)廠房，檢查應關注防止交

441叉污染、混淆、差錯風險控制措施及防止傳染病病原體傳播相關措施。

442含有傳染病病原體的供者材料應在專用的獨立區(qū)域進行生產(chǎn)，從

443含傳染病病原體的供者材料的接收到最終產(chǎn)品生產(chǎn)、儲存均應在專用

444的獨立區(qū)域內(nèi)，配備原位滅活設備。

445含傳染病病原體的生產(chǎn)區(qū)域應滿足生物安全要求，企業(yè)應按照

446《生物安全法》《病原微生物實驗室生物安全管理條例》等有關規(guī)定，

447對病原微生物的生物安全防護水平進行評估，并根據(jù)評估等級進行管

448理。企業(yè)應配備與病原微生物風險相適應的生物安全防控和廢棄物處

449置設施。

450企業(yè)應對含傳染病病原體的生產(chǎn)區(qū)域防差錯、混淆、污染和交叉

451污染措施進行風險評估，應涵蓋如排產(chǎn)管理、生產(chǎn)區(qū)域清潔消毒措施

452實施情況等相關內(nèi)容。

453關注含傳染病病原體生產(chǎn)區(qū)域的人、物流布局，含傳染病病原體

454的供者材料接收、轉移、人員進出、物料/樣品傳遞、廢棄物處理應

455防止混淆、交叉污染的風險。

456進入含傳染病病原體生產(chǎn)區(qū)域的生產(chǎn)人員，當天不應再進入其他

457生產(chǎn)區(qū)域，企業(yè)應制定生產(chǎn)人員離開含傳染病病原體的生產(chǎn)區(qū)域后的

458去污染管控文件。

459含傳染病病原體的生產(chǎn)區(qū)域應配備獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。關注含

460傳染病病原體的生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)關鍵房間的送排風設計、壓差布局、關鍵

461操作或敞口操作區(qū)域的氣流流型。產(chǎn)品暴露于環(huán)境的生產(chǎn)區(qū)域應俁持

15

462相對負壓，暴露操作在隔離器內(nèi)進行的，隔離器內(nèi)應采用全排風設計。

463含傳染病病原體的生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)可配置中間控制區(qū)域，盡量減少外送樣

464品的測試。

465應針對生物泄露的情況設置緊急處置預案，生物泄露應按規(guī)定的

466處置流程進行處理。

467（6）質量控制區(qū)域的要求

463質量控制區(qū)域的布局設計及使用應符合國家關于實驗室生物安

469全的相關規(guī)定。詳見（六）質量控制系統(tǒng)的1.實驗室設施和環(huán)境。

4702.設備

471細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)設備不同于其他生物工藝領域的大型設備，都

472以小型化為主，多涉及配套無菌一次性耗材。在檢查時，應從設備的

473設計應用、生命周期以及合規(guī)性方面進行檢查。

474常見設備主要包括無菌接管機、無菌熱合儀、生物安全柜、隔離

475器、單功能或多功能細胞處理儀、細胞制備一體機、電轉設備、生物

476反應器、細胞復蘇儀和程序降溫儀等。

477（1）細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)設備的基本要求

4781）應對設備進行確認，確認設備滿足工藝要求，并保證持續(xù)確

479認狀態(tài)。

4802）應建立與設備相配套無菌一次性耗材的來料驗收流程與可接

481收標準，相關要求參考（四）物料與產(chǎn)品。

4823）密閉系統(tǒng)或設備放置環(huán)境的潔凈度級別應與其設計以及使用

483的工藝相適應，應當定期檢查密閉系統(tǒng)或設備的完整性（例如通過壓

484力測試和/或監(jiān)測）。

4854）必要時，應建立生產(chǎn)過程中設備出現(xiàn)異常情況下的處理規(guī)程，

486相關處理要求應符合注冊工藝。

487（2）無菌接管機與無菌熱合儀

488對于密閉工藝步驟的銜接，目前無菌接管機與無菌熱合儀具有關

489鍵作用。無菌接管機可將同種特定材質（PVCC-FLEX等）的管路通

過

490刀片切割后融合的方式連接到一起，整個過程中刀片始終保持無菌。

491無菌熱合儀可將包袋或一次性管路加熱密封斷開。應關注：

4921）無菌接管機和無菌熱合儀的設備確認應包括管路密封性，密

16

493封性確認應涵蓋實際生產(chǎn)使用場景，如管路干燥程度、管路材質、管

494路尺寸等，一般采取細菌污染測試和泄露測試等。

4952）應關注企業(yè)對無菌接管機和無菌熱合儀在對接和熱合后管路

496密封性檢查規(guī)定及執(zhí)行，如管路連接后對齊是否在同一水平面上，接

497口是否均勻等。

498（3）生物安全柜

499生物安全柜是能防止實驗操作處理過程中某些含有危險性或未

500知性生物微粒發(fā)生氣溶膠散逸的箱型空氣凈化負壓安全裝置，一般是

501細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)車間生物安全中防護屏障中最基本的安全防護設

502備和無菌操作設備。檢查時應關注：

5031）生物安全柜的擺放位置和空調(diào)系統(tǒng)應不影響B(tài)級潔凈區(qū)氣流。

5042）如生物安全柜提供B級背景下的A級的潔凈度級別，宜配備

505在線懸浮粒子監(jiān)測設備，生產(chǎn)全過程進行沉降微生物監(jiān)測，在關鍵干

506預操作后離開生物安全柜前，應對手套進行表面微生物監(jiān)測，并在繼

507續(xù)操作之前更換外層手套。應根據(jù)污染控制策略制定浮游菌監(jiān)測頻次。

508環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)盡可能少地擾亂氣流流型。

5093）設備確認應關注高效過濾器完整性測試、風速確認、可視化

510氣流流型等內(nèi)容，可視化氣流流型試驗應能證明對操作的保護，應通

511過試驗明確柜內(nèi)物品擺放位置。確認頻率應與潔凈級別相適應。生物

512安全柜的級別和相應風速，循環(huán)風，排風設置可參考《生物安全實驗

513室建筑技術規(guī)范》（GB50346）。

5144）應關注設備使用前后清潔消毒情況，清潔和消毒效果應經(jīng)過

515確認，日常維護應關注紫外燈管、高效過濾器壽命等內(nèi)容。

516（4）隔離器

517隔離器根據(jù)具體細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的需求，一般包括操作艙

518和傳遞艙，操作艙可配備離心機、顯微鏡、搖床、溫控模塊、廢棄物

519傳出口和快速傳遞接口（RTP）等設備，隔離器內(nèi)部環(huán)境應達到A級

520潔凈度級別，確保關鍵區(qū)域有初始氣流保護。

521細胞制備隔離器性能確認項目包括使用殺胞子劑消除活性生物

522負荷的效果確認、殺抱子劑排殘確認、操作艙的潔凈度確認、密封性

523確認等。確認狀態(tài)應與實際生產(chǎn)工藝需求相符合，如物料和工具的裝

17

524載量和裝載方式。使用殺胞子劑消除活性生物負荷程序的工藝參數(shù)需

525經(jīng)過驗證，如VHP的注射率，注射量和注射時間，通風時間等。

526應制定環(huán)境監(jiān)測措施，對操作艙體內(nèi)部的壓差、風速、溫濕度、

527粒子、微生物等進行在線監(jiān)測，以確保整個生產(chǎn)操作過程中操作艙體

528內(nèi)部無菌環(huán)境的有效性。監(jiān)測數(shù)據(jù)應有記錄，并可被追溯。隔離器廢

529液排出系統(tǒng)應確認防污染情況；隔離器內(nèi)如配備生產(chǎn)設備，應關注殺

530電子劑效果確認時指示劑位點的選擇、設備表面是否全覆蓋。

531應建立在傳遞艙使用殺袍子劑消除細胞樣本表面活性生物負荷

532的程序，關注此過程對細胞樣本可能造成的影響和細胞樣本外表面的

533微生物負載監(jiān)測情況。

534在利用快速傳遞接口（RTP）進行無菌傳遞時，對于RTP對接后

535形成的外露密封圈，應及時用無菌的消毒劑進行處理，在傳遞過程中

536應遵循無菌操作要求，避免觸碰密封圈。

537每批次產(chǎn)品生產(chǎn)前，應對隔離器內(nèi)艙體、溫控模塊艙體和離心機

538艙體等進行清潔和消毒，清潔和消毒方式應經(jīng)過確認。應定期檢查無

539菌隔離器的密封完整性，至少應在每批生產(chǎn)的開始和結束時進行手套

540完整性測試。

541應關注細胞產(chǎn)品批次間切換時，隔離器防污染措施和有效性評估。

542應確認隔離器無菌狀態(tài)維持時長。

543（5）單功能或多功能細胞處理設備

544單功能或多功能細胞處理設備是細胞治療產(chǎn)品密閉自動化生產(chǎn)

545工藝中的核心設備。設備采用軸向離心/逆向流離心/旋轉膜過濾等不

546同方式對細胞進行包括但不限于單個核細胞分離、血漿去除、病毒載

547體離心轉導、分選磁珠孵育、細胞分選、洗滌濃縮以及制劑分裝等一

543項或多項功能。該設備一般搭配配套的一次性耗材。

5491）應對不同程序的細胞處理能力上限進行確認，包括但不限于

550單個核細胞分離的起始細胞數(shù)量和體積的上限，分離后的體積精度，

551洗滌收獲可處理體積和細胞量的上限，分裝程序的最大分裝袋數(shù)、分

552裝體積和分裝精度。

5532）設備在生產(chǎn)使用過程中，存在較多人為干預操作（包括耗材

554的安裝，管路無菌熱合等），應建立相關的操作程序。

18

555（6）細胞電轉染設備

556細胞電轉染（電轉）是一種非病毒轉導的方式，也稱為細胞電穿

557孔。電轉是把外源大分子物質DNA、RNA、siRNA、蛋白質等以及一

些

558小分子導入細胞膜內(nèi)部的重要方法。在瞬間強大電場的作用下，溶液

559中細胞的細胞膜具有了一定的通透性，帶電的外源物質以類似電泳的

560方式進入細胞膜。設備一般配備細胞冷卻功能，使得電轉染過程中的

561溫度不至于對細胞造成損傷。

5621）設備應具有調(diào)整設置電轉脈沖電壓、脈沖間隔、脈沖次數(shù)與

563脈沖寬度等功能。

5642）設備運行確認應包括電轉設備電壓強度和穩(wěn)定性、電場的持

565續(xù)時間、細胞冷卻功能。

5653）設備性能應滿足工藝需求，例如細胞處理量，處理時間和處

567理后細胞活率等。

568（7）細胞培養(yǎng)設備

569細胞培養(yǎng)常用設備包括二氧化碳培養(yǎng)箱、生物反應器和蜂巢式培

570養(yǎng)箱。生物反應器分為攪拌式生物反應器和波浪式生物反應器，攪拌

571式生物反應器分為不銹鋼和一次性系統(tǒng)；波浪式生物反應器需搭配一

572次性細胞培養(yǎng)袋使用。蜂巢式培養(yǎng)箱山蜂巢式多工位模塊及配套的無

573菌密閉二氧化碳培養(yǎng)箱組成，工位上的各培養(yǎng)箱應采用密閉設計，培

574養(yǎng)期間的氣體交換需經(jīng)除菌級過濾器處理，配置快速傳遞接口（RTP）

575與細胞制備隔離器無菌對接。

576細胞培養(yǎng)是耗時最長也是最可能出現(xiàn)問題的步驟。應為細胞培養(yǎng)

577設備配備UPS電源。若未使用UPS電源，需檢查在意外斷電恢復后，

573細胞培養(yǎng)設備如何恢復到斷電之前的運行狀態(tài)，建立完整、清晰的操

579作步驟。應關注細胞培養(yǎng)設備所用的壓縮空氣、氮氣、二氧化碳和氧

580氣氣源是否符合標準，純度是否達標，是否符合生物反應器的氣源要

581求，是否經(jīng)過除菌過濾并符合無菌工藝要求。

582當使用二氧化碳培養(yǎng)箱進行細胞培養(yǎng)時，應配備溫度和二氧化碳

583濃度在線實時監(jiān)測探頭并具備報警功能，探頭需定期校準和檢查。

584生物反應器如配備通氣過濾器，應滿足工藝要求，使用后應經(jīng)過

585完整性測試。針對攪拌式生物反應器，應檢查設備的確認和維護、清

19

585潔驗證（如有）和滅菌驗證（如有），關注配套pH和溶氧電極的保

587養(yǎng)情況，重復滅菌使用的pH電極、溶氧電極的更換應有程序規(guī)定；

583針對波浪式生物反應器，其控制系統(tǒng)的控制能力和報警功能確認應滿

589足生產(chǎn)的需求。

593蜂巢式培養(yǎng)箱的各個二氧化碳培養(yǎng)工位上宜實現(xiàn)獨立的參數(shù)控

591制，應確認各培養(yǎng)箱與細胞制備隔離器進行快速無菌對接的過程符合

592無菌工藝要求。工位上的各培養(yǎng)箱應逐個進行確認，確認內(nèi)容包括密

593封性、溫度、濕度和二氧化碳濃度等。培養(yǎng)箱使用殺袍子劑應確認消

594除活性生物負荷的效果及其維持時間，維持時間確認應模擬實際生產(chǎn)

595過程，包括所需的隔離器與培養(yǎng)箱對接頻率。培養(yǎng)箱與隔離器一起使

596用殺胞子劑消除活性生物負荷后，后續(xù)對接均應采取無菌對接的方式,

597維持培養(yǎng)箱的控制狀態(tài)。如生產(chǎn)含有傳染病病原體的細胞治療產(chǎn)品，

593培養(yǎng)系統(tǒng)各個獨立培養(yǎng)箱艙體的進排氣應防止傳染病病原體傳播，如

599根據(jù)病原體風險采用凈化處理、培養(yǎng)過程中內(nèi)部控制為負壓等。

600（8）程序降溫儀和細胞復蘇儀

601程序降溫儀應確認程序降溫速率，低溫下溫度維持功能應滿足生

602產(chǎn)需求，應具備過程溫度數(shù)據(jù)的實時監(jiān)測和記錄功能，應具備對于過

603程中異常操作（例如意外打開腔體、降溫速率異常）的報警和記錄功

604能。

605細胞復蘇儀宜采用無水加熱方式，如使用水加熱方式應采取對水

606的隔離措施。

607（四）物料及產(chǎn)品

608L物料

609細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用物料包括供者材料、直接用于細胞產(chǎn)品生

610產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料、內(nèi)包材、培養(yǎng)

611基、一次性耗材及密閉系統(tǒng)、磁珠和激活抗體等，供者材料管理詳

612見（九）供者材料與醫(yī)療機構管理。

613企業(yè)應當綜合考慮所生產(chǎn)的產(chǎn)品質量風險、物料用量以及物料

614對產(chǎn)品關鍵質量屬性的影響程度等因素，依據(jù)風險對物料進行管

615理。應按照風險級別對物料制定驗收標準并按要求進行入廠檢驗放

616行，當原輔料的檢驗周期較長時，經(jīng)風險評估并采取必要的控制措

20

617施后可在檢驗完成前投入使用，但只有全部檢驗結果符合標準時，

618成品才能放行。

619細胞治療產(chǎn)品、直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他

620賦予其特定功能的材料的生產(chǎn)過程中，可能涉及使用一些人或動物