血液科醫(yī)師晉升副主任醫(yī)師高級(jí)職稱病案分析專題報(bào)告肝炎相關(guān)性再生障礙性貧血病例分析肝炎相關(guān)性再生障礙性貧血（HAAA）是病毒性肝炎罕見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率占病毒性肝炎的0.1%－0.2%，占再障患者的3%－5%［1］。引起再障的肝炎類型至今尚未肯定，約80%由非甲非乙型肝炎引起［2］。目前尚有10%左右的肝炎病例找不到病因，推測(cè)可能有未被發(fā)現(xiàn)的肝炎病毒存在。因HAAA不易早期發(fā)現(xiàn)。為避免臨床漏診、誤診，現(xiàn)將我科收治的1例HAAA病例報(bào)告如下。1.病例資料呂某，男，18歲，為中學(xué)學(xué)生。因

“乏力、納差、尿黃16天，加重3天”于2017年5月4日門診以“黃疸”收入院?，F(xiàn)病史：患者16天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力、納差、尿黃，無(wú)發(fā)熱，初未重視，后癥狀漸加重。3日后到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院化驗(yàn)肝功：ALT1611U/L、AST1608U/L，乙肝表面抗原陰性；遂到山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院住院，化驗(yàn)血常規(guī)：WBC3.96×109/l、PLT69×109/l、NE65.7％；肝功：ALT2880U/L、AST1900U/L、TB228umol/L；PT17.5s、PA62％；甲乙丙戊肝病原學(xué)檢測(cè)均陰性；自身抗體五項(xiàng)均陰性；EB-DNA陰性；腹部超聲示肝大并彌漫性改變、肝內(nèi)管壁炎性改變；膽囊體積縮小伴重度炎性改變；脾大。予“異甘草酸鎂、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸膠囊”等以保肝、降酶、退黃治療，患者自覺(jué)癥狀無(wú)改善，近3天感納差、尿黃加重，5月3日復(fù)查肝功：ALT957U/L、AST1008U/L、TB419umol/L、DB300mol/L；PT119.9s、PA50％；次日就診于我院感染一科。入院癥見(jiàn)：乏力，納差，皮膚黏膜、鞏膜黃染，雙下肢見(jiàn)散在紅色斑丘疹，有瘙癢（訴當(dāng)?shù)剌斪⑶傲械貭柡蟪霈F(xiàn)），肝區(qū)叩痛陽(yáng)性，小便黃如濃茶，大便無(wú)異常。既往病史無(wú)特殊，發(fā)病前3天前有在外就餐史。結(jié)合臨床表現(xiàn)及化驗(yàn)檢查，入院診斷：1、肝功異常原因待查：1）非嗜肝病毒性肝炎？2）遺傳代謝性疾病？3）中毒性肝損害？4）病毒性肝損害？2、藥物疹?；颊呷朐汉笸晟葡嚓P(guān)檢查，甲乙丙丁戊肝標(biāo)志物檢查均為陰性，巨細(xì)胞、EB病毒定量陰性。給予護(hù)肝、降酶、退黃等對(duì)癥支持治療，使用藥物：異甘草酸鎂注射液（天晴甘美），還原型谷胱甘肽（古拉定），丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰），熊去氧膽酸（優(yōu)思弗），維生素K1等治療。治療4周后患者自覺(jué)精神、食欲好轉(zhuǎn)，皮膚鞏膜黃染明顯減輕。期間復(fù)查血常規(guī)和肝功能示轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素黃疸進(jìn)行性下降，仍未恢復(fù)正常，但血液分析白細(xì)、紅細(xì)胞和血小板三系進(jìn)行性減少。2.診療經(jīng)過(guò)本例患者為18歲青少年，因“黃疸”入院。多次復(fù)查病毒性肝炎相關(guān)抗體：甲乙丙戊肝標(biāo)志物均為陰性，但考慮實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)假陰性的可能，結(jié)合患者發(fā)病前3天前在外就餐史，肝功能損害程度，入院診斷仍不完全排除病毒性肝炎的可能。2017年5月5日復(fù)查肝功患者黃疸仍有進(jìn)行性上升，考慮仍在黃疸上升期，維持目前治療。5月8日患者出現(xiàn)鼻衄，對(duì)癥處理并復(fù)查血小板25.00×10^9/L↓，活動(dòng)度67.5%，總膽紅素441.2umol/L↑，無(wú)明顯下降，患者病情重，肝損害原因不明，常見(jiàn)病毒病原學(xué)檢查均陰性，血小板持續(xù)降低，考慮病毒感染后骨髓抑制可能，予以血小板1U及白介素-11治療，并完善骨髓穿刺。5月10日患者體溫波動(dòng)37.4-38.4℃之間，查血小板反復(fù)低下，白細(xì)胞及網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值進(jìn)行性下降，骨髓象示：骨髓增生低下，粒系增生活躍，血小板少；頸部淋巴結(jié)活檢病理：竇組織細(xì)胞增生性淋巴結(jié)炎，不除外嗜血細(xì)胞綜合征。請(qǐng)解放軍某醫(yī)院血液科會(huì)診，考慮肝炎相關(guān)性再障，需警惕嗜血綜合癥，建議暫保肝對(duì)癥支持治療為主，再次復(fù)查骨穿及骨髓活檢，血液系統(tǒng)根據(jù)血常規(guī)檢查予對(duì)癥升白、成分輸血等支持治療，待肝功改善后，到血液科進(jìn)一步診治。5月22日復(fù)查血常規(guī)：紅細(xì)胞2.37×10^12/L↓、白細(xì)胞0.63×10^9/L↓、血紅蛋白78.00g/L↓、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.403×10^9/L↓、血小板17.00×10^9/L↓、網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值0.009×10^12/L↓、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比0.39%↓；PTA90.0%；總膽紅素501.2umol/L↑，血常規(guī)三系進(jìn)行性下降，出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，考慮再障，病情危重，隨時(shí)可能出現(xiàn)感染、出血等并發(fā)癥，轉(zhuǎn)入我院ICU。積極對(duì)癥支持治療，期間5月26日骨髓基因檢測(cè)報(bào)告：未檢測(cè)到特征基因異常。白細(xì)胞免疫分型檢測(cè)報(bào)告示：粒細(xì)分化障礙，CD8陽(yáng)性T細(xì)胞比例增高,建議結(jié)合臨床及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)除外病毒感染所致繼發(fā)改變。骨髓活檢：造血細(xì)胞生成減低。請(qǐng)北京友誼醫(yī)院會(huì)診，高度懷疑嗜血細(xì)胞綜合征。給予依托泊苷、甲潑尼龍、血小板、紅細(xì)胞、免疫球蛋白等治療，6月3日復(fù)查骨髓象仍提示增生減低，再障可能。經(jīng)治療患者無(wú)發(fā)熱，膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶下降明顯，凝血無(wú)明顯異常，血常規(guī)提示三系改善不明顯，無(wú)出血、感染等并發(fā)癥。6月9日與家屬溝通后轉(zhuǎn)綜合醫(yī)院血液科治療，院外隨訪該患者因家庭因素，返當(dāng)?shù)蒯t(yī)院內(nèi)科治療。出院診斷：（１）急性黃疸型肝炎（２）肝炎相關(guān)性再生障礙性貧血（急性型）（未曾使用抑制骨髓造血功能的藥物）（3）嗜血細(xì)胞綜合征。3.討論HAAA最早由Lorenz等在1955年首次報(bào)道，之后肝炎與再障的關(guān)系逐漸受到大家的重視。已證實(shí)與再障發(fā)生有關(guān)的人類病毒有10余種，其中以肝炎病毒、B19和EBV病毒尤為重要［3］。常見(jiàn)于兒童、青少年和年輕成人多見(jiàn)，男性多于女性，無(wú)明顯季節(jié)與地域差異。HAAA的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，目前認(rèn)為可能有：(1)肝炎病毒毒力強(qiáng)，具有親骨髓性，能夠直接抑制造血干細(xì)胞。(2)病毒介導(dǎo)的自身免疫異常或產(chǎn)生干細(xì)胞抗體。骨髓細(xì)胞與肝細(xì)胞有相似的抗原性，可成為肝炎病毒的靶細(xì)胞而受到攻擊。(3)肝炎病毒損傷骨髓造血微環(huán)境。(4)肝炎后肝臟降解骨髓毒素的能力下降，致使骨髓對(duì)某些藥物及化學(xué)物質(zhì)損傷的敏感性增加，造血功能受抑制：(5)肝炎病毒導(dǎo)致凋亡相關(guān)基因激活及激酶功能紊亂［4］。(6)遺傳因素。Sunon等［5］發(fā)現(xiàn)再障與患者的遺傳基因有關(guān)，谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)缺乏的患者易患再障和難治性貧血。HAAA患者大多數(shù)在急性肝炎后2~3個(gè)月(14～225d，平均62．3d)m后出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，在確診再障前肝炎就明顯好轉(zhuǎn)或基本恢復(fù)。肝炎有輕型、自限性、爆發(fā)性和慢性型。臨床表現(xiàn)主要有疲勞和臉色蒼白、出血及繼發(fā)感染等。HAAA的治療主要包括病因治療，支持治療、預(yù)防和治療血細(xì)胞減少相關(guān)的并發(fā)癥，以及更重要的針對(duì)再障的目標(biāo)治療，即造血干細(xì)胞移植和免疫抑制治療。針對(duì)再障的一線治療方案是由HLA基因位點(diǎn)相合的供體者首選骨髓移植，年齡<30歲的患者，HLA相配同胞供者骨髓移植后的治愈率為70％～90％［6］。二線治療方案主要是抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)，抗胸腺細(xì)胞球蛋白(A1TG)、環(huán)孢素A(CsA)、糖皮質(zhì)激素，主要用于年齡>40歲及無(wú)HLA基因位點(diǎn)相合供體的患者，其5年平均存活率約為70％［7］。三線治療方案：大劑量環(huán)磷酰胺及非親源性異基因骨髓移植。因HAAA無(wú)前驅(qū)癥狀和特殊的臨床表現(xiàn)，且常發(fā)生在肝炎恢復(fù)期，不易早期發(fā)現(xiàn)，該病預(yù)后兇險(xiǎn)，生存期短，病死率高。因此，對(duì)于急性黃疸型肝炎，特別是肝炎原因不明確的年輕男性患者，需注意監(jiān)測(cè)生命體征及血常規(guī)