硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤合并腸梗阻4例并文獻復(fù)習(xí)

張青蘭房佰俊宋永平

河南省腫瘤醫(yī)院血液科2017年6月多發(fā)性骨髓瘤（ＭＭ）是一類源于漿細胞的克隆性惡性血液系統(tǒng)疾病，多見于中老年人，無法治愈且易進展，主要依賴化學(xué)治療以改善生活質(zhì)量，延長生存時間，以硼替佐米為主的化療方案在臨床上取得了非常好的療效。在以硼替佐米為主的方案，治療MM的過程中，會碰到各種問題，我們最近有4例使用VD方案治療多發(fā)性骨髓瘤合并腸梗阻的患者，與大家分享，請給予指導(dǎo)!

我們的經(jīng)驗是若合并腸梗阻，暫停硼替佐米，及時對癥及支持治療，調(diào)整治療方案后，可以繼續(xù)硼替佐米的治療。你們在治療過程中有什么困惑嗎？有合并腸梗阻的嗎？怎么處理的？稍后一起討論。

病例一

患者，男，71歲，以“右肩部疼痛1月余”為主訴于2013年5月21日來我院就診，查PET-CT示全身多處骨骼溶骨性骨質(zhì)破壞，代謝活躍，考慮骨性病變。骨髓細胞學(xué)：增生活躍，漿細胞占20.5%，可見雙核漿細胞，診斷為“多發(fā)性骨髓瘤IgGκ型DS分期

ⅢA期ISS分期Ⅲ期

”。病例一

治療：院外給予VAD方案、MP方案化療，效果不佳，來我院，于2014年12月27日給予VD方案治療1周期（21天1周期），即硼替佐米（1.3mg/m2），2.6mgd1、4、8、11，地塞米松針（DXM）20mgd1、4、8、11，患者應(yīng)用第11天治療后，出現(xiàn)腹脹、惡心、腸鳴音減弱，給予胃腸減壓、禁食、灌腸、抑酸及對癥治療后無好轉(zhuǎn)，第13天肛門停止排便排氣，腸鳴音消失、腹脹加重，給予腹部平片示：腸梗阻。腹部CT示：腸管大量積氣，可見多處氣液平，考慮麻痹性腸梗阻。繼續(xù)按腸梗阻給予保守積極治療，病情無好轉(zhuǎn)，因患者同時合并肺部感染較重，放棄治療出院。病例二

患者，男，69歲，以“確診多發(fā)性骨髓瘤3月”為主訴于2016年3月9日來我院就診。骨髓示：增生明顯活躍，漿細胞占29.8%，免疫球蛋白定量IgA52.9%，本周蛋白結(jié)果分析：IgAκ型M蛋白血癥，患者在外院給予VAD方案化療3周期，部分緩解，后來我院，查骨髓示：增生活躍，漿細胞占30%，診斷多發(fā)性骨髓瘤IgAκ型DS分期ⅢA期，ISS分期Ⅱ期。病例二

治療：2016.3.13給予VD方案化療，治療過程中，間斷腹脹、便秘，對癥治療后好轉(zhuǎn)?；颊叩?周期第10天應(yīng)用硼替佐米后，出現(xiàn)腹脹明顯、惡心、納差、乏力、腸鳴音減弱，立即給予溫肥皂水保留灌腸，胃腸減壓，中藥通便，加強營養(yǎng)及支持治療，維持水電解質(zhì)平衡，第12天腹脹明顯加重，肛門停止排便排氣，腸鳴音消失，嘔吐明顯。病例二

腹部CT示：小腸及結(jié)腸內(nèi)多發(fā)氣液平，腸梗阻。按腸梗阻保守治療，即胃腸減壓、灌腸等，患者于1周后出現(xiàn)排氣排便，腹脹緩解，腸鳴音恢復(fù)正常，好轉(zhuǎn)出院?；颊哂诘?周期調(diào)整為單周方案，即硼替佐米

及地塞米松針，每周1次，共4次，更換硼替佐米的給藥途徑，由靜脈注射改為皮下注射，治療過程中常規(guī)給予通便藥物預(yù)防，過程順利，目前患者病情穩(wěn)定。

病例三

患者，男，60歲，以“左胸背疼痛3月”為主訴于2015年8月21日來院，在外院查MRI示：考慮骨轉(zhuǎn)移瘤。行椎體旁軟組織穿刺活檢示：漿細胞瘤，骨髓象：增生活躍，漿細胞25%。診斷：多發(fā)性骨髓瘤輕鏈λ型DS分期

ⅢA期ISS分期Ⅲ期

。病例三

治療：于2015.9.10給予VD方案化療，患者第13天出現(xiàn)腹脹明顯，肛門停止排氣排便，腸鳴音消失，腹平片示：腸管內(nèi)可見大量氣液平，腸梗阻。按腸梗阻保守治療，1周后出現(xiàn)腹脹減輕、肛門排氣排便、腸鳴音恢復(fù)，給予逐步恢復(fù)正常飲食?；颊叩?周期給予調(diào)整VD為單周方案治療，即：硼替佐米及地塞米松針，每周1次，共4次，更換硼替佐米的給藥途徑，由靜脈注射改為皮下注射，之后給予調(diào)整后的VD方案鞏固治療，目前患者病情穩(wěn)定，未再出現(xiàn)腸梗阻。

病例四

患者，女，58歲，以“腰痛1月”為主訴于2016年11月30日來診，入院查骨髓象示：增生活躍，漿細胞比例占59.6%，可見雙核、花核漿細胞，血清及尿免疫固定電泳、血清蛋白電泳均全陰性，胸部CT:雙側(cè)鎖骨、肋骨多發(fā)骨折，腰椎MRI:腰1椎體壓縮骨折，腰骶椎內(nèi)多發(fā)異常信號，考慮骨髓瘤可能，腎功能：肌酐233umol/L。診斷：多發(fā)性骨髓瘤不分泌型

DS分期ⅢB期，ISS分期Ⅲ期。病例四

治療：于2016.12.4給予VD方案化療，患者應(yīng)用第4天后出現(xiàn)腹脹明顯，考慮與硼替佐米有關(guān)，給予潤腸通便后緩解，第12天再次腹脹明顯，肛門停止排便排氣，給予腹部平片示：多發(fā)氣液平、腸梗阻，立即給予禁食，胃腸減壓，灌腸，生長抑素應(yīng)用等，加強營養(yǎng)及支持治療，10天后腸鳴音恢復(fù)，腸梗阻緩解，隨后給予單周方案治療，并給予更換硼替佐米的給藥途徑，由靜脈注射改為皮下注射，延長給藥間隔時間，目前患者治療療效明顯，未再出現(xiàn)腸梗阻。

4例合并腸梗阻患者對比表：

病例1病例2病例3病例4性別男男男女年齡71696058診斷多發(fā)性骨髓瘤IgGκ型

DSⅢA期ISS分期Ⅲ期多發(fā)性骨髓瘤IgA

κ型

DS分期ⅢA期，ISS分期Ⅱ期多發(fā)性骨髓瘤輕鏈λ型，DSⅢA期ISS分期Ⅲ期

多發(fā)性骨髓瘤不分泌型DS分期ⅢB期，ISS分期Ⅲ期治療方案VADMPVDVADVDVDVD出現(xiàn)腸梗阻時間VD應(yīng)用第13天VD應(yīng)用第12天VD應(yīng)用第13天VD應(yīng)用第12天采取措施胃腸減壓、禁食、灌腸、抑酸及對癥治療胃腸減壓、禁食、灌腸、抑酸及對癥治療胃腸減壓、禁食、灌腸、抑酸及對癥治療胃腸減壓、禁食、灌腸、抑酸及對癥治療轉(zhuǎn)歸1周后放棄治療1周后緩解1周后緩解10天后緩解文獻報道中西醫(yī)結(jié)合治療硼替佐米致骨髓瘤患者腸梗阻的療效觀察

天津醫(yī)科大學(xué)統(tǒng)計了2011年5月至2013年5月在血液病研究所，接受以硼替佐米主的聯(lián)合化療治療期間，確診為麻痹性腸梗阻的多發(fā)性骨髓瘤患者57例。

治療：給予禁食水、有效的胃腸減壓、肛管排氣、補液、全胃腸營養(yǎng)支持，糾正水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，抑酸、解痙止痛治療，并在此基礎(chǔ)上加用辯證中藥保留灌腸，以大黃附子湯為主方，隨證加減，每日一劑，總有效率為93.10％，療效不錯，值得借鑒。浙江金華市中心醫(yī)院統(tǒng)計了2010年4月至2014年8月，接受硼替佐米聯(lián)合地塞米松、環(huán)磷酰胺(PCD方案)治療多發(fā)性骨髓瘤103例,并發(fā)麻痹性腸梗阻7例(6.8％)，本組的多發(fā)性骨髓瘤患者均為非手術(shù)治療，包括：禁食、胃腸減壓，糾正水、電解質(zhì)紊亂，維持酸堿平衡，防止感染，去除誘因(暫?；?。在此基礎(chǔ)上，盡早開始應(yīng)用甲鈷胺肌內(nèi)注射營養(yǎng)神經(jīng)。磷酸鈉鹽灌腸液11Oml灌腸，每日1～2次。臨床治愈時間5～11天，治愈后再次予PCD方案化療，再發(fā)腸梗阻l例，經(jīng)上述治療后再次緩解。多發(fā)性骨髓瘤化療后并發(fā)腸梗阻7例，何芳

胡慧仙

李鴿

駱超

趙彩芳

中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥

2016年23卷11期

16頁文獻報道浙江臺州中心醫(yī)院血液科報道了1例患者，診斷多發(fā)性骨髓瘤IgGλ輕鏈型ISS分期Ⅱ期，在行第3次VD方案化療，硼替佐米應(yīng)用第8天后，因合并肺部感染，聯(lián)用伏立康唑治療，隨后出現(xiàn)腸梗阻，給予半流質(zhì)飲食，通便、灌腸、營養(yǎng)支持等治療，并暫?；?，5天后腸梗阻緩解，半月后更換RD（來那度胺+地塞米松）方案化療，停用硼替佐米，未再出現(xiàn)腸梗阻，考慮腸梗阻與硼替佐米使用相關(guān)。硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)乙狀結(jié)腸梗阻1例，丁笑笑

陳建霖

吳波等，中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥

2016年23卷13期

47-48頁文獻報道浙江鄧州人民醫(yī)院血液科統(tǒng)計了2006年10月一2010年10月，收治的MM患者化療后出現(xiàn)麻痹性腸梗阻17例，治療方案為PAD方案、VAD加反應(yīng)停等，腸梗阻均在化療后5～19d，平均10d，所有患者均予內(nèi)科保守治療，行胃腸減壓、肛門排氣、中藥灌腸、禁食、全胃腸外營養(yǎng)，芒硝外敷bid，給予腹部按摩等，17例腸梗阻病例中治愈14例，自動出院2例，死亡1例。腸梗阻治愈的14例病例中，起效時間3～8d，平均5d。臨床治愈時間9～21d，平均15d。多發(fā)性骨髓瘤化療后并發(fā)腸梗阻的臨床分析，沙科婭

裴仁治

朱艷等。臨床血液學(xué)雜志

2011年24卷06期

686-687頁

文獻報道浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院報道了1例患者，男，78歲，多發(fā)性骨髓瘤，IgG型。VMPT方案化療第二療程，第6天出現(xiàn)腹脹痛不適伴惡心，腹部X線平片：可見膈下游離氣體，考慮腸梗阻，腸脹氣，胃腸穿孔。給予灌腸、肛管排氣及胃管減壓等均無明顯效果，患者第8天出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，放棄進一步治療，要求出院。硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)腸梗阻1例。

韓揚

周郁鴻

胡致平

等

浙江實用醫(yī)學(xué)

2008年13卷02期

152,155頁

文獻報道討論：

隨著硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤治療中的應(yīng)用越來越廣泛，其療效也被廣大醫(yī)務(wù)工作者和患者所認可，其治療MM的毒副作用也被大家所熟知，主要有胃腸道反應(yīng)、血小板減少、周圍神經(jīng)病變、肌肉酸痛、低血壓等，其神經(jīng)毒性可引起麻痹性腸梗阻者少見，若不及時處理，可危及患者生命，所以在治療過程中做好提前預(yù)防尤為重要，那么怎樣預(yù)防呢？

討論：

我們的經(jīng)驗是用硼替佐米前應(yīng)先調(diào)理好胃腸道，給予清淡易消化富含纖維的食物飲食，多飲水，適時給予莫沙必利、麻仁軟膠囊、乳果糖、中藥等通便藥物提前應(yīng)用，減少5-羥色胺類止吐藥物的應(yīng)用，放松心情，適當(dāng)?shù)幕顒?。出現(xiàn)腸梗阻后暫停硼替佐米，之后及時更換硼替佐米的給藥途徑，由靜脈注射改為皮下注射，減少應(yīng)用劑量，換成單周方案等等，都能起到很好的預(yù)防作用。

討論：

目前對于硼替佐米神經(jīng)毒性的作用機理不太明了，其導(dǎo)致MM患者合并麻痹性腸梗阻的機理大致可歸納為：討論：

(1)硼替佐米的神經(jīng)毒性是引起患者腸梗阻的主要原因。

(2)應(yīng)用5-羥色胺類止吐藥，進一步抑制了胃腸道的蠕

動。

(3)不合理飲食：化療期間給予高蛋白、高脂飲食，富含高纖維食物攝入不足，飲水量不足。

(4)患者精神緊張，焦慮不安，導(dǎo)致胃腸功能低下，腸管蠕

動減弱。

討論：

(5)在治療期間，未及時給予胃腸動力藥及通便的藥物，如莫沙必利、乳果糖及中藥等口服預(yù)防，未及時應(yīng)用開塞露及灌腸等，以致排便時間延長形成便秘。

(6)患者多發(fā)骨質(zhì)破壞，致長期臥床，引起腸蠕動減弱，逐漸出現(xiàn)便秘、腸梗阻。

(7)多發(fā)性骨髓瘤患者部分合并腸道淀粉樣變性，腸蠕動進一步減弱，導(dǎo)致腸梗阻的發(fā)生。

討論：

此次報道的四例患者，因腸梗阻前均應(yīng)用了5-羥色胺類止吐藥，故盡量減少或者不用止吐藥物。出現(xiàn)腸梗阻的時間均在應(yīng)用硼替佐米后第12天以后，給予積極對癥及支持治療后，除1例加重后，均在一周后緩解。給予延長硼替佐米的給藥間隔時間，更改應(yīng)用方式及減低劑量后，可以繼續(xù)硼替佐米的應(yīng)用。

后來統(tǒng)計了河南省腫瘤醫(yī)院血液科2010年1月1日至2017年3月1日收治的應(yīng)用含硼替佐米的方案，合并腸梗阻的多發(fā)性骨髓瘤患者26例，臨床上采用保守治療23例，均在4~12天內(nèi)治愈，2例保守治療效果差，轉(zhuǎn)普外科手術(shù)治療，1例保守治療無效，放棄治療。同時收集同期應(yīng)用含硼替佐米的方案的無合并腸梗阻的MM患者26例，進行療效評估、年齡及無疾病進展的分析