ATS/ERS/JRS/ALAT臨床實踐指南：特發(fā)性肺纖維化的治療〔譯文〕背景：這是美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸協(xié)會/日本呼吸協(xié)會/拉丁美洲胸科協(xié)會聯(lián)合公布的的特發(fā)性肺纖維化治療指南的更版本。方法：meta分析的方法來匯總與我們遇到的問題相關(guān)的證據(jù)。這些證據(jù)都經(jīng)過GRADE評估，多學科專家小組對其進展了爭論。特地的小組進展的。結(jié)果：信度、結(jié)局爭論的重要性、治療結(jié)果的滿足度、本錢、可行性、可承受性、生存質(zhì)量的影響?？偨Y(jié)：內(nèi)容：治療疑問建議1：IPF患者應(yīng)當承受抗凝治療嗎？2：IPF患者應(yīng)當承受酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的治療嗎？患者應(yīng)當承受強的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療嗎？ER-A內(nèi)皮素手提的拮抗劑，安倍生坦的

患者應(yīng)當承受酪氨酸激酶抑制劑尼達尼布的治療嗎？問題6：IPF患者應(yīng)當承受吡非尼酮的治療嗎？7：IPF患者應(yīng)當承受抗酸要的治療嗎？8：IPF患者應(yīng)當承受磷酸二酯酶5的抑制劑西地那非的治療嗎？ERAs〔ER-A、ER-B〕嗎？患者應(yīng)當承受N-乙酰半胱氨酸單一療法嗎？問題11：IPF患者應(yīng)當承受雙肺移植還是單肺移植？患者應(yīng)當治療PH嗎？概述指南的目的是評估從2023年至今發(fā)表的臨床證據(jù)。指南旨在讓臨床醫(yī)師能夠針對不同IPF患者，參考這些意見并作出適宜的臨床決策。在應(yīng)用到特定的臨視每一個特定的治療問題，包括患者的價值觀念和意愿。沒有指南可以涵蓋全部的臨床狀況。因此不能生搬此指南的內(nèi)容用以評估臨床醫(yī)師的決策。針對每個利益相關(guān)者的推舉力度表1中列出。表1.適用患者

強推舉大局部個體可以

有條件的推舉在這種狀況下，大多數(shù)人會期望承受建承受此建議的藥物，議，也有很多不會。小局部個體不行。臨床醫(yī)師 大局部個體可以承受這種干預。

區(qū)分哪種選擇更適合患者。同時臨床醫(yī)師也應(yīng)當幫助每一位患者做出與其價值觀和依據(jù)指南，遵循意愿相全都的臨床決策。決策關(guān)心可以幫助這一建議可以作為質(zhì)個人做出與他們的價值觀和意愿全都的決量標準或臨床行為指定。標。正確的決策關(guān)心可能與個人價值觀及偏好不全都。政策制定者 很多狀況，這些建議可作為政策采

政策制定需要各方面利益相關(guān)者進展大量的爭論。用。除了不推舉使用強的松聯(lián)合硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸的治療外，本指南〔假設(shè)兩個指〕。各種影響因素打算了建議的分級，包IPF治療的藥品的市場許可。2023年指南修改而來的，見表2表2.工程的或改進建議

2023指南 2023指南抗凝〔華法林〕聯(lián)合療法〔強的松+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸〕

強推舉不要使用強推舉不要使用

有條件的不推舉使用有條件的不推舉使用選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑〔安倍生坦〕伊馬替尼，單靶位酪氨酸激酶抑制劑尼達尼布，多靶位酪氨酸激酶抑制劑

強推舉不要使用 未提及強推舉不要使用 未提及有條件的推舉使用 未提及吡非尼酮雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑〔馬西替坦、波生坦〕

有條件的推舉使用有條件的不推舉使用

有條件的不推舉使用強推舉不要使用磷酸酯酶5抑制劑未做改動建議

不推舉條件性使用 未提及抗酸治療N-乙酰半胱氨酸單一療法

有條件的推舉使用有條件的不推舉使用

有條件的推舉使用有條件的不推舉使用抗IPF相關(guān)的肺動脈高壓治療 議

重評估，延遲制定建 有條件的不推舉使用單肺移植和雙肺移植比較

延遲制定建議 未提及IPFa.抗凝藥物〔華法林〕〔作用的可信度低〕b.伊馬替尼，選擇性酪氨酸激酶抑制劑拮抗PDGF受體〔++--中可信度〕c.聯(lián)合強的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸〔可信度低〕d.選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑〔安倍生坦〕〔，可信度低〕2.有條件的推舉使用以下藥物a.尼達尼布，酪氨酸激酶抑制劑，以多酪氨酸激酶為靶位，包括內(nèi)皮生長因子，成纖維細胞生長因子，和PDGF受體〔+++-，中可信度〕b.吡非尼酮，〔，中可信度〕3.依據(jù)條件，不建議使用以下藥物a.5-磷酸酯酶抑制劑〔西地那非〕〔中可信度〕b.雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑〔馬西替尼、波生坦〕〔低可信度〕以下建議與2023指南相較沒有變化〔表2〕最的與N-乙酰半胱氨酸單一療法和抗酸治療相關(guān)的證據(jù)經(jīng)小組成員分2023指南相比未做改動〔有條件的不建議使用N-乙酰半胱氨酸單一療法，低可信度，有條件的不建議使用抗酸藥，很低可信度〕。委員會了解了最的與肺動脈高壓治療相關(guān)的證據(jù)，但最終的打算推遲到下次更。指南中提及的多種干預方法〔糖皮質(zhì)激素，吸氧，機械通氣，肺疾病康復治療以及肺移植治療IPF急性加重〕本指南未做更。指南的修訂，期間以獲得更多必要的信息。由于資源有限，關(guān)于更的治療〔如抗生素〕的問題，被推遲到下次指南的修訂。簡介不明。影像學和組織學的表現(xiàn)都和一般的間質(zhì)性肺炎類似。年第一次發(fā)表的IPF指南是這一領(lǐng)域的國際專家共同制定的，2023年指南的制定更是由ATS/ERS/JRS/ALAT共同制定。他們回憶了全部的文獻IPF的定義，給出了準確的診斷標準，描述了疾病進展的自然過程，供給了有依據(jù)的治療建議。2023指南也表示會依據(jù)不斷更的證據(jù)進展更。雖然2023指南清楚的給出了很多治療建議，但很多的很重要的IPF治療依據(jù)在2023年以后不斷消滅。這份文件重評估了之前的治療選擇，并對的藥物選擇做出建議。關(guān)于IPF的臨床治理的依據(jù)不斷更進展，2023指南關(guān)于診斷、基因相關(guān)和其他問題“活的文件”，通過不斷更，使的證據(jù)不斷融合進去，更準時指導臨床治理工作。構(gòu)建臨床問題委員會使用2023指南文件的治療局部作為起點，提出12個和目前的臨床實踐相關(guān)的問題，以更IPF的治療建議。這些問題大局部在2023文件中提及并給出相應(yīng)的建議。關(guān)于IPF患者的肺疾病康復、給氧、抗生素、姑息治療、機械通氣和其他2023指南猛烈推舉或猛烈否認的治療，此次更均未涉及，除非文獻搜集覺察的相關(guān)證據(jù)。指南為指導，以及GRADE工作組的方法建議，委員會選擇每個問題的有利結(jié)果。全部的結(jié)果都會明確優(yōu)先級，委員會會明確他們的相對重要性〔從IPF患者的角度〕。這樣可以幫助集中留意到與患者最相關(guān)的問題并有助于解決決策分歧。這些關(guān)鍵問題主要包括疾病的死亡率和進展狀況。病情進展在2023指南中HRCT上顯示進展的纖維化、進展的呼吸衰竭或者死亡。FVC隨時間的變化或者肺CO彌散總量考慮為間接的病情進展的檢測手段。全部結(jié)果的分級制定都是經(jīng)委員會全都同意的。臨床證據(jù)審核和指南進展GRADE的方法使用GRADEpro指南進展工具在線軟件針對每一個問題預備了證據(jù)摘要。委員會成員審查了證據(jù)摘要，并在適當?shù)牡胤竭M展了修正。我們的證據(jù)建立在2023年的證據(jù)摘要的根底之上。假設(shè)有必RCTs做了更。委員會成員也查詢了每個本次檢索RCTs的結(jié)果數(shù)據(jù)，觀看性爭論也用于支持指南。GM的兩委位審核人員篩選文獻的標題和摘要，審查評估全文，選擇出可能有關(guān)的文獻〔二者之一認為可能有關(guān)即可〕。存在分歧時，MG組共同解決。數(shù)據(jù)提取一式兩份，使用預先設(shè)計經(jīng)過試用的數(shù)據(jù)提取方法。除了臨床資料，存在偏倚的個人獨立爭論，兩位審核人員要針對RCTs使用Cochrane偏倚分析工具，針對觀看性——紐卡斯爾工具分別進展獨立分析。實行同種治療藥物的爭論結(jié)果被合并進展爭論，利用CochraneCollaborationReviewManagerversion5.2進展的meta分析也一并納入。MG獨立進展爭論數(shù)據(jù)的匯總分析與meta分析。全部滿足先驗納入標準的數(shù)據(jù)都包括在內(nèi)，而這個指南中提出的匯總分析有時可能會與其他已發(fā)表的薈萃分析不同，這取決于納入或排解標準。對于每個感興趣的結(jié)果的效應(yīng)估量信念〔confidenceineffectestimate〕，承受GRADE方法進展評估，評估時基于以下標準進展：-效應(yīng)關(guān)系，作用大小，四個級別：高，中，低或很低。GRADE證據(jù)框架。我們承受指南開發(fā)工具GRADE證據(jù)來指導決策框架，以便圍繞每項建議開放爭論，并確保每個〔在線看補充〕。指南推舉意見和具體說明通過協(xié)商全都評論〔例如，分組的考慮，論證，實施留意事項〕取得全都意見。GRADE方法，指南推舉要么是“強”要么是“有條件的”。有條件的推2023年的指導方針已經(jīng)使用術(shù)語“弱”，但是為了提高透亮度〔與指南實施有關(guān)的條件〕，便于指南翻譯為其他語言，GRADE使用“有”作為替代。影響的建議的強度的因素包括證據(jù)的強度，結(jié)果爭論和與患者相關(guān)的重要性，治療的期望和不期望的后果，治療費用，衛(wèi)生公正的實施，治建議的那樣，我們用“我們推舉”來表達猛烈支持，用“我們建議”來表達有條件的推舉。表1向利益相關(guān)者供給了這些指南推舉的說明，包括我們將這種標記為“不推舉”。指南推舉有兩個重要方面需要考慮。首先，類似強度的推舉不應(yīng)當被解釋為”。每個推舉的強度是考慮從前描述的多重因素的最終結(jié)果，因此〔例如，一個推舉可能是有。其次，在指南中編寫推舉意見支持或反對某種治療應(yīng)用的方法不是〔其目的是審查提交給他們的數(shù)據(jù)，并隨后考慮批準患者使用的治療方法〕。具體治療問題的建議患者應(yīng)當承受抗凝治療嗎？供給了一種生物學合理性的機制，提示血栓形成與肺纖維化之間可能存在聯(lián)系。系統(tǒng)性抗凝在防止IPF患者發(fā)生這類變化中起到的作用尚不明確。2023指南包括了一項爭論，一項開放的隨機試驗比較了56IPF急性加重相關(guān)的將此試驗從集合的資料中排解。2023年后一項隨機比照試驗，調(diào)查145名IPF患者口服華法林〔INR2.0-3.0〕比照勸慰劑把握組。這項爭論于平均隨訪28周后早早完畢了。由于華法林沒有華法林組的死亡率上升〔RR，4.73；95%可信區(qū)間1.42-15.77，低可信度〕，與FVC變化沒有明顯差異〔低可信度〕，爭論期間FVC10%的患者比例也沒有明顯差異〔低可信度〕。華法林治療的患者有更嚴峻的不良反響的趨勢。IPF患者不要使用華法林抗凝治療?！矎娡婆e不要使用，其作用評估可信度低〕。依據(jù)及實行的留意事項強推舉不要使用口服華法林。然而，這條建議僅用于那些期望用華法林將INR把握在2.0-3.0的患者，不包括其他抗凝藥物用于其他指征?；颊叽嬖谄渌鼓委煹闹刚魅缟铎o脈血栓性疾病或者房顫，應(yīng)當遵循這類獨立于IPF的狀況的相將來的爭論方向IPF患者使用華法林的這類試驗沒有多大意義，因此很難有進展。患者應(yīng)當承受伊馬替尼，酪氨酸激酶抑制劑的治療嗎？背景：伊馬替尼是一種肺成纖維細胞-肌成纖維細胞分化增殖的有效抑制劑，PDGF和轉(zhuǎn)化生長因子-β信號通路。而關(guān)于另一種相對較低選擇性的酪氨酸激酶抑制劑尼達尼布的使用見問題5,2023指南中均為提及這兩種藥。臨床證據(jù)總結(jié)：伊馬替尼治療IPF患者已經(jīng)通過一項119人的勸慰劑把握的隨機比照試驗，隨〔RR，0.81；95%CI，0.35-1.92〕。疾病分級，該爭論最主要的結(jié)果就是超過10%的患者FVC下降或者96周時死亡，同時也顯示伊馬替尼治療沒有好處〔HR，1.05；95%CI，0.56-1.96，中可信度〕。伊馬替尼組的患者不良反響發(fā)生率較比照組上升也具有統(tǒng)計學意義〔(RR1.5495CI,1.25–1.90;高度可信〕；然而，大局部不良反響不影響藥物的連續(xù)使用。嚴峻不良反響發(fā)生率兩組沒有明顯差異〔低可信度〕。IPF患者使用伊馬替尼治療〔強推舉，效果評估可信度中等〕。依據(jù)及實行的留意事項伊馬替尼是一種昂貴的藥物，目前沒有證據(jù)說明他可以延緩IPF患者的病情療本錢的問題?；颊邞?yīng)當承受強的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸的聯(lián)合治療嗎？IPF的重要治療手段。還認為糖皮質(zhì)激素加上硫唑嘌呤或者環(huán)磷酰胺可能優(yōu)于單用糖皮質(zhì)激素。早前還有很多爭論支持乙酰半胱氨酸的治療，臨床醫(yī)師和調(diào)查者評估了這三種藥聯(lián)合使用對IPF的治療效果。臨床證據(jù)總結(jié)：2023指南包括了一項隨機比照試驗比照了在使用強的松和硫唑嘌呤的患者中再使用N-乙酰半胱氨酸和勸慰劑對療效的影響。在這項爭論中，12個月后，盡管死亡率、呼吸困難指數(shù)和生活質(zhì)量沒有明顯差異，但加用下降較少。但這項爭論還有局限性，缺少其治療與勸慰劑比照，死亡率〔HR9.2695CI1.16–74.1極低可信度〕和上升。兩組FVC〔中可信度〕DLco〔低可信度〕和生活質(zhì)量轉(zhuǎn)變〔低可信度〕轉(zhuǎn)變沒有明顯的區(qū)分。N-乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤和強的松的聯(lián)合治療〔強推舉，效果評價可信度低〕用，試驗提前完畢，但該試驗明顯的負面影響，也可視為一項重要結(jié)果。這一建議強調(diào)了治療中的潛在不良反響。委員會認為，此建議只適用于試驗中的IPF患者以及用于試驗的藥物劑量，可能無法推廣到其他間質(zhì)性肺疾病或者其他治療藥物的應(yīng)用劑量。而對于長期承受聯(lián)合治療的IPF患者并有較好的耐受性，如何那些似乎對聯(lián)合治療有確定反響的患者，則應(yīng)當慎重的重考慮IPF這一診斷是否準確，并且重考慮對這一治療方案應(yīng)答良好的其他疾病。ER-A內(nèi)皮素受體拮抗劑，安倍生坦的治療嗎？A〔ET-A〕可B〔ET-B1〕位于內(nèi)NO和環(huán)前列腺素的釋放，從而產(chǎn)生血管舒張作用。ET-A受體還可以通過中介細胞因子促進內(nèi)皮細胞向間葉細胞轉(zhuǎn)化，導致一種纖維化的狀態(tài)。ET-B2受體通過某種機制與ET-B1受體作用相反，可以導致血管收縮。臨床〔ERAs〕包括選擇性的ET-A拮抗劑〔安倍生坦〕和雙重受體拮抗劑可以同時影響ET-A和ET-B受體〔波生坦、馬西替坦〕。在IPF的肺中，ET-A和ET-B受體表達水平都上升，因此，無論是選擇性還是雙重受體拮抗劑都被爭論其治療IPF的作用?？紤]到不同的作用機制，本指南分別著眼于2023指南沒有給出選擇性ERAs的建議。臨床證據(jù)總結(jié)安倍生坦是唯一具有隨機比照試驗證明的選擇性ERAs。該試驗將492名IPF患者依據(jù)2:1分為兩組，分別賜予安倍生坦和勸慰劑。試驗還依據(jù)有無肺動脈高隨訪中位數(shù)52周，使用安倍生坦的死亡風險比為2.08〔95%CI0.75-5.76低。而且無論是否存在肺動脈高壓，安倍生坦會導致疾病進展，DLco或FVC〔HR，1.74；95%CI，1.14-2.66；中可信度〕。48周時，F(xiàn)VC、DLco、六分鐘步行試驗和生活質(zhì)量指數(shù)兩組沒有明顯差異。安倍生坦和勸慰劑兩組患者，不良反響〔中可信度〕和嚴峻不良反響大事〔低可信度〕的發(fā)生率沒有明顯差異。IPF患者，不管患者是否存在肺動脈高壓，都不要使用安倍生坦。〔強推舉不要使用，作用估量可信度低〕依據(jù)及實行留意事項：IPF的肺動脈高壓的患者，所以委員會建議不要使用安倍生坦治療有肺動脈高壓表現(xiàn)的IPF患者?？紤]到欠缺療效，潛在風委員會也建議將來不要再進展相關(guān)試驗了?；颊邞?yīng)當承受酪氨酸激酶抑制劑尼達尼布的治療嗎？:尼達尼布〔過去認為是BIBF1120〕是一種胞內(nèi)的多種酪氨酸激酶抑制劑，以多種生長因子為靶點，包括血管內(nèi)皮生長因子，成纖維細胞生長因子和PDGF。臨床證據(jù)總結(jié)：兩篇報道上提到了三組隨機比照試驗評估了尼達尼布對IPF尼達尼布給藥〔50mgqd、100mgqd、150mgqd、150mgbid〕與勸慰劑組比照。各組之間的死亡率沒有明顯差異。12個月的隨訪期間，最高劑量的尼達尼下降超過10%的患者百分比較低〔P=0.004〕，但其他劑量與勸慰劑組相比沒有顯著差異。任一尼達尼布劑量組的患者與比照組相比，IPF的急性加重較少〔HR，0.16；95%CI，0.04-0.70〕。尼達尼布治療的患者不良反響及嚴峻不良反響大事較多，但都沒有統(tǒng)計學意義。INPULSISI〔高劑量BIBF1120用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化治療的安全性和有效性〕和INPULSISII〔高劑量BIBF1120II〕在第三階段隨機比照試驗中被重復。該試驗包括了1066名患者，以32的比例分別賜予150mg尼達尼布一天兩次和勸慰劑。兩組隨訪時間均為52周。尼〔RR,0.70;95%CI,0.44–1.11〕和急性加重的發(fā)生率〔HR,0.64;95%CI0.39–1.05〕沒有顯著影響。然而，少量患者經(jīng)尼達尼布治療后，爭論期間FVC下降超過10(RR1.1695CI,1.06–1.27)。經(jīng)過校正后的FVC年改變率，尼達尼布組與勸慰劑組比照114.7ml對239.9ml〔差值125.2ml;95%。重要的是更多的患者經(jīng)尼達尼布治療后，消滅不良反響〔RR,1.0795CI1.03–1.11〕；但嚴峻不良反響大事發(fā)生率沒有明顯上升。尼達尼布治療的患者與勸慰劑治療的患者相比，惡心腹瀉的發(fā)生率更高。匯總分析這三組試驗結(jié)果，死亡的相對風險0.70〔95CI,0.47–1.03;中等可信度〕，急性加重風險比未0.47〔95CI,0.17–1.29;低可信度〕。尼達尼布可削減FVC下降超過10%的患者數(shù)〔RR1.1595CI,1.06–1.25;中等可〔高可信度〕，但少有嚴峻不良反響大事發(fā)生〔高可信度〕建議：我們建議臨床醫(yī)師使用尼達尼布治療IPF患者〔有條件的推舉，作用估量可信度中等〕。依據(jù)及實行留意事項：本建議強調(diào)患者的預后，如疾病的進展和死亡率，而不是不良反響，及治療本錢。與選擇性更高的酪氨酸酶抑制劑相比，尼達尼布似針對這些狀況，委員會也開放了爭論，將這些作為治療建議的一局部，必需作為的IPF患者會有效。而對于肺功能受損更嚴峻或者有其他合并癥的患者療效是否會有差異還未可知。一些參與試驗的患者，他們的HRCT有一般型間質(zhì)性肺炎〔UIP〕征象〔或被認為“UIP可能”〕而不是明確的UIP〔未經(jīng)外科病理活檢證上表現(xiàn)出UIP征象〕。而且沒有證據(jù)可以給出適宜的療程，隨著藥物治療進展，療效的持續(xù)時間有多長也不明確。將來的爭論方向：IPF患者。還需要更多有關(guān)適宜的療程的信息?；颊邞?yīng)當使用吡非尼酮嗎？驗中可以調(diào)整纖維化和促進炎性細胞因子級聯(lián)反響，同時削減在肺纖維化的動物模型中的成纖維細胞增殖和膠原合成。2023指南提到了兩個相對小容量的RCTs比較了吡非尼酮和勸慰劑對肺功能輕至中度損害的IPF患者的療效。其中一項試驗早期終止了，由于急性加重的頻率高于勸慰劑比照組。盡管數(shù)據(jù)不完整，但從6分鐘步行試驗氧飽和下降頻率以及隨著時間推移VC的下降都可以看出吡非尼酮的影響。其次個更。但他也能反映吡非尼酮對降低VC的下降率的影響〔290mlvs.2160ml;P=以及提高無進展生存期〔P=0.03〕。CAPACITY試驗，是關(guān)于IPF的吡非尼RCTs結(jié)果〔吡非尼酮治療IPF患〕。然而初步結(jié)果是可用的，且被認為是指南的最終一次迭代。CAPACITY試驗報道了兩個獨立的爭論方案：爭論004包括了435名患者隨機安排到1-3組〔高劑量吡非尼酮[2,403mg/d]，低劑量吡非尼酮[1,197mg/d]，勸慰劑〕，而爭論006包括344名患者隨機分到2組〔高劑量吡非尼酮[2,403mg/d]、勸慰劑〕。低劑量吡非尼酮組的結(jié)果位于高劑量中間，為了避開治療的異質(zhì)性，我們著重觀看兩組試驗高劑量吡非尼酮組與勸慰劑組的比照狀況。爭論004中，在72周的治療期間，吡非尼酮可以削減FVC的降低。爭論006并沒有ASCEND試驗〔一組隨機雙盲勸慰劑比照的吡非尼酮治療IPF的試驗〕隨機將555名患者隨機〔2403mg/d〕或勸慰劑。與CAPACITY試驗不同，ASCEND試驗有嚴格的病人篩選條件，如FEV1/FVC低于0.8，由于這一條件，1562名患者被篩去1007位〕。在52周的隨訪期間，比照勸慰劑組，吡非尼酮可以降低FVC下降超過10%的患者比例。吡非尼酮還可以增加六分鐘步行試驗的距離，延長不進展生存期。死亡率或呼吸困難評分沒有評估。與之前爭論全都，吡非尼酮治療相關(guān)的不良反響較多。匯總這些試驗結(jié)果，覺察吡非尼酮會改善死亡率〔(RR,0.70;95%CI,中可信度〕。吡非尼酮可以削減FVC的下降量〔標準差,0.23;95%CI,0.06–0.41;高可信度〕。匯總的信息不包括個別爭論的陽性結(jié)果，由于異質(zhì)性導〔高可信度〕、疲乏〔中可信度〕、腹部不適〔中可信度〕、厭食〔高可信度〕發(fā)生率上升。建議：我們建議臨床醫(yī)師使用吡非尼酮治療IPF患者〔有條件的推舉，效果評估可信度中等?！骋罁?jù)及實行留意事項：他成員也同意條件性的使用。本建議強調(diào)患者的預后，如疾病的進展，F(xiàn)VC的下降，而不是不良反響，及治療本錢。生活質(zhì)量數(shù)據(jù)在試驗過程中有零星的報道。不良反響較多，盡管FVC檢查明確了藥物的療效，一些患者仍不情愿忍受這些不IPF患者。這些證據(jù)也沒有供給適宜的療程，持續(xù)藥物治療療效持續(xù)時間也不清楚。將來的調(diào)查方向：將來吡非尼酮的爭論方向應(yīng)當著重于適宜的療程，以及對肺功能更差及并存〔FEV1/FVC<0.8〕或者合并有肺氣腫的IPF患者的治療效果。患者應(yīng)當進展抗酸治療嗎？〔或者未經(jīng)治療的胃酸增多〕，可見于90%IPF患者。GER是誤吸的危急因素，并導致肺炎，這也是導致和加重IPF的一個重要機制。常規(guī)使用抗酸劑PPIs或H2RAs，可能可以降低誤吸導致肺部損傷的風險。臨床證據(jù)總結(jié)：觀測爭論嘗試通過觀看規(guī)律使用PPI和H2RAs在降低IPF患者病情進展方面的作用。一個縱向的回憶性分析說明承受抗酸治療的患者生存受益〔HR,0.47;95%CI0.24–0.93；調(diào)整分析〕，其中86人使用PPIs，12人使用H2RAs。另一個總量分析，檢測了全部IPF患者包括勸慰劑組還有其他3個不同藥物的RCTs試驗。124名患者承受了一種PPI或者H2受體阻斷劑〔91PPI,9H2RA〕比照118名患者未使用抗酸治療。這項分析說明，在爭論期間，承受抗酸治療的患者FVC的下降量0.07L95CI,0–0.14P0.05〕。比照勸慰劑，抗酸治療不會增加急性加重。然而，爭論也說明全因死亡率或住院率沒有差異。IPF患者規(guī)律使用抗酸治療〔有條件的推舉，療效評估可信度很低〕。依據(jù)及實行留意事項：的風險增高的可能性。觀看爭論說明，抗酸治療的指征是基于醫(yī)生的打算，其可PPIs，很小一局部患者使用了H2RAs。其他的抗酸治療可能也需要考慮。有必要留意的是，這項建議適用于全部的IPF患者，其以IPF為治療指征而不是GER?？顾嶂委熢谟胁“Y和無病癥IPF患者之間是否有差異還不明確。然而，臨床上GER/GERD的患者應(yīng)當依據(jù)相應(yīng)的GERD指南賜予合理的治療。此項建議還考慮到了PPI的安全性。最近一項觀看爭論的meta分析說明PPIs不會增加社區(qū)獲得性肺炎的住院風險。PPIs與其他IPF藥物將來的爭論方向：比較IPF患者使用抗酸治療和勸慰劑的效果。且需要更多IPF治療藥物的相互作用，以及長期使用對有或沒有GER/GERDGER和誤吸在IPF發(fā)病，進展和或急性加重時所起的作用。還需要更多的爭論來推斷外科干預對降低IPF患者GER和誤吸的風險的安全性和有效性。問題8：IPF患者應(yīng)當承受磷酸酯酶5抑制劑，西地那非治療嗎？5的抑制劑，有兩組RCTs爭論過其對IPF患者的作用。2023指南涵蓋了這一臨床證據(jù)，會議至今僅完成了一項此類爭論。因此無法供給IPF患者使用磷酸酯酶抑制劑的正式建議。臨床證據(jù)總結(jié)：STEP-IPF〔西地那非對IPF的運動性能影響的試驗〕是一個3期爭論，他將180位IPF患者〔DLCO,35%估量值〕隨機安排至西地那非〔20mg一天3次〕和勸慰劑組，進展12周的試驗。初期結(jié)果，西地那非沒有明顯的作用，但在12周以后，超過20%的患者6分鐘步行試驗距離增加〔10.1vs6.6%P0.39〕。西地那非在改善氣短，提高生活質(zhì)量、改善DLco和提高氧飽和度方面有小的影響。兩組之間嚴峻不良反響的發(fā)生率沒有顯著差異。另一組分析了119了解西地那非對有右心室肥厚或右室收縮功能障礙〔RVSD〕的IPF患者的影響。對超聲心動圖顯示有RVSD的患者，西地那非增加六分鐘步行試驗的距離〔平均距離99.3m;95CI22.3–176.2m〕。對沒有RV功能障礙的患者，也有類似的結(jié)果。其次個試驗是一個小容量的29名輕至中度疾患的患者〔平均DLco42%估量值〕的隨機試驗。承受6個月的治療，西地那非〔20mg3次每天〕和勸慰劑。肺動脈高壓或者RV功能障礙的患者被除外。這項爭論覺察，西地那非對六分鐘步行試驗、Borg呼吸困難評分、FVC、DLco和氧飽和度沒有影響。西地那非組不良反應(yīng)發(fā)生率高，但并非嚴峻不良反響。匯總分析這兩個試驗，西地那非對死亡率〔RR0.51;95CI0.1–2.72;低可信度〕或者急性加重〔RR0.3495CI0.04–3.22;低可信度〕沒有影評估西地那非可以顯著該生生活質(zhì)量〔中可信度〕。與個別爭論相像，西地那非對FVC〔中可信度〕DLco〔低可信度〕Borg呼吸困難評分〔中可信度〕氧飽和度〔低可信度〕或六分鐘步行試驗〔低可信度〕沒有影響。5抑制劑治療IPF〔有條件的不推舉使用，效果評估可信度中等〕。加重及呼吸困難評分都沒有作用，認為只有凈損害。藥物相關(guān)的不良反響和治療本錢也應(yīng)考慮。本建議強調(diào)其對死亡率、急性加重、呼吸困難沒有改善以及治療本錢高，而不是生活質(zhì)量的改善。本建議需要委員會的投票表決：2名委員支持條件性的使用，5名主見有條件的不建議使用，還有兩位棄權(quán)。這項建議不能用于那些用西地那非治療其他疾病如PH或其他RV功能障礙的患者考慮到超聲心動RV功能障礙或者PH的金標準，且僅有一組亞試驗，對合并PH的IPF患將來的爭論方向：IPF合并肺動脈高壓的患者。另外對西地那非對生活質(zhì)量的影響需要進展更多的爭論。問題9：IPF患者應(yīng)當承受雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑〔ER-AER-B〕波生坦、馬西替坦治療嗎？背景：2023指南記錄了一個著眼于ERA〔波生坦〕療效的試驗，且覺察沒有RCTs針對波生坦，只有一組關(guān)于馬西替坦。BUILD-1〔間質(zhì)性肺病中波生坦的使用〕將158位患者隨機安排到波生坦和勸慰劑組，隨訪12個月。對死亡率沒有顯著影響〔RR1.1495CI,0.24–5.54〕，但〔RR,0.62;95%CI0.37–1.05〕。波生坦治療的不良反響或嚴峻不良反響大事增多不具有臨床BUILD-3爭論，嘗試說明波生坦的潛在作用，包括了616名患者的大樣本，為了提高特異性，只包括了活組織檢查證明的間質(zhì)性肺炎，病理診斷的IPF。盡管爭論進展修改設(shè)計，但并沒有說明對死亡率〔RR1.2595CI,0.53–2.96)〕和疾病進展〔RR,0.86;95%CI,0.71–1.05〕有確鑿的影響。、安康相關(guān)生活質(zhì)量、呼吸困難評分、發(fā)生的不良反響或者嚴峻不良反響都沒有顯著差異。178名經(jīng)活檢證明IPF患者的2期試驗中，將馬西替坦與勸慰劑相比照。與波生坦類似，兩組死亡率〔(RR0.7495CI0.13–4.33〕病情進展〔RR1.02;95%CI,0.63–1.66〕或者FVC轉(zhuǎn)變〔平均差,0.00;95%CI,20.16-0.16〕沒有顯著地差異。不良反響和嚴峻不良反響的發(fā)生率也沒有差異。ERAs的類似機制和近似的結(jié)果，這三項爭論匯總分析。雙重ERAs對IPF患者的總體死亡率沒有影響〔RR1.13;95CI0.57–2.27;低可信〔RR,0.85;95%CI0.71–1.00;低可信度〕。FVC轉(zhuǎn)變〔中可信度〕、不良反響〔高可信度〕或嚴峻不良反響大事〔高可信度〕的發(fā)生，兩組間沒有顯著差異。ER-A和ER-B內(nèi)皮素受體拮抗劑治療IPF〔有條件的推舉不使用，可信度低〕。依據(jù)及實行留意事項：這一建議相較降低死亡風險和病情進展，更為重視患者的預后和藥物高成本?？紤]到試驗結(jié)果關(guān)于死亡率和病情進展的不全都性，以及結(jié)果的不準確性，ERAs的價格較高。ERAs是否會對IPF有效呢？IPF合并PH的患者可能比未合并的患者會更有益。然而沒有證據(jù)支持這一建議。近期一項未被委員會考慮的爭論報道，波生坦對IPF合并右心功能不全的患者的肺動脈高壓沒有作用。將來的爭論方向：ERAs治療IPF合并PH的患者的有效性?；颊邞?yīng)當承受N-乙酰半胱氨酸的單一療法嘛？背景：2023指南涵蓋了唯一的RCT，它包含了30名患者隨機安排承受霧化吸入的N-乙酰半胱氨酸和鹽酸溴已，持續(xù)12個月，記錄下CT上磨玻璃影的變化范圍，以及KL-6降低的水平。體格檢查和步行距離沒有差異。臨床證據(jù)總結(jié)：兩組的RCTs進展評估N-乙酰半胱氨酸單一療法，并被收納入此次更。日本進展了一項多中心的前瞻性試驗，隨機安排患者承受352.4mg吸入N-乙酰半胱氨酸兩次一天與比照組進展48周試驗。FVC的變化與比照組相比沒有顯著差異。另一個RCT包括264名患者隨機賜予600mg口服N-乙酰半胱氨酸3次每天和勸慰劑。這一試驗的原目的是為了比較三組干預，其中包括一組聯(lián)合治N-乙酰半胱氨酸組和勸慰劑組兩組試驗。兩組分析〔包括爭論設(shè)計更改前后〕說明單用N-乙酰半胱氨酸FVC變化沒有明顯差異。死亡率和急性加重發(fā)生率也沒有顯著差異。匯總這三組RCTs，單用N-乙酰半胱氨酸對IPF患者死亡率沒有影響〔RR1.9795CI0.50–7.71;低可信度〕。FVC的轉(zhuǎn)變〔高可信度〕、生活質(zhì)量〔中等可信度〕和不良反響〔低可信度〕都沒有N-乙酰半胱氨酸單一治療可以顯著改善六分鐘步行試驗距離〔平均差,44.33m;95%CI,2.92–85.75;低可信度〕。N-乙酰半胱氨酸單一治療IPF患者〔有條件的推舉，效果評估可信度低〕。依據(jù)及實行留意事項：制定這項建議，委員會成員們開放了猛烈的爭論。臨床證據(jù)只適用于肺功能輕到中度受損的IPF而推廣到肺功能更嚴峻的IPF患者時，需要慎重對待。委員會沒有N-乙酰半胱氨酸的差異。因此，建議適用于兩種N-乙酰半胱氨酸單一療法的患者停頓治療，但無論啟用這項療法或連續(xù)該療法，似乎并沒有影響。將來的爭論方向IPF患者，N-乙酰半胱氨酸單一療法的療效并不明藥方式也有可能更優(yōu)，可以考慮評估不同的給藥方法的效用?；颊邞?yīng)當承受雙側(cè)還是單側(cè)肺移植？背景：IPF會不斷進展，無法治愈，因此中至重度患者?？紤]肺移植治療?；颊撸p側(cè)肺移植是否優(yōu)于單側(cè)肺移植尚不明確。缺乏RCT證據(jù)指導建議，我們考慮觀看承受雙肺移植和單肺移植的IPF患者的死亡率，以評估兩者差異。異〔(HR,0.47;95%CI,0.19–1.17〕。此外有4組爭論由于沒有報道風險比所以沒有被一起匯總，但與其他爭論全都，雙肺移植的存活率與單肺移植沒有明顯差異。委員會成立之后才有meta分析發(fā)表，因此沒有考慮進來，其結(jié)果與從前爭論全都，因此對總體結(jié)論沒有影響。IPF患者應(yīng)承受單側(cè)或雙側(cè)肺移植給出建議。。普遍問題，而將雙側(cè)肺移植給同一患者還是將單肺移植給兩位患者，醫(yī)學的公正性也應(yīng)當考慮。將來的爭論方向：RCTs。而將來這個問題的指南制定需要委員會參與肺移植方面的專家來共同解決這一臨床問題?；颊叩姆蝿用}高壓需要治療嗎？PH在IPF患者中很常見，導致臨床預后更差。2023指南僅憑借有限的資料建議不要治療IPF患者的PH。初題。IPF的RCTs包括一個亞組分析了合并有PH的患者。ARTEMIS-IPF〔隨機勸慰劑比照試驗評估安倍生坦對IPF的安全性及有效