從發(fā)病過程重新認(rèn)識(shí)帕金森病的診斷及治療帕金森病

-21世紀(jì)僅次于心腦血管疾病和腫瘤的致殘性疾病

帕金森病--揮之不去的夢(mèng)魘他的鐵拳讓地球顫抖帕金森病卻讓他顫抖“帕金森病同其他疾病不同，沒有人會(huì)感到痛苦，只是讓你感覺到無法控制的顫抖〞----拳王阿里帕金森病的神經(jīng)病理黑質(zhì)色素變淡Tretiakoff〔1919〕發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞減少，數(shù)量減少50%時(shí)產(chǎn)生帕金森病。Lewy〔1912〕發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)和藍(lán)斑區(qū)嗜伊紅包涵體-Lewy小體。主要成分α-synuclein、ubiquitin〔泛素〕、蛋白酶體成分、熱休克蛋白等Break臨床分期〔2003〕帕金森病病理并非始于黑質(zhì)致密部

運(yùn)動(dòng)障礙前期：stage1：(IX,X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核)嗅覺；stage2：(延髓)睡眠，頭痛，運(yùn)動(dòng)減少，情感；stage3：(橋腦被蓋)體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼；運(yùn)動(dòng)障礙期：(致密部)stage4：四主癥；運(yùn)動(dòng)－精神障礙期：stage5：(新皮層)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞；stage6：(新皮層)錯(cuò)亂，視幻覺，癡呆，精神病癥5臨床表現(xiàn)和病理變化的多樣性重新認(rèn)識(shí)帕金森病臨床病癥閾的假設(shè)27/07/2025PLEASEINSERTPresentationtitle8早期經(jīng)治療的PD〔穩(wěn)定〕動(dòng)作緩慢強(qiáng)直靜息性震顫〔伴或不伴非運(yùn)動(dòng)病癥〕－10年0年2年5年10年15年出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)病癥臨床前期PD嗅覺喪失快速眼動(dòng)時(shí)相睡眠障礙便秘焦慮抑郁色覺損害晚期PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥劑末現(xiàn)象/異動(dòng)癥步態(tài)和平衡障礙構(gòu)音障礙非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥認(rèn)知下降/癡呆抑郁精神病癥自主神經(jīng)功能障礙睡眠-覺醒失調(diào)二、正常睡眠結(jié)構(gòu)NREM睡眠與REM睡眠交替出現(xiàn)，交替一次稱為一個(gè)睡眠周期。此兩種時(shí)相循環(huán)往復(fù)，每夜通常有4-5個(gè)睡眠周期。NREM睡眠：75%-80%〔90min〕REM睡眠：20%-25%〔10-30min〕睡眠生理覺醒和睡眠時(shí)相的交替帕金森病是一種單一的病種嗎11PD患者抑郁的發(fā)病機(jī)制LiebermanA.ActaNeurolScand2006;113:1-8.尾狀核

伏核杏仁核

殼核腹側(cè)被蓋部黑質(zhì)與情緒相關(guān)的腦的結(jié)構(gòu)海馬杏仁核扣帶回皮質(zhì)前額葉皮質(zhì)5-羥色胺５－ＨＴ欣快高興多巴胺ＤＡ去甲腎上腺素ＮＥ焦慮易激怒沖動(dòng)警覺動(dòng)機(jī)精力食欲性欲攻擊性心境情緒認(rèn)知功能重新認(rèn)識(shí)帕金森病帕金森病的治療目標(biāo)PD運(yùn)動(dòng)病癥延緩疾病進(jìn)展預(yù)防/治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥神經(jīng)保護(hù)特性抑郁病癥不僅要控制震顫等運(yùn)動(dòng)病癥更要預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生早期帕金森病的治療治療早期PD的常用藥物多巴胺受體激動(dòng)劑如普拉克索MAO-B抑制劑多巴胺左旋多巴血腦屏障左旋多巴(L-dopa)是首個(gè)治療PD最為有效的藥物，并成為治療PD的“金標(biāo)準(zhǔn)”11.Olanowetal.Neurology.2001;56(11suppl5):S1-S88.左旋多巴3-O-甲基多巴

COMT抑制劑如恩他卡朋多巴脫羧酶抑制劑如卡比多巴高草香酸有效的抗帕金森病藥物所有帕金森病患者對(duì)之有反響所有帕金森病患者在一定時(shí)候都需要服用左旋多巴降低致殘率，保持患者生活自理和工作能力可以降低死亡率左旋多巴的益處左旋多巴對(duì)某些帕金森病病癥無效可能的神經(jīng)毒性左旋多巴可以產(chǎn)生過氧化物，理論上可能加速神經(jīng)退性運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥是導(dǎo)致殘疾的原因之一病癥波動(dòng)(劑末現(xiàn)象,“開-關(guān)〞波動(dòng))運(yùn)動(dòng)障礙(峰劑量,雙相的,“關(guān)〞期肌張力障礙)左旋多巴的局限性運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥異動(dòng)癥劑末現(xiàn)象開-關(guān)現(xiàn)象非運(yùn)動(dòng)病癥精神病癥自主神經(jīng)病癥感覺病癥疾病進(jìn)展左旋多巴治療中的主要問題帕金森病的希望與畏懼“左旋多巴是治療藥物的“金標(biāo)準(zhǔn)〞；幾乎所有帕金森病患者都能從中獲益，……它開辟了帕金森病治療的新時(shí)代〞“但很快人們發(fā)現(xiàn)左旋多巴治療帕金森病的“蜜月期〞是短暫的，而隨后而至的副作用是令人畏懼的〞----王新德?帕金森病?隨時(shí)間變化對(duì)左旋多巴的反響平穩(wěn)，持續(xù)臨床反響運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率較低病癥控制時(shí)間縮短運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率增加臨床病癥控制較差“開〞期時(shí)間與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥相關(guān)早期PD中期PD晚期PD良好的病癥控制運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)病癥控制欠佳早期帕金森病治療-中國(guó)指南早期PD治療策略患者(≤65歲)且無認(rèn)知功能障礙患者（>65歲）或有認(rèn)知障礙患者

DR激動(dòng)劑司來吉蘭復(fù)方左旋多巴

+COMT抑制劑復(fù)方左旋多巴安坦金剛烷胺

復(fù)方左旋多巴或＋COMT抑制劑普拉克索

(n=163)撫慰劑(n=170)UPDRSIII–運(yùn)動(dòng)評(píng)分的改善情況(研究末31w時(shí))基線31weeks普拉克索 18.8 14.1*撫慰劑 18.8 20.1*P<0.0001*ShannonKM,etal.Neurology.1997;49:724-728.改善運(yùn)動(dòng)功能運(yùn)動(dòng)病癥治療—單用普拉克索治療早期PD28%52%p<0.001p<0.00151%74%010203040506070802years4years以普拉克索作為起始治療以左旋多巴作為起始治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥：

異動(dòng)癥，開關(guān)現(xiàn)象，劑末現(xiàn)象伴有運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者比例(%)普拉克索起始治療，4年后運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比左旋多巴起始治療減少約30%ParkinsonStudyGroup.ArchNeurol.2004;61:1044-1053運(yùn)動(dòng)病癥治療—單用普拉克索治療早期PD

推遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生63%普拉克索起始治療，4年后劑末現(xiàn)象發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比左旋多巴起始治療減少約25%2years4yearsP=0.02P=0.0124%47%38%0153045607590伴有劑末現(xiàn)象的患者比例(%)普拉克索左旋多巴運(yùn)動(dòng)病癥治療—單用普拉克索治療早期PD

延遲劑末現(xiàn)象的發(fā)生GoetzCG:MovementDisorder200520:523-39與吡貝地爾相比：森福羅無論在單藥治療，與左旋多巴聯(lián)合治療，預(yù)防和治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥方面都具有充分的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)；森福羅在病癥控制和預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的方面也都具有A級(jí)的推薦級(jí)別。因此為臨床用藥選擇提供了充分依據(jù)。約70%的帕金森病患者伴有精神病癥帕金森病(PD)n=1072非典型性帕金森癥(AP)n=234PRIAMO人群中的非運(yùn)動(dòng)病癥發(fā)生率呼吸系統(tǒng)不安皮膚精神淡漠注意力/記憶力泌尿道疲勞疼痛胃腸道睡眠障礙其他BaroneP,etal.MovDisord2021;24:1641-9,modified.40-50%的PD患者會(huì)伴發(fā)抑郁病癥Cummings,JL.AmJPsychiatry.1992;149:443-454.抑郁是PD患者最常見的精神性并發(fā)癥，PD患者抑郁患病率較普通人群升高PD患者抑郁患病率其他PD病癥50%50%16%84%普通人群抑郁患病率帕金森病抑郁的雙峰分布:

病癥發(fā)生的早期和疾病晚期各有一個(gè)峰值抑郁發(fā)生率Hoehn&Yahr分級(jí)CelesiaGG,WanamakerWM.DisNervSyst1972;33:577-83.StarksteinSE,etal.JNervMentDis1990;178:27-31抑郁貫穿帕金森病的始終

30抑郁是影響PD患者生活質(zhì)量最重要的因素在一項(xiàng)超過1000人的帕金森病調(diào)查中,抑郁對(duì)健康相關(guān)生活質(zhì)量的影響占41%，而疾病的嚴(yán)重程度Hoehn&Yahr分級(jí)的影響僅占17%1最新研究顯示：PD伴抑郁癥患者慢性致殘性疾病，如骨關(guān)節(jié)炎等發(fā)生更頻繁241%17%GlobalParkinson’sDiseaseSurveySteeringCommittee.MovDisord2002;17:60-7AarslandD,etal.NatRevNeurol.2021;26;8(1):35-47.32PD患者抑郁的發(fā)病機(jī)制LiebermanA.ActaNeurolScand2006;113:1-8.尾狀核

伏核杏仁核

殼核腹側(cè)被蓋部黑質(zhì)與情緒相關(guān)的腦的結(jié)構(gòu)海馬杏仁核扣帶回皮質(zhì)前額葉皮質(zhì)5-羥色胺５－ＨＴ欣快高興多巴胺ＤＡ去甲腎上腺素ＮＥ焦慮易激怒沖動(dòng)警覺動(dòng)機(jī)精力食欲性欲攻擊性心境情緒認(rèn)知功能森福羅?是選擇性的作用于D2受體家族，改善運(yùn)動(dòng)病癥和抑郁SinghN,etal.ProgNeurobiol.2007;81(1):29-44.KvernmoT,etal.Clin

Ther2006;28(8):1065-78.目前認(rèn)為：對(duì)D1受體的沖動(dòng)與異動(dòng)癥的發(fā)生有關(guān)普拉克索對(duì)D1受體無作用。CALM-PD試驗(yàn)也證實(shí)普拉克索有預(yù)防和延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的作用1.GuttmanM,JaskolkaJ.ParkinsonismRelatDisord2001;7:231-42.PierceyMF.ClinNeuropharmacol1998;21:141-513.WillnerP.IntClinPsychopharmacol1997;12Suppl3:S7-144.KvernmoT,etal.ClinTher2006;28(8):1065-78.普拉克索對(duì)D3受體高度的親合力，決定了其治療PD伴發(fā)抑郁的藥理根底D3/D2指受體親和力的比值，比值越大，說明藥物與D3受體結(jié)合力更高，抗抑郁的療效更好普拉克索對(duì)D3的高選擇性是緩解PD伴發(fā)抑郁的可能原因

溴隱亭卡麥角林培高利特0.47.80.50.4普拉克索森福羅?對(duì)D3受體的高親和力，確保顯著抗抑郁療效目前諸多研究提示D3受體與抑郁有關(guān)1普拉克索可通過雙路徑治療PD伴發(fā)的抑郁280%100%20%森福羅?可直接改善PD伴發(fā)的抑郁森福羅?改善抑郁，80%歸因于直接抗抑郁效應(yīng)1.ProgressinModernBiomedicineVol.10NO.02JAN.20212.BaroneP,etai.LancetNeurol.2021Jun;9(6):573-80BaronePetal.LancetNeurology,2021,9(6):573-580.一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、雙盲、平行、撫慰劑對(duì)照臨床研究顯示：

與撫慰劑相比，普拉克索可顯著降低PD抑郁患者的BDI評(píng)分1513.1森福羅?有效改善帕金森病伴發(fā)的抑郁*BDI＝抑郁自評(píng)量表19.218.7撫慰劑組(n=148)普拉克索組(n=139)研究結(jié)束時(shí)，平均日劑量2.18mg/d*P=0.01基線治療12周BDI*評(píng)分森福羅?顯著改善PD患者的快感缺乏最大快感快感缺失6.522.9801234567891011121314基線P<0.0001普拉克索平均劑量1.05mg/d治療9周ReichmannHetal.CNSDrugs2003;17:965-973前瞻性縱向觀察研究(n=657)SHAPS-D量表評(píng)分變變化SHAPS-D:Snaith-Hamilton快樂量表森福羅?顯著改善PD患者的抑郁病癥嚴(yán)重程度LemkeMR,etal.JNeuropsychClinNeurosci.2005;17:214-220.**P<0.01抑郁嚴(yán)重程度（SPES抑郁評(píng)分）050100150200250300350400輕度中度重度無患者數(shù)(n)基線治療9周后********一項(xiàng)前瞻性、開放性研究，對(duì)PD伴發(fā)抑郁患者(n=657)，給予普拉克索治療，并根據(jù)療效和耐受性調(diào)整普拉克索劑量，最大劑量4.5mg/天(平均劑量為1.0±0.6mg/d)。治療9周，評(píng)估治療前后患者的抑郁改善情況PD患者抑郁癥治愈率比較〔HAM-D評(píng)分≤8分〕BaroneP,etal.JNeurol.2006;253(5):601-607.森福羅?改善PD患者伴發(fā)的抑郁，療效優(yōu)于舍曲林一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究，為期14周，對(duì)PD伴重度抑郁患者(n=67)分別給予普拉克索(1.5-4.5mg/d)和舍曲林(50mg/d)，比較兩種藥物的抑郁治愈率治愈率(%)普拉克索組(n=32)舍曲林組(n=27)森福羅?治療PD患者伴發(fā)的抑郁，療效優(yōu)于氟西汀蘇穎,等.中華老年醫(yī)學(xué)雜志.2021;29(1):1-4.普拉克索(n=22)氟西汀(n=23)020406080100治愈率(%)59.1%26.1%P=0.025森福羅?治組不良反響發(fā)生率僅12%，與氟西汀(16%)相比無顯著性差異(P>0.05)森福羅?顯著改善PD伴抑郁患者生活質(zhì)量治療12周后，普拉克索組較撫慰劑組明顯改EuroQol生活質(zhì)量評(píng)分BxaroneP,etal.LancetNeurol.2021;9(6):573-580.普拉克索組(n=136)安慰劑組(n=144)*P=0.034EuroQol(歐洲生存質(zhì)量量表)總評(píng)分研究顯示：普拉克索顯著改善PD患者伴發(fā)的抑郁，提高生活質(zhì)量普拉克索組常見不良反響為惡心、頭痛、頭暈等，發(fā)生率與撫慰劑組相似(普拉克索組：51%，撫慰劑組：41%)，無顯著性差異研究顯示：森福羅?三周滴定到1.5mg/d，

開始顯著改善帕金森病伴發(fā)的抑郁BaronePetal.LancetNeurology,2021,9(6):573-580.安慰劑組(n=148)普拉克索組(n=139)基線治療時(shí)間(周)BDI評(píng)分一項(xiàng)隨機(jī)、撫慰劑對(duì)照的多中心研究，受試者為Hoehn&YahrⅠ-Ⅲ級(jí)帕金森病伴抑郁患者。普拉克索由0.375mg/d開始滴定，平均使用劑量為2.18±0.83mg/d與基線相比，12周時(shí)，普拉克索組BDI評(píng)分減少5.9±0.5，而撫慰劑僅減少4.0±0.5，P=0.01100806040200不良反應(yīng)發(fā)生率