2011年6月底整合2011年6月12日指導(dǎo)委員會(huì)批準(zhǔn)此增補(bǔ)進(jìn)入第二階日指導(dǎo)委員會(huì)批準(zhǔn)此增補(bǔ)進(jìn)入第四階段，并推薦給ICH三方監(jiān)管機(jī)構(gòu)采總指導(dǎo)原則整合增補(bǔ)后重新命名為i第部分: 1 1 1 1 2 2 3 3 4 5 7 7 8 94.1安全藥理學(xué) 9 104.2.1藥代動(dòng)力學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué) 10 11 114.3單次給藥毒性試驗(yàn) 114.4重復(fù)給藥毒性試驗(yàn) 12 12 13 134.8致癌性試驗(yàn) 14 14 15第u部分: 16 17 17 17 18 18 18 19 20 20 20 21 21 22 22 23 23 245.3胚胎-胎仔發(fā)育（EFD）和圍產(chǎn)期發(fā)育（PPND） 25 27 28 29 341第I部分:ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則原則的目的在于為設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床前安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)2本指導(dǎo)原則的主要目的是推薦一種評(píng)價(jià)生物制品臨床3臨床前安全性試驗(yàn)的目的不僅在人體試驗(yàn)開始前而且4理作用上與已有廣泛臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的產(chǎn)品具有可比性的生物制品，可減少大量毒性試驗(yàn)。4)給藥方式，包括劑量、給藥途徑和給藥方案；完全遵循GLP的要求。應(yīng)明確不遵循GLP的情況，并且評(píng)估要求并不一定意味著這些試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能用于支持臨床試驗(yàn)5重要。體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞系可用于預(yù)測(cè)體內(nèi)活性的特異性，6用于單克隆抗體試驗(yàn)的相關(guān)動(dòng)物種屬應(yīng)能表達(dá)所預(yù)期與人體相似，即使是一種不表達(dá)預(yù)期抗原表位的動(dòng)物種屬，），7（如評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展的不期望的促進(jìn)作用）。在某些情況下，），8），成對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生率和/或嚴(yán)重程9除非大多數(shù)動(dòng)物的免疫反應(yīng)抵消了生物制品的藥理學(xué)可變的。如對(duì)安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)的解釋不受這些問題的干擾，在動(dòng)物中誘導(dǎo)了抗體形成并不能預(yù)示在人體可能形成4.特殊考慮用合適的動(dòng)物模型研究潛在的不良藥理學(xué)活性很重要，必要時(shí)應(yīng)結(jié)合毒性試驗(yàn)和/或臨床試驗(yàn)對(duì)這些活性進(jìn)行詳細(xì)些功能性指標(biāo)可以通過單獨(dú)的試驗(yàn)也可以結(jié)合在毒性試驗(yàn)4.2暴露評(píng)估很難制定統(tǒng)一的生物制品的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)指導(dǎo)原則。在相關(guān)動(dòng)物種屬中進(jìn)行單次給藥和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)應(yīng)盡可能使用能夠代表毒性試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)擬用樣品，給藥途徑也應(yīng)與臨床試驗(yàn)擬用途徑相關(guān)。用放射性標(biāo)記蛋白得到的組織放射活性濃度和/或放射自顯應(yīng)該在個(gè)案分析的基礎(chǔ)上提出使用一種或多種測(cè)定方生物制品代謝的預(yù)期結(jié)果是降解成為小肽和單個(gè)氨基應(yīng)了解生物制品在生物基質(zhì)（如血漿、血清、腦脊液）單次給藥試驗(yàn)可得到用于描述全身和/或局部毒性劑量徑和方案（如每天給藥vs間隔給藥）應(yīng)該反映臨床擬定使用或者暴露情況。如果可行，這些試驗(yàn)應(yīng)該包括毒代動(dòng)力學(xué)。急性危及生命疾病的生物制品，2周的重復(fù)給藥試驗(yàn)可以支驗(yàn)期限都已用于支持批準(zhǔn)上市。計(jì)劃長(zhǎng)期使用的生物制品，4.5免疫毒性試驗(yàn)免疫毒理學(xué)評(píng)價(jià)的內(nèi)容之一是對(duì)潛在免疫原性的評(píng)估（參見第3.6節(jié)）。很多生物制品試圖刺激或抑制免疫射損傷和/或制劑賦形劑引發(fā)的特定毒性作用也可導(dǎo)致注射進(jìn)行生殖/發(fā)育毒性試驗(yàn)（注釋2）。具體的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和給藥常規(guī)用于藥物評(píng)價(jià)的遺傳毒性試驗(yàn)的范圍和類型并不），4.8致癌性試驗(yàn)具有支持或者誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化細(xì)胞增殖和克隆擴(kuò)增潛力的產(chǎn)4.9局部耐受性試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)注意這些疾病模型往往缺乏歷史數(shù)據(jù)況下均應(yīng)該提供評(píng)價(jià)其潛在生殖/發(fā)育作用的科學(xué)依相關(guān)評(píng)價(jià)。第II部分:ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則本增補(bǔ)的目的旨在對(duì)原ICHS6指導(dǎo)原則中討論的以下導(dǎo)原則發(fā)布以來取得的科學(xué)進(jìn)步和獲得的經(jīng)驗(yàn)推動(dòng)了本次合適的體外替代方法進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。如果所有ICH監(jiān)管機(jī)本指導(dǎo)原則將推動(dòng)新藥安全且符合倫理要求的開發(fā)和本增補(bǔ)中的建議對(duì)非臨床安全性試驗(yàn)進(jìn)行了進(jìn)一步協(xié)），相關(guān)種屬時(shí)），組織交叉反應(yīng)（TCR）試驗(yàn)可以通過對(duì)具有靶向結(jié)合的人體和動(dòng)物組織結(jié)合特征的比較指導(dǎo)毒理對(duì)于含有新型毒素/毒物的抗體-藥物/毒素結(jié)合物），使用同源蛋白是ICHS6指導(dǎo)原則第3.3部分中描述的替相對(duì)高劑量會(huì)引起隨著藥理作用放大而變得明顯的不良反在無法獲取體內(nèi)/離體PD終點(diǎn)指標(biāo)的情況下，高劑量選擇可以依據(jù)PK數(shù)據(jù)和已有的體外結(jié)合和/或藥理學(xué)數(shù)據(jù)。應(yīng)該考慮對(duì)非臨床動(dòng)物種屬與人體之間靶點(diǎn)結(jié)合和體外藥理相對(duì)較大的差異可能提示在非臨床試驗(yàn)中適合采用較高的劑量。如果在采用這種方法所選的劑量上也無法證明毒性，那么使用人體劑量的更高倍數(shù)進(jìn)行額外毒性試驗(yàn)可能也無高劑量，在嚙齒類或者非嚙齒類中進(jìn)行6個(gè)月的重復(fù)給藥毒如果在臨床相關(guān)的暴露水平下出現(xiàn)具有潛在不良臨床在至少一項(xiàng)試驗(yàn)中設(shè)置至少一個(gè)劑量水平的非給藥期來獲4.免疫原性進(jìn)行免疫原性評(píng)估有助于對(duì)試驗(yàn)結(jié)果解釋以及后續(xù)的如果存在以下情況，應(yīng)該對(duì)非臨床試驗(yàn)中抗藥抗體乏PD標(biāo)記物時(shí)出現(xiàn)非預(yù)期的暴露量改變；3）出現(xiàn)免疫介導(dǎo)在試驗(yàn)的整個(gè)階段完成之前很難預(yù)測(cè)是否需要進(jìn)行這種分如果檢測(cè)到ADAs、并且在體內(nèi)毒性試驗(yàn)中沒有PD標(biāo)記物可以表明存在持續(xù)活性時(shí)，應(yīng)對(duì)ADAs的中和潛能特征進(jìn)行試驗(yàn)?？梢栽陔x體生物活性分析中或者以適當(dāng)?shù)腜K-PD聯(lián)免疫原性和/或藥代動(dòng)力學(xué)行為和胚胎-胎仔暴露的理解，對(duì)當(dāng)臨床候選物只在NHPs上具有藥理學(xué)活性時(shí)，在NHPs），種屬中的同源蛋白（參見第I部分，注釋1）。對(duì)于以外源性在這些嚙齒類動(dòng)物的一個(gè)種屬中進(jìn)行生育力的評(píng)估（參見交配試驗(yàn)對(duì)于NHPs并不切合實(shí)際。但是，當(dāng)NHPs是唯一的相關(guān)種屬時(shí)，可以在性成熟的NHPs中進(jìn)行至少3個(gè)月期如果存在藥理學(xué)活性對(duì)受精/著床方面潛在影響的特別模型可能是評(píng)估對(duì)受精或者著床潛在影響的唯一可行的方源產(chǎn)品或者建立轉(zhuǎn)基因模型。在缺乏非臨床信息的情況下，5.3胚胎-胎仔發(fā)育（EFD）和圍產(chǎn)期發(fā)育（PPND）床用途和藥理學(xué)作用，可以考慮幾種試驗(yàn)設(shè)計(jì)。單獨(dú)的EFD-胎仔發(fā)育的不良影響或者流產(chǎn)情況。但可以考慮一個(gè)設(shè)計(jì)ePPND而不是單獨(dú)的EFD和/或PPND對(duì)于上述的單一ePPND試驗(yàn)設(shè)計(jì)，無需設(shè)置剖腹產(chǎn)組，檢查可用于追蹤妊娠的維持狀況，但是不適用于發(fā)現(xiàn)畸形，活性相關(guān)，那么也可以對(duì)子代中的其他終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。產(chǎn)后階段的期限將取決于基于作用機(jī)制認(rèn)為具有相關(guān)性的例子是一個(gè)單克隆抗體在臨床給藥方案下與一種可溶性靶如果在獲得對(duì)胚胎-胎仔發(fā)育影響的信息之前，臨床試EFD或者ePPND試驗(yàn)可以在III期臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行，并在上避孕措施時(shí)，應(yīng)該在III期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)之前提交完整的EFD只在NHPs中具有藥理學(xué)活性，并且其作用機(jī)制引發(fā)胚胎-胎屬時(shí)，產(chǎn)品對(duì)生育力影響試驗(yàn)的時(shí)間安排也應(yīng)遵循ICHM3對(duì)于產(chǎn)品具體特征和潛在致癌性相關(guān)的作用模式方面如果這種更加廣泛評(píng)估的證據(jù)權(quán)重結(jié)果沒有提示潛在說明書擬定、臨床監(jiān)測(cè)、上市后監(jiān)測(cè)或者上述方法的組合，支持此類產(chǎn)品初始臨床給藥劑量的系列安全性評(píng)估好的IHC反應(yīng)物時(shí)，TCR試驗(yàn)可能在技術(shù)上不可TCR試驗(yàn)可以為靶點(diǎn)分布提供有用的補(bǔ)充信息，背景下對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)和解讀。由于雙特異性抗體產(chǎn)品使用一系列人體組織的如果已經(jīng)在一系列人體組織中使用臨床候選物TCR試驗(yàn)不能檢測(cè)到關(guān)鍵質(zhì)量屬性的細(xì)微變化。天給藥的標(biāo)準(zhǔn)胚胎試驗(yàn)對(duì)器官形成期胚胎-胎仔直接影響的評(píng)估沒有價(jià)值，盡管對(duì)胚胎-胎仔的影響可以再分泌，所以在NHPs中分娩后的母體給藥通常沒有動(dòng)物的分娩是在發(fā)育階段，此時(shí)的幼仔沒有達(dá)到與期大鼠/小鼠的母體給藥，使幼仔經(jīng)由乳汁暴露至少9注釋4出生后觀察的最短期限為1個(gè)月，以便進(jìn)行早期功能神經(jīng)行為學(xué)評(píng)估可能僅限于臨床行為觀察結(jié)果。注釋5決定獼猴ePPND試驗(yàn)中各組動(dòng)物數(shù)量方法的詳細(xì)討論見Jarvis等2010年的文獻(xiàn)（6）。ePPND試驗(yàn)中各組動(dòng)物數(shù)量應(yīng)該可以獲得足夠數(shù)量的幼仔（出生后第7），大多數(shù)ePPND試驗(yàn)需要數(shù)周或數(shù)月獲取妊娠動(dòng)如果存在作用機(jī)制可能導(dǎo)致對(duì)EFD的影響或流因此這些檢查并不重要；MarketingAuthorisationforPharmaceuticals;4.ICHS9Guideline:NoncliniPharmaceuticals;Novembeplacentalantibodytransfer:new