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文檔簡介
1T/YHPACIA0—0000中藥飲片保質(zhì)期研究確定技術(shù)規(guī)程本文件規(guī)定了中藥飲片保質(zhì)期研究確定的原則和要求、包裝及儲存環(huán)境、方法學(xué)研究、保質(zhì)期確定原則、保質(zhì)期的驗證,保質(zhì)期的變更的技術(shù)要求。本文件適用于云南省健康產(chǎn)品和化妝品行業(yè)協(xié)會會員單位中藥飲片保質(zhì)期的研究和確定。2技術(shù)依據(jù)《中藥飲片保質(zhì)期研究確定技術(shù)指導(dǎo)原則》(國家藥監(jiān)局2023年第35號)《中華人民共和國藥典》四部通則9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則3原則和要求3.1傳統(tǒng)經(jīng)驗與現(xiàn)代技術(shù)方法相結(jié)合。遵循中醫(yī)臨床實踐,重視傳統(tǒng)養(yǎng)護經(jīng)驗、經(jīng)驗鑒別方法的吸收和利用。在傳統(tǒng)經(jīng)驗鑒別的基礎(chǔ)上,以中藥飲片實物在市售包裝下開展長期穩(wěn)定性試驗研究,對中藥飲片的保質(zhì)期進行驗證,對中藥飲片的保質(zhì)期進行綜合評判和確定。3.2圍繞主要影響因素確定保質(zhì)期。中藥飲片的保質(zhì)期與中藥飲片產(chǎn)品特性密切相關(guān),受包裝及貯藏的方式、生產(chǎn)、銷售區(qū)域等多種因素影響。應(yīng)當(dāng)根據(jù)中藥飲片的特點、傳統(tǒng)用藥習(xí)慣及養(yǎng)護經(jīng)驗、包裝材料和包裝方式、貯藏和運輸條件、產(chǎn)品留樣觀察情況等,綜合考慮影響中藥飲片質(zhì)量的因素,分類別、分情形,合理確定保質(zhì)期。3.3基于風(fēng)險自主確定保質(zhì)期。應(yīng)當(dāng)在實踐經(jīng)驗積累基礎(chǔ)上,綜合分析數(shù)據(jù),基于質(zhì)量風(fēng)險和商品流通周期等確定并標(biāo)注企業(yè)生產(chǎn)的中藥飲片保質(zhì)期,對于同種中藥飲片,包裝材料、包裝方式或貯藏環(huán)境參數(shù)不同的,可確定符合產(chǎn)品特點的保質(zhì)期。對確有科研數(shù)據(jù)支撐的中藥飲片品種、使用道地藥材且具有明確溯源系統(tǒng)的大宗品種,以及容易變質(zhì)的中藥飲片等實施嚴(yán)格的保質(zhì)期管理。3.4提升中藥飲片質(zhì)量。要落實源頭管理,特別是易變質(zhì)的中藥材的溯源管理,保證所用中藥材的質(zhì)量穩(wěn)定;加強生產(chǎn)過程管理,對炮制過程質(zhì)量易變化的品種完善工藝規(guī)程,控制質(zhì)量;改進包裝形式,加強包裝材料對各品種質(zhì)量的影響評估,選擇鋁箔袋,復(fù)合塑料袋等多種合適的包裝材料,根據(jù)產(chǎn)品特性采用密封、抽真空、充氮等工藝提升飲片質(zhì)量;嚴(yán)格儲存條件控制,配置滿足要求的溫濕度自動調(diào)節(jié)設(shè)施,嚴(yán)控溫度和濕度,規(guī)范儲存和養(yǎng)護。4包裝及儲存環(huán)境中藥飲片的包裝和貯存環(huán)境對其質(zhì)量和穩(wěn)定性有著重要影響。企業(yè)應(yīng)重點關(guān)注外部因素,如環(huán)境、運輸條件、貯存條件、包裝材料對中藥飲片保質(zhì)期的影響。采取適當(dāng)?shù)陌b材料,在低溫、干燥、避光T/YHPACIA0—00002等貯藏條件下,可減少中藥飲片在貯藏保管期內(nèi)的質(zhì)量變化,減少中藥飲片的霉變、蟲蛀現(xiàn)象。常見的材料有鋁箔、密封塑料袋、真空包裝等,采用防潮、防塵、防擠壓等技術(shù),如真空包裝、充氮包裝或者氣調(diào)包裝,以延長中藥飲片的保質(zhì)期。中藥飲片生產(chǎn)、銷售使用區(qū)域的不同,可確定差異化的中藥飲片保質(zhì)期。應(yīng)搜集不同包裝材質(zhì)和不同儲存條件下的中藥飲片質(zhì)量數(shù)據(jù),進行統(tǒng)計分析,確定最佳的包裝和儲存條件。5方法學(xué)研究5.1試驗設(shè)計與結(jié)果判斷。根據(jù)中藥飲片性質(zhì)有針對性地進行影響因素試驗,包括溫度、濕度、光照、凍融等。根據(jù)影響因素試驗結(jié)果,初步確定包裝材料。在影響因素試驗基礎(chǔ)上,根據(jù)加速和長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果,并結(jié)合留樣觀察法確定中藥飲片貯存條件和保質(zhì)期。5.1.1穩(wěn)定性試驗時間點設(shè)置穩(wěn)定性試驗時間點的設(shè)置應(yīng)基于對中藥飲片品種特性的了解和穩(wěn)定性趨勢評價的要求,如果中藥飲片對環(huán)境因素敏感,應(yīng)當(dāng)適當(dāng)增加試驗時間點,越接近保質(zhì)期末期的時間段,檢測時間點之間的間隔應(yīng)當(dāng)越小。5.1.2穩(wěn)定性試驗研究批次試驗用中藥飲片樣品需采用不同批次原料藥材生產(chǎn)的不連續(xù)的至少三個批次樣品,中藥飲片生產(chǎn)工藝、原輔料和成品應(yīng)當(dāng)符合對應(yīng)的中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)。包裝材料及規(guī)格等應(yīng)當(dāng)與市場銷售包裝一致。5.1.3穩(wěn)定性試驗考察在穩(wěn)定性試驗過程中,需對包括中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)中所有可反映中藥飲片質(zhì)量隨時間變化的項目,包括宏觀性指標(biāo)(感官指標(biāo)、浸出物、水分等檢查)、理化指標(biāo)、生物指標(biāo)、微生物指標(biāo)等進行考察。各生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)中藥飲片品種的特點和質(zhì)量控制要求設(shè)置有針對性的考察項目,選擇能靈敏反映中藥飲片穩(wěn)定性的關(guān)鍵指標(biāo)。5.1.4穩(wěn)定性試驗檢測方法檢測方法可采用《中國藥典》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的方法,也可采用國內(nèi)公認(rèn)的檢驗方法,鼓勵企業(yè)建立內(nèi)控的檢驗方法,但應(yīng)當(dāng)經(jīng)過方法學(xué)驗證。5.1.5保質(zhì)期確定依據(jù)A同時開展加速及長期穩(wěn)定性考察的中藥飲片,加速考察6個月質(zhì)量無顯著變化的,結(jié)合長期穩(wěn)定性考察結(jié)果質(zhì)量無顯著變化的,保質(zhì)期可暫定36個月。如需繼續(xù)延長的,以長期試驗的結(jié)果為主要依據(jù),通常取從長期試驗中與0月數(shù)據(jù)相比無明顯改變的最長時間點作為保質(zhì)期(或以不低于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定來確定保質(zhì)期)。B如加速穩(wěn)定性6個月內(nèi)質(zhì)量不穩(wěn)定的,需結(jié)合產(chǎn)品特性,長期穩(wěn)定性考察結(jié)果,留樣穩(wěn)定性考察結(jié)果,以0月數(shù)據(jù)相比無明顯改變的最長時間點作為保質(zhì)期(或以不低于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定來確定保質(zhì)期)。C僅開展留樣穩(wěn)定性考察的產(chǎn)品,按留樣時間與0月數(shù)據(jù)相比無明顯改變的最長時間點作為保質(zhì)期(或T/YHPACIA0—00003以不低于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定來確定保質(zhì)期)。5.2品種分類與傳統(tǒng)經(jīng)驗評價中藥飲片可基于對以往生產(chǎn)、貯藏以及在流通銷售中的質(zhì)量變化趨勢的總結(jié),以傳統(tǒng)的感官評價指標(biāo)作為考察保質(zhì)期的重點。一般認(rèn)為中藥飲片出現(xiàn)生蟲、霉變、走油、失香、風(fēng)化、潮解、粘結(jié)、枯朽、變色、腐爛等情況的,均不可再藥用。編號分類原則保質(zhì)期分類1位、化學(xué)成分、質(zhì)地及其他因素確定1)含有芳香性和易揮發(fā)性成分的飲片,保質(zhì)期適當(dāng)短些,如部分草類、花類。2)含糖、蛋白質(zhì)、黏液汁多的,氣溫高易走油變質(zhì)的,含淀粉多易蟲蛀的,質(zhì)地較輕的飲片,保質(zhì)期也應(yīng)適當(dāng)短些,如部分根類、果實種子類、動物類、花類、全草類、葉類等。3)質(zhì)地較重、性質(zhì)較穩(wěn)定的飲片,保質(zhì)期可適當(dāng)長一些,如根、塊根、根莖類、莖木類、皮類和種子類。4)礦物類、化石類、動物貝殼類飲片,保質(zhì)期可比其他類飲片長一些。2根據(jù)中藥類別確定1)植物藥:a.花類、葉類、全草類藥材,含有香氣易揮發(fā),如菊花、金銀花、玫瑰花,尤其薄荷、藿香等最容易發(fā)生氣味散失的飲片,其有效成分薄荷腦、藿香酮隨著氣味的散失而受到不同程度的影響,這類藥材保質(zhì)期不宜過長。b.根莖類、種子果實類質(zhì)地較堅實,不易受外界條件影響,所含有效成分不易被破壞,保質(zhì)期應(yīng)長一些,如大黃、山慈菇、狗脊、瓜蔞子、決明子、白蒺藜、赤小豆等。c.藤木類藥材,木質(zhì)較多不易變質(zhì)保存時間長,保質(zhì)期可更長一些,如蘇木、雞血藤、降香、勾藤、松節(jié)等。2)動物藥:a.其肉質(zhì)較多的易蟲蛀、變味,保質(zhì)期不宜過長,如全蝎、蜈蚣、蛤蚧、蛇類藥材等。b.貝殼類、甲骨類藥材非常堅硬,不易變質(zhì),保存時間長,相對保質(zhì)期也較4長,如珍珠母、石決明、牡蠣、龜甲、穿山甲等。3)礦物類:結(jié)構(gòu)相對穩(wěn)定基本上不受自然條件影響,不易發(fā)生質(zhì)的變化,保質(zhì)期應(yīng)更長,如自然銅、靈磁石、代赭石、石膏、朱砂等。3需陳化后使用飲片對傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗認(rèn)為需陳化后使用的陳皮、半夏、狼毒、枳實、麻黃、吳茱萸等中藥飲片,以及部分成分、性質(zhì)穩(wěn)定的礦物類中藥飲片可根據(jù)飲片貯藏實際標(biāo)注保質(zhì)期。4根據(jù)炮制方法確定中藥飲片生產(chǎn)工藝及所用輔料的不同,綜合考慮凈制、切制與炮炙的中藥飲片保質(zhì)期的差異性,不同炮制品設(shè)定不同保質(zhì)期。如:煅炭和炒炭的中藥飲片,質(zhì)量相對穩(wěn)定,與凈制、切制中藥飲片相比保存時間相對較長;容易吸潮、變質(zhì)的中藥飲片,其保質(zhì)期不宜過長;采用醋炙、蜜炙的中藥飲片較容易發(fā)霉、生蟲;鹽炙、酒炙對中藥飲片起到一定程度的保護作用。5.3留樣穩(wěn)定性考察及歷史數(shù)據(jù)分析5.3.1樣品來源:企業(yè)正常留樣/在庫產(chǎn)品,按各品種不同規(guī)格分別考察;5.3.2儲存條件:按品種項下規(guī)定儲存要求;5.3.3留樣期限:按照質(zhì)量控制經(jīng)驗,初步擬定產(chǎn)品保質(zhì)期抽取留樣,一般取儲存期2-3年的留樣產(chǎn)品;5.3.4考察留樣的批次:3批。主要考察性狀(外觀、氣、色、味含量;安全性指標(biāo)(黃曲霉毒素、赭曲霉素等易變化指標(biāo));浸出物等指標(biāo)。5.4加速試驗及長期穩(wěn)定性試驗5.4.1加速長期穩(wěn)定性考察:40℃±2℃,75%RH±5%;分別于0、3、6個月取樣,共3批;5.4.2長期試驗:25℃±2℃,60%RH±5%;分別于0、6、12、18、24、36個月取樣,共3批;5.4.3考察項目:性狀(外觀、氣、色、味),含量和安全性指標(biāo)(黃曲霉毒素等易變化指標(biāo))浸出物6保質(zhì)期確定原則炮制品的保質(zhì)期從中藥飲片的生產(chǎn)日期開始算起。來源為鮮藥的中藥飲片保質(zhì)期應(yīng)當(dāng)從鮮藥加工開始算起,根據(jù)鮮藥飲片成品最終的加工方式,如切片、搗汁(或榨汁)、干餾、粉碎等,結(jié)合貯藏條件等其他影響因素確定合理的保質(zhì)期。按照中醫(yī)傳統(tǒng)宜陳用的中藥飲片及來源于礦物的中藥飲片保質(zhì)期,可根據(jù)中醫(yī)臨床傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗、產(chǎn)品留樣觀察檔案、相關(guān)研究數(shù)據(jù)等確定。T/YHPACIA0—000056.1文獻資料研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。在現(xiàn)有研究成果和文獻的基礎(chǔ)上,結(jié)合中藥飲片在生產(chǎn)、流通過程中可能遇到的質(zhì)量風(fēng)險因素以及中藥飲片的特性,對生產(chǎn)過程、包裝、運輸、貯藏等過程中已經(jīng)存在或可能遇到的狀況和條件進行綜合分析,確定保質(zhì)期。文獻研究確定中藥飲片保質(zhì)期時,應(yīng)當(dāng)注意考慮數(shù)據(jù)的如下特性:一是應(yīng)當(dāng)在充分論證待確定保質(zhì)期中藥飲片與其參照物相似度的基礎(chǔ)上,經(jīng)參照多個同類別中藥飲片數(shù)據(jù)獲得相應(yīng)結(jié)果;二是市場上中藥飲片保質(zhì)期數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)真實可靠;三是同類中藥飲片保質(zhì)期的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)足夠多,以便于進行綜合分析。通過文獻研究,試驗研究,產(chǎn)品留樣觀察,客戶質(zhì)量調(diào)查,藥品不合格情況及已上市同類品種的保質(zhì)期等,綜合確定中藥飲片保質(zhì)期。6.2確定保質(zhì)期。依據(jù)質(zhì)量指標(biāo)變化趨勢,開展中藥飲片質(zhì)量的整體評價,“色、氣、味”量化的指標(biāo),以及成分含量,用以研究中藥飲片的保質(zhì)期。6.2.1含糖、淀粉多、易吸潮、蟲蛀、霉變、易揮發(fā)、變色、酸敗的中藥飲片暫定2年;6.2.2性狀較穩(wěn)定,易于保存的飲片,結(jié)合包裝和儲存條件暫定3年;6.2.3礦物類、貝殼類、化石類飲片暫定5年;6.2.4不可再生和稀有的中藥資源如龍骨、琥珀,即使成分重新檢測,合格的應(yīng)延長其保質(zhì)期。7保質(zhì)期的驗證通過模擬實際或現(xiàn)實的貯藏、運輸、銷售等條件下的長期穩(wěn)定性試驗,對已經(jīng)確定的中藥飲片保質(zhì)期進行驗證,必要時,可對中藥飲片保質(zhì)期進行調(diào)整。開展驗證時,應(yīng)當(dāng)在既定的保質(zhì)期結(jié)束后繼續(xù)進行一段時間,可將試驗延續(xù)至中藥飲片質(zhì)量變質(zhì)的時間點。通過跟蹤市場上的中藥飲片驗證保質(zhì)期時,應(yīng)當(dāng)盡可能排除極端貯藏、運輸條件下即將到期的中藥飲片。8保質(zhì)期的變更中藥飲片的保質(zhì)期確定后,可能由于生產(chǎn)條件、包裝、貯藏條件、臨床療效數(shù)據(jù)收集等各種原因而需要變更時,原則上應(yīng)當(dāng)進行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究,以考察變更后中藥飲片的穩(wěn)定性趨勢。必要時應(yīng)當(dāng)與變更前的穩(wěn)定性研究資料進行對比,以評價變更的合理性。保質(zhì)期是中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)對中藥飲片質(zhì)量的承諾,是落實企業(yè)主體責(zé)任,基于風(fēng)險自主確定保質(zhì)期。6《中藥飲片保質(zhì)期研究確定技術(shù)規(guī)程(征求意見稿)》編制說明一、標(biāo)準(zhǔn)起草的基本情況中藥飲片保質(zhì)期研究確定技術(shù)規(guī)程規(guī)定了中藥飲片保質(zhì)期研究確定的原則和要求、包裝及儲存環(huán)境、方法學(xué)研究、保質(zhì)期確定原則、保質(zhì)期的驗證,保質(zhì)期的變更的技術(shù)要求。2023年7月14日《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈中藥飲片標(biāo)簽管理規(guī)定〉的公告》(2023年第90號)規(guī)定,保質(zhì)期的標(biāo)注自2025年8月1日起施行。國家藥監(jiān)局發(fā)布了《中藥飲片保質(zhì)期研究確定技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》。該技術(shù)指導(dǎo)原則用于指導(dǎo)中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)基于生產(chǎn)實踐,綜合考慮影響產(chǎn)品質(zhì)量的相關(guān)因素,科學(xué)規(guī)范確定中藥飲片的保質(zhì)期,為建立中藥飲片生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制及可追溯管理體系提供支撐。但該技術(shù)指導(dǎo)原則為原則性要求,缺乏系統(tǒng)全面的實操案例?;谏鲜銮闆r,擬制定中藥飲片保質(zhì)期研究確定技術(shù)規(guī)程團體標(biāo)準(zhǔn),指導(dǎo)云南省健康產(chǎn)品和化妝品行業(yè)協(xié)會會員單位進行中藥飲片保質(zhì)期的研究和確定。(一)主要工作過程團體標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)起草單位包括云南白藥集團中藥資源有限公司、云南健安堂生物科技有限公司、一心堂藥業(yè)集團鴻翔中藥科技有限責(zé)任公司、云南宗順生物科技有限公司、云南向輝藥業(yè)有限公司、云南正年輕藥業(yè)有限公司、云南養(yǎng)尊堂生物科技有限公司、云南展熠藥業(yè)有限公司、云南瑞藥金方現(xiàn)代中藥有限公司、云南井田生物7科技有限公司、云南省健康產(chǎn)品和化妝品行業(yè)協(xié)會等。第一階段:2024年3月~4月制定工作方案;第二階段:2024年5月~9月廣泛調(diào)研,積累數(shù)據(jù),制定中藥飲片保質(zhì)期研究確定技術(shù)規(guī)程初稿;第三階段:2024年10月征求中藥飲片生產(chǎn)、流通、使用、監(jiān)管單位的意見定稿;第四階段:2024年11月云南省藥品生產(chǎn)高質(zhì)量發(fā)展培訓(xùn)會及協(xié)會中藥飲片保質(zhì)期研究確定推進會宣貫;第五階段:2024年12月后指導(dǎo)實施。(二)主要參加單位和工作組成員及其所做的工作等團體標(biāo)準(zhǔn)的起草工作主要由云南白藥集團中藥資源有限公司牽頭,其他單位參與。二、與我國有關(guān)法律法規(guī)和其他標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系經(jīng)查詢,國內(nèi)尚無其他類似的標(biāo)準(zhǔn)。國家藥監(jiān)局發(fā)布了《中藥飲片保質(zhì)期研究確定技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》。但該技術(shù)指導(dǎo)原則為原則性要求,缺乏系統(tǒng)全面的實操案例。本團體標(biāo)準(zhǔn),將原則性要求細(xì)化,明確可操作方法,指導(dǎo)會員單位進行中藥飲片保質(zhì)期的研究和確定。三、國外有關(guān)法律、法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)情況的說明國外無中藥飲片的產(chǎn)品分類。四、標(biāo)準(zhǔn)的制(修)訂與起草原則本標(biāo)準(zhǔn)的制定符合產(chǎn)業(yè)發(fā)展的原則,本著先進性、科學(xué)性、合理性和可操作性的原則以及標(biāo)準(zhǔn)的目標(biāo)、統(tǒng)一性、協(xié)調(diào)性、適用性、一致性和規(guī)范性原則來進行本標(biāo)準(zhǔn)的制定工作。8本標(biāo)準(zhǔn)起草過程
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