1.追溯求源法主講老師：化學(xué)制藥技術(shù)一、追溯求源法追溯求源法又稱倒推法。所謂“倒推法”，就是從靶分子（targetmolecule)的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將合成過程一步一步地向前推導(dǎo)進行追溯尋源。即首先從藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的最后一個結(jié)合點考慮它的前一個中間體是什么和經(jīng)過什么反應(yīng)得到最終產(chǎn)物的；其次再從這個中間體結(jié)構(gòu)中的結(jié)合點考慮它的前一個中間體是什么和用什么反應(yīng)得到。如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可得到的化工原料、中間體或其他易得的天然化合物為止。一、追溯求源法藥物分子中具有C—N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也其合成時的連接部位。分子結(jié)構(gòu)以反合成的方向進行變化叫作轉(zhuǎn)化（transformation)，而以合成方向進行變化則是合成反應(yīng)。用雙線箭頭表示轉(zhuǎn)化過程，以示有別于用單線箭頭（→）標(biāo)明的合成反應(yīng)方向。一、追溯求源法例如：抗瘧藥乙胺嘧啶(2-1)的合成，根據(jù)嘧啶的合成規(guī)律，嘧啶環(huán)中有易形成的C-N鍵，故可采用N-C-N(1-2-3)與C-C-C(4-5-6)兩部分通過縮合反應(yīng)而得。(2-1)一、追溯求源法由于2-位上有氨基，故N—C—N可用硝酸胍為原料，4-位的氨基可以通過—C≡N與胍分子上的氨基加成而得，而5-位上的對氯苯基和6-位上的乙基則必須事先準(zhǔn)備好。根據(jù)這樣考慮，合成乙胺嘧碇的最后一步反應(yīng)應(yīng)是生成嘧啶環(huán)的縮合反應(yīng)。其所用的原料及中間體是可以購得的硝酸胍和a-丙酰基-對氯苯乙腈(2-3)[實際上是用它的烯醇式丁醚(2-2)]，在醇鈉存在下縮合而得。(2-1)(2-2)(2-3)一、追溯求源法a-丙?；?對氯苯乙腈(2-3)可以通過克萊森(Claisen)縮合反應(yīng)在對氯苯乙腈(2-4)的a碳原子上引入丙?；玫?。對氯苯乙腈的氰基可以通過鹵素原子與氰化鈉進行親核取代反應(yīng)而得到，而鹵素原子則可以通過芳香族化合物的側(cè)鏈鹵化而得。根據(jù)這樣一步一步地往前倒推，直至推至容易得到的原料對氯甲苯止。(2-3)(2-4)一、追溯求源法乙胺嘧啶(2-1)的合成路線：在應(yīng)用倒推法設(shè)計工藝路線時，若出現(xiàn)兩個或兩個以上連接部位的形成順序，即各接合點的單元反應(yīng)順序可以有不同的安排順序時，不僅要從理論上合理安排，而且必要時還須通過實驗研究加以比較選定。一、追溯求源法例如：非甾體抗炎藥雙氯芬酸（2-5）雙氯芬酸的C-N拆鍵部位，共有a、b兩種拆鍵方法，如下式：按a路線考慮，推導(dǎo)為：按b路線考慮，推導(dǎo)為：ab(2-6)(2-9)一、追溯求源法二者比較，由于1,2,3-三氯甲苯(2-6)上的氯原子都可參與反應(yīng)，a線易產(chǎn)生大量副產(chǎn)物。而b線則由價廉易得的2,6-二氯苯胺與鄰氯苯乙酸反應(yīng)，乙酸基有利于氯原子起反應(yīng)，因此，常采用b線拆鍵合成雙氯芬酸。（2-8)的合成，可由3,5-二氯對氨基苯磺酰胺水解制得。一、追溯求源法綜合以上分析就形成了雙氯芬酸的合成路線：追溯求源法也適合于分子中具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計。如涉計環(huán)已烯為目標(biāo)化合物時，從脫水反應(yīng)的追溯求源思考方法，可以想到其前驅(qū)物質(zhì)需為環(huán)己醇；若從雙烯的逆合成考慮時，可以想象到前驅(qū)物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反應(yīng)得到。一、追溯求源法2.分子對稱法主講老師：化學(xué)制藥技術(shù)二、分子對稱法對稱性是科學(xué)中一個極其重要的概念，它在化學(xué)中也有著廣泛的應(yīng)用。合成設(shè)計中的對稱性是一個非常有用的概念，由此可以大大簡化合成工作。以分子的對稱性為依據(jù)而設(shè)計的

商效率和簡潔的合成路線正廣泛受到人們的關(guān)注。一些藥物的分子結(jié)構(gòu)存在著分子對稱性，因此只要合成一半，就可合成整個分子。所以分子對稱法也是合成設(shè)計中的常用方法之一。二、分子對稱法己烯雌酚(2-10)例1：己烯雌酚、己烷雌酚1939年Dodds所創(chuàng)制的女性激素己烯雌酚(Diethylstilbestrol,2-10)及其后研究出的

類似衍生物已烷雌酚(Hexestrol,2-11)、雙烯雌酚(Dienestrol,2-12)都是有對稱性的分子、這是最早應(yīng)用分子對稱法進行合成設(shè)計的實例。已烷雌酚(2-11)雙烯雌酚(2-12)二、分子對稱法已烷雌酚的合成己烷雌酚(2-11)是由兩分子的對硝基苯丙烷(2-13)在氫氧化鉀存在下，用水合肼進行還原、縮合反應(yīng)生成3,4-雙對氨基苯基己烷(2-14)，后者經(jīng)重氮化水解便可得到己烷雌酚(2-11)。二、分子對稱法已烷雌酚的合成而雙烯雌酚(2-12)則是兩分子的1-對甲氧苯基-1-溴代丙烯-1(2-15)，在氯化亞銅的存在下，用金屬鎂使之縮合生成3,4-雙對甲氧苯基-2,4-己二烯(2-16),然后脫去甲基而得到(2-12)。二、分子對稱法例2：肌肉松弛藥肌安松肌肉松弛藥肌安松(Paramyon)的合成也可以采用分子對稱法進行。它的化學(xué)名稱為3,4-二苯己烷-對三甲基季銨二碘物(內(nèi)消旋體)(2-17)。二、分子對稱法例3：

抗麻風(fēng)病藥克風(fēng)敏（氯法齊明）有些藥物分子看起來不是對稱分子，但仔細(xì)剖析卻存在對稱性；即潛在的分子對稱性。例如抗麻風(fēng)病藥氯法齊明（Clofazimine,別名克風(fēng)敏2-19)，可看作2-對氯苯氨基－5-對氯苯基－3,5-二氫－3-亞氨基吩嗪（2-20)的衍生物。（2-20)從畫虛線處可看成兩個對稱分子。二、分子對稱法(2-19)(2-20)二、分子對稱法克風(fēng)敏（氯法齊明）的合成用兩分子的N-對氯苯基二胺（2-21）于三氯化鐵存在下進行縮合反應(yīng)得到（2-20），(2-20）與異丙胺加壓反應(yīng)得（2-19），收率可達98%。(2-21)3.類型反應(yīng)法主講老師：化學(xué)制藥技術(shù)三、類型反應(yīng)法主要包括各類有機化合物的通用合成方法、功能基的形成與轉(zhuǎn)化的單元反應(yīng)、人名反應(yīng)等。類型反應(yīng)法指利用常見的典型有機化學(xué)反應(yīng)與合成方法進行的合成設(shè)計。對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進行設(shè)計。例：

抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑2-22）三、類型反應(yīng)法C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應(yīng)形成。關(guān)鍵中間體鄰氧苯基二苯基氯甲烷叔醇線路1：文獻報道用鄰氯苯甲酸乙酯經(jīng)與溴苯進行Grignard反應(yīng)（格式反應(yīng)）制出的叔醇，再進行氯化制得中間體。此法所得的克霉唑的質(zhì)量較好，但這條路線中的格式

反應(yīng)要求高度無水操作，原料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，乙醚又易燃易爆很不安全，加上生產(chǎn)時受雨季濕度的影響，限制了生產(chǎn)規(guī)模的擴大。(2-24)(2-23)(2-22)線路2：Friedel－Crafts反應(yīng)參考四氯化碳與苯通過傅－克反應(yīng)生成三苯基氯甲烷的類型反應(yīng)法，設(shè)計了由鄰氯苯基三氯甲烷（2-26）通過傅－克反應(yīng)生成化合物的合成路線。三、類型反應(yīng)法此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。缺點：鄰氯代甲苯的氯化一步因需引人3個氯原子，故反應(yīng)溫度較高，時間長，而且有許多氯化氫氣體和未反應(yīng)的氯氣排出，不易吸收，以致造成環(huán)境污染、設(shè)備腐蝕。(2-25)(2-26)線路3：本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)兩步氯化、兩步傅-克反應(yīng)合成中間體(2-23)的路線。實踐證明：這條路線的合成步驟雖多，但無上述氯化反應(yīng)的缺點，而且原料易得，反應(yīng)條件溫和，各步收率均較高，成本較低。三、類型反應(yīng)法(2-23)克霉唑的這三條工藝路線各有特點，生產(chǎn)上可根據(jù)實際情況，因地制宜加以選用。應(yīng)用類型反應(yīng)法進行藥物或其中間體的工藝設(shè)計時，若官能團的形成與轉(zhuǎn)化的單元反應(yīng)排列方法出現(xiàn)兩種或兩種以上不同安排時，不僅需從理論上考慮更為合理的排列順序，而且更要從實踐上著眼于原輔材料、反應(yīng)條件等進行實驗研究，經(jīng)過試驗，反復(fù)比較來選定。因為兩者的化學(xué)單元反應(yīng)雖相同，但進行順序不同或所用原捕材料不同，將導(dǎo)致反應(yīng)的難易程度和反應(yīng)條件等隨之變化，產(chǎn)生不同的結(jié)果，在藥物質(zhì)量、收率等方面都會有較大差異。三、類型反應(yīng)法4.模擬類推法主講老師：化學(xué)制藥技術(shù)四、模擬類推法

模擬類推法——模擬類似化合物的合成方法。主要借鑒類似化合物合成經(jīng)驗和合成策略，由設(shè)想到查閱文獻，然后經(jīng)過試驗改進的設(shè)計概念從而得到藥物合成工藝路線。例1：柔紅霉素的配基柔紅酮合成中最后一步為：四、模擬類推法

據(jù)此類推：蒽醌類抗菌素——阿克拉霉素的配基合成的最后一步也為：(2-27)(2-28)例2：中藥黃連中的抗菌有效成分-黃連素的合成四、模擬類推法

中藥黃連中的抗菌有效成分－黃連素（Berberine,2-29）的合成路線設(shè)計就是個很好的模擬類推法的例子。它是模擬巴馬?。≒almatine,2-30）的合成方法。它們都具有母核二苯并[a,g]喹嗪，含有并合的異喹啉環(huán)的特點。四、模擬類推法

黃連素可采用合成異喹啉環(huán)的方法經(jīng)Bischlet-Napieralski反應(yīng)及Pictet-Spengler反應(yīng)，先后兩次環(huán)合而得。合成路線如圖所示：在Pictet-Spengler環(huán)合反應(yīng)前進行溴化是為了使反應(yīng)在需要的位置上環(huán)合。從合成化學(xué)觀點考察，這條合成路線是合理的，但由于合成路線較長，收率不高，且使用昂貴的試劑，

因而不適宜工業(yè)生產(chǎn)。(2-29)1969年Muller等發(fā)表的巴馬汀合成法，合成路線如下：四、模擬類推法

按這條合成途徑得到的是二氫巴馬汀高氯酸鹽合物（2-31）與巴馬汀高氯酸鹽（2-32）的混合物。(2-31)(2-32)四、模擬類推法

參照上述巴馬汀的合成，設(shè)計了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗成功。(2-33)(2-34)(2-29)按這條工藝路線制得的鹽酸黃連素（2-29）經(jīng)分析檢驗，完全不含二氫衍生物。產(chǎn)物的理化性質(zhì)與抑菌能力同天然提取的黃連素完全一致，全部符合藥典要求。它的合成步驟較前述路線更為簡捷，且所用的鄰甲氧基香蘭醛（2-34）可利用生產(chǎn)香料香蘭醛的副產(chǎn)物。這是中國自力更生創(chuàng)建的全合成路線，符合工業(yè)生產(chǎn)要求。在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計藥物工藝路線時，還必須和已有方法對比，并注意對比類似藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)活性的差異。模擬類推法的要點在于類比和對有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。四、模擬類推法

5.文獻歸納法主講老師：化學(xué)制藥技術(shù)在設(shè)計合成路線時，除采用上述方法外，對于簡單分子或已知結(jié)構(gòu)的衍生物的合成設(shè)計，?？赏ㄟ^查閱有關(guān)專著、綜述或化學(xué)文獻，找到若干可供模擬的方法。查閱文獻時，除了對需合成的化合物本身進行合成方法的查閱外，還應(yīng)對其各個中間體的制備方法進行查閱，在比較、摸索后選擇一條實用路線。必要時還可對其中某些反應(yīng)條件作改進，以簡化操作，提高收率等。這種方法是經(jīng)典合成方法的繼續(xù)，其中對選定合成路線起主導(dǎo)作用的是化學(xué)文獻介紹的已知方法和理論。五、文獻歸納法五、文獻歸納法文獻歸納法具有減少試制工作量