2025年《藥品上市許可持有人檢查要點》試題及答案一、單項選擇題（每題2分，共30分）1.藥品上市許可持有人（MAH）質量管理體系中，關鍵人員不包括以下哪類？A.質量受權人B.生產管理負責人C.設備維護專員D.質量管理負責人2.根據(jù)相關法規(guī)要求，MAH委托生產時，需在委托協(xié)議中明確的核心內容不包括：A.雙方質量責任劃分B.生產批次數(shù)量C.偏差處理流程D.產品放行標準3.物料供應商審計中，對首次合作的關鍵物料供應商，MAH應至少進行：A.文件審計B.現(xiàn)場審計C.樣品檢測D.第三方評估4.藥品生產過程中，關鍵工藝參數(shù)的變更需經(jīng)哪一部門審核批準？A.生產部門B.設備管理部門C.質量管理部門D.市場部門5.穩(wěn)定性考察計劃中，長期穩(wěn)定性試驗的樣品應來自：A.中試批次B.商業(yè)化生產前三批C.實驗室小試批次D.客戶退貨返工批次6.藥品上市后，MAH應在多長時間內完成首次藥品年度報告的提交？A.上市后3個月B.每個自然年度結束后60日C.首次銷售后90日D.獲得批準后1年內7.對于已上市藥品的變更，屬于中等變更的情形是：A.改變原料藥合成路線中的關鍵步驟B.調整包裝規(guī)格（如10片/板改為20片/板）C.變更直接接觸藥品的包裝材料供應商（同材質、同規(guī)格）D.修訂藥品說明書中的不良反應項（新增3項）8.藥品不良反應（ADR）監(jiān)測中，MAH對嚴重ADR的報告時限為：A.獲知后15日內B.獲知后7日內C.獲知后3日內D.獲知后24小時內9.委托檢驗時，MAH需對受托檢驗機構的資質進行核查，重點不包括：A.檢驗人員學歷B.實驗室認證情況（如CNAS）C.檢驗項目能力范圍D.歷史檢驗數(shù)據(jù)準確性10.藥品追溯體系建設中，MAH應確保追溯信息涵蓋的最小單元是：A.運輸包裝B.銷售包裝C.中包裝D.最小銷售單元11.偏差處理流程中，“根本原因分析”的關鍵依據(jù)是：A.操作人員的經(jīng)驗判斷B.歷史偏差統(tǒng)計數(shù)據(jù)C.相關記錄、數(shù)據(jù)及調查證據(jù)D.生產部門負責人的意見12.對受托生產企業(yè)的現(xiàn)場檢查中，MAH需重點核查的內容不包括：A.生產設備的運行狀態(tài)B.員工的考勤記錄C.批生產記錄的完整性D.關鍵物料的儲存條件13.藥品質量回顧分析的周期應為：A.每季度一次B.每半年一次C.每年至少一次D.每兩年一次14.對于已確認存在安全隱患的藥品，MAH啟動召回時，需在多長時間內向監(jiān)管部門報告？A.12小時內B.24小時內C.48小時內D.72小時內15.驗證與確認管理中，工藝驗證的類型不包括：A.前驗證B.同步驗證C.回顧性驗證D.突擊性驗證二、判斷題（每題1分，共10分。正確填“√”，錯誤填“×”）1.MAH可將全部質量管理職責委托給受托生產企業(yè)，自身無需設立質量管理部門。（）2.物料的供應商資質證明文件（如營業(yè)執(zhí)照、生產許可證）只需在首次合作時收集，后續(xù)無需更新。（）3.生產過程中發(fā)現(xiàn)的微小偏差（如稱量誤差在允許范圍內），無需記錄和上報。（）4.穩(wěn)定性試驗的條件應與藥品標簽和說明書中標識的儲存條件一致。（）5.藥品年度報告中需包含藥品上市后風險管理計劃的執(zhí)行情況。（）6.變更原料藥產地（同國家不同省份）屬于微小變更，無需向監(jiān)管部門備案。（）7.ADR監(jiān)測中，MAH僅需關注已上市藥品的嚴重不良反應，輕微反應無需記錄。（）8.委托檢驗的檢驗報告可直接作為產品放行依據(jù)，MAH無需復核。（）9.藥品追溯信息應至少保存至藥品有效期后1年。（）10.召回藥品的處理方式（如銷毀、返工）需經(jīng)MAH質量管理部門批準，并留存記錄。（）三、簡答題（每題8分，共40分）1.簡述MAH在委托生產模式下，質量管理體系的核心控制要點。2.列舉物料管理檢查中需重點關注的5項內容，并說明具體要求。3.說明偏差處理的完整流程及各環(huán)節(jié)的關鍵要求。4.闡述藥品上市后變更管理的分級原則及不同級別變更的處理要求。5.分析藥品年度報告的主要內容及對MAH持續(xù)合規(guī)的意義。四、案例分析題（每題10分，共20分）案例1：某MAH委托A企業(yè)生產注射用頭孢類藥品。檢查中發(fā)現(xiàn)：①A企業(yè)未按MAH提供的工藝規(guī)程進行滅菌，擅自降低溫度5℃；②批生產記錄中，滅菌參數(shù)填寫為“符合工藝要求”，未記錄實際溫度；③MAH近1年未對A企業(yè)進行現(xiàn)場檢查。問題：指出上述場景中的違規(guī)點，并說明MAH應采取的整改措施。案例2：某MAH上市的口服固體制劑在上市后監(jiān)測中，3個月內收到5例“服藥后嚴重嘔吐”的ADR報告，其中2例需住院治療。經(jīng)調查，患者均按說明書劑量服用，排除藥物相互作用。問題：分析MAH需履行的ADR監(jiān)測義務，及后續(xù)應采取的風險控制措施。答案一、單項選擇題1.C（關鍵人員包括質量受權人、生產管理負責人、質量管理負責人，設備維護專員屬于操作崗位）2.B（委托協(xié)議需明確質量責任、偏差處理、放行標準，生產批次數(shù)量屬于商業(yè)條款）3.B（關鍵物料首次合作需現(xiàn)場審計，確保供應商實際能力）4.C（關鍵工藝參數(shù)變更需質量管理部門審核，確保質量可控）5.B（穩(wěn)定性試驗樣品應來自商業(yè)化生產前三批，代表實際生產水平）6.B（年度報告需在自然年度結束后60日內提交）7.C（變更同材質同規(guī)格包材供應商屬于中等變更，需備案；A為重大變更，B、D為微小變更）8.D（嚴重ADR需24小時內報告，一般ADR15日內）9.A（檢驗人員學歷非重點，重點是實驗室資質、能力范圍及數(shù)據(jù)準確性）10.D（追溯信息需覆蓋最小銷售單元，確?？勺匪葜两K端）11.C（根本原因分析需基于記錄、數(shù)據(jù)和調查證據(jù)，避免主觀判斷）12.B（員工考勤記錄非檢查重點，重點是生產設備、記錄完整性、物料儲存）13.C（質量回顧分析每年至少一次，評估產品質量趨勢）14.B（啟動召回需24小時內向監(jiān)管部門報告）15.D（工藝驗證包括前驗證、同步驗證、回顧性驗證，無突擊性驗證）二、判斷題1.×（MAH需保留核心質量管理職責，不可全部委托）2.×（供應商資質文件需定期更新，確保有效性）3.×（所有偏差均需記錄和評估，微小偏差也需分析）4.√（穩(wěn)定性試驗條件應與儲存條件一致，保證數(shù)據(jù)相關性）5.√（年度報告需包含風險管理計劃執(zhí)行情況）6.×（變更原料藥產地屬于中等變更，需備案）7.×（所有ADR均需記錄，嚴重ADR需優(yōu)先報告）8.×（委托檢驗報告需MAH復核，確認數(shù)據(jù)有效性）9.√（追溯信息保存至有效期后1年，滿足監(jiān)管要求）10.√（召回藥品處理需經(jīng)質量部門批準并記錄）三、簡答題1.委托生產模式下，MAH質量管理體系核心控制要點包括：（1）委托協(xié)議管理：明確雙方質量責任（如原輔料采購、生產過程控制、產品放行）、偏差處理流程、變更溝通機制；（2）受托方資質審核：核查生產許可證、GMP符合性、關鍵人員能力，定期進行現(xiàn)場檢查（至少每年一次）；（3）生產過程監(jiān)督：通過批記錄審核、關鍵工藝參數(shù)監(jiān)控（如滅菌溫度、混合時間）、中間產品檢驗，確保工藝執(zhí)行一致性；（4）產品放行控制：MAH質量受權人需獨立審核批生產記錄、檢驗報告，確認符合質量標準后方可放行；（5）偏差與變更管理：受托方發(fā)生偏差需及時報告MAH，重大偏差需共同調查；變更需經(jīng)MAH評估并履行備案/批準程序。2.物料管理檢查重點及要求：（1）供應商管理：建立合格供應商清單，關鍵物料供應商需現(xiàn)場審計（首次合作必審，后續(xù)每2-3年復評），保留審計報告；（2）物料驗收：核對物料名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量與送貨單一致，檢查包裝完整性（如密封、標簽清晰），留存驗收記錄；（3）儲存條件：根據(jù)物料性質（如冷藏、避光）設置儲存環(huán)境（溫度2-8℃或常溫10-30℃），分區(qū)存放（待檢、合格、不合格），標識明確；（4）物料發(fā)放：執(zhí)行“先進先出”原則，發(fā)放時核對領用數(shù)量、用途，記錄領用人、日期，雙人復核；（5）不合格物料處理：隔離存放（專區(qū)上鎖），明確標識“不合格”，處理方式（如退貨、銷毀）需經(jīng)質量部門批準，留存處理記錄（如銷毀照片、退貨憑證）。3.偏差處理完整流程及關鍵要求：（1）發(fā)現(xiàn)與記錄：操作人員發(fā)現(xiàn)偏差（如溫度超標、稱量錯誤）需立即記錄，包括時間、地點、涉及物料/批次、具體偏差描述；（2）上報與啟動調查：1小時內報告直屬主管，主管確認后24小時內啟動調查（跨部門小組，含質量、生產、技術人員）；（3）根本原因分析：通過魚骨圖、5Why法等工具，結合記錄（如設備日志、監(jiān)控錄像）、數(shù)據(jù)（如檢驗結果）定位根本原因（如設備故障、操作失誤）；（4）風險評估：評估偏差對產品質量的影響（如是否影響安全性、有效性），確定是否需要召回或返工；（5）糾正與預防措施（CAPA）：針對根本原因制定措施（如設備維修、培訓員工），明確責任人與完成時限；（6）關閉與歸檔：CAPA完成后，質量部門確認有效，偏差報告經(jīng)質量受權人批準后歸檔（保存至藥品有效期后1年）。4.變更管理分級原則及處理要求：（1）重大變更：可能顯著影響藥品安全性、有效性或質量可控性（如改變原料藥合成路線、變更處方中關鍵輔料種類）。處理要求：需向國家藥品監(jiān)管部門提出補充申請，提供變更研究資料（如穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、生物等效性試驗），經(jīng)批準后方可實施。（2）中等變更：可能對藥品質量產生一定影響，但風險可控（如變更非關鍵生產設備型號、調整包裝規(guī)格）。處理要求：向省級藥品監(jiān)管部門備案，提交變更說明、風險評估報告及支持性數(shù)據(jù)（如工藝驗證記錄），備案后實施。（3）微小變更：對藥品質量影響極?。ㄈ缧抻啒撕炛新?lián)系方式、調整生產車間布局但不涉及工藝）。處理要求：MAH內部審核（質量部門批準），無需向監(jiān)管部門備案，但需在年度報告中匯總說明。5.藥品年度報告主要內容及意義：內容包括：①藥品生產銷售情況（生產批次、銷售量、庫存）；②質量回顧分析（關鍵質量指標趨勢、偏差/投訴處理情況）；③上市后研究進展（如IV期臨床試驗、真實世界研究）；④ADR監(jiān)測情況（報告數(shù)量、嚴重ADR分析）；⑤風險管理計劃執(zhí)行情況（如召回、風險控制措施有效性）；⑥變更匯總（重大/中等/微小變更數(shù)量及處理結果）。意義：通過年度報告，MAH可系統(tǒng)梳理藥品全生命周期質量數(shù)據(jù)，識別潛在風險（如質量指標下降、ADR集中趨勢），為持續(xù)改進提供依據(jù)；同時向監(jiān)管部門展示質量管理體系運行的有效性，證明其履行“全鏈條、全周期”管理責任，保障藥品持續(xù)合規(guī)。四、案例分析題案例1違規(guī)點及整改措施：違規(guī)點：①A企業(yè)未按工藝規(guī)程執(zhí)行滅菌（擅自降低溫度），違反委托協(xié)議中“按MAH提供的工藝生產”的約定；②批生產記錄未如實記錄滅菌參數(shù)（僅寫“符合要求”），違反GMP對記錄“真實、完整、可追溯”的要求；③MAH未按規(guī)定對受托方進行年度現(xiàn)場檢查，未履行“監(jiān)督受托方生產活動”的責任。整改措施：①立即暫停A企業(yè)生產，召回已上市批次，委托第三方檢測機構驗證滅菌效果（如無菌檢查、熱分布測試）；②與A企業(yè)共同調查偏差根本原因（如設備校準錯誤、員工培訓不足），要求其制定CAPA（設備重新校準、開展工藝規(guī)程培訓并考核）；③MAH重新修訂委托協(xié)議，明確“工藝參數(shù)擅自變更”的違約責任；④在1個月內對A企業(yè)進行全面現(xiàn)場檢查，重點核查工藝執(zhí)行、記錄真實性及CAPA落實情況；⑤向監(jiān)管部門報告此次偏差及處理情況，提交補充說明。案例2ADR監(jiān)測義務及風險控制措施：監(jiān)測義務：①及時記錄所有ADR報告（包括患者信息、癥狀、用藥情況），建立ADR數(shù)據(jù)庫；②對5例嚴重ADR進行分析（如是否與藥品成分相關、是否存在劑量依賴性），24小時內向省級