第五章表面活性劑與藥用高分子材料第五章表面活性劑與藥用高分子材料二、常用表面活性劑(一)陰離子型:1、肥皂類:(RCOO-)nMn+●R＝C11

C17○M＝Na、K、NH4+

溶于水,O/W乳化劑

○

M＝Ca2+、Mg2+、Al3+

不溶于水,W/O乳化劑○M＝三乙醇胺溶于水,O/W乳化劑,pH7、5～8、0

●

酸與電解質(zhì)使乳化力↓,Ca2+與Mg2+破壞一價(jià)皂●有一定刺激性,外用。2、硫酸酯鹽ROSO3-M+R＝C12～C18●高級(jí)醇硫酸酯鹽R合成得。如月桂醇硫酸酯鈉

O/W乳化劑,耐酸與鈣鎂。大分子陽離子使沉淀●硫酸化油R為天然油脂。如硫酸化蓖麻油(土耳其紅油)刺激性小,去污劑與潤(rùn)濕劑3、磺酸化物:RSO3-M+如十二烷基苯基磺酸鈉等

穩(wěn)定性好,耐Ca2+、Mg2+,洗滌劑。(二)陽離子型:●

R4-N+

?X-X-為Cl-、Br-、I-

如新潔爾滅,溴化十六烷三甲胺等?！駳⒕?qiáng)。0、1%用消毒殺菌劑●穩(wěn)定性好。耐酸堿、熱壓。●水溶性好

●毒性大但不能與陰離子表面活性劑共用。(三)兩性表面活性劑

1、天然得:卵磷脂O/W乳化劑,天然無毒,靜脈乳劑。

2、合成得:●氨基酸型R

H2N+

CH2CH2COO-

如“Tego”

●

(季銨鹽)甜菜堿型R

N+

(CH3)2CH2COO-

(四)非離子型表面活性劑●親水基團(tuán);多元醇●親油基團(tuán);RCOOH,ROH●以酯鍵或醚鍵相連。●特點(diǎn):○品種多○穩(wěn)定?；瘜W(xué)上不解離?！鸲拘孕?。外用,口服,甚至注射。○用途廣:乳化劑、助懸劑、濕潤(rùn)劑、分散劑等。1、脫水山梨醇脂肪酸酯類;司盤(Span)2、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酯類:吐溫類(Tween)CH2OOCROHOHHOO(C2H4O)zHO(C2H4O)yHH(C2H4O)xOCH2OOCR

TweenstructureR:單月桂酸:吐溫20

單棕櫚酸:吐溫40

單硬脂酸:吐溫60

單油酸:吐溫80

三油酸酯:吐溫85●水溶性,增溶劑,O/W乳化劑●降低對(duì)羥基苯甲酸酯得抑菌效果。

SpanstructureR:單月桂酸:司盤20

單棕櫚酸:司盤40

單硬脂酸:司盤60

單油酸:司盤80

三油酸酯:司盤85●油溶性,W/O乳化劑。●降低對(duì)羥基苯甲酸酯得抑菌效果。3、聚氧乙烯脂肪酸酯:賣澤(Myrij)

RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH

如聚氧乙烯40硬脂酸酯(賣澤52)USP。水溶性乳化劑。4、聚氧乙烯脂肪醇醚通式:RO(CH2OCH2)nH水溶性乳化劑●芐澤(Brij):如Brij30,Brij35R=月桂醇n不同●西土馬哥(Cetomacrogol)R=十六醇

●平平加(Pearegol)R=油醇n=15●埃莫爾弗(Emlphor)R=蓖麻油(油醇)n=20以上

●CremophoreELR=蓖麻油甘油5、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物

CH3

HO(C2H4O)a-(CH2-CH-O-)b-(C2H4O)cH如Poloxamer188(PluronicF68):●溶于水,pH6、8

8,可高壓滅菌,增溶劑與乳化劑●無刺激,無過敏性,毒性小,靜脈注射。6、甘油脂肪酸酯:

CH2OH

CH2OH

CH2OOR

單硬脂酸甘油酯不溶于水,有弱W/O得能力。O/W乳劑得輔助乳化劑7、蔗糖得脂肪酸酯:●無毒、無味、無臭,可降解。●單酯就是親水性,乳化劑●雙酯就是不溶于水,潤(rùn)滑劑。三、基本特性:(一)表面活性:顯著降低表面張力得性質(zhì)。(二)膠團(tuán)●低濃度時(shí),溶液表面定向排列降低,濃度增加(表面飽與)后,膠團(tuán)或膠束(Micelle)。-親油基團(tuán)向內(nèi),親水基團(tuán)向外得多分子有序締合體。

離子型表面活性劑締合數(shù)<100,非離子型>100、●臨界膠團(tuán)濃度(CMC,CriticalmicelleConcentration)開始形成膠團(tuán)時(shí)溶液得濃度

○CMC測(cè)定;如表面張力變化?！餋MC值主要由表面活性劑性質(zhì)決定;○CMC值受溫度、pH值及電解質(zhì)得影響。4nmUnimersNormalmicellessphericalcylindricalBilayerlamellaReversemicellesInvertedhexagonalphaseSurfactantAggregatesvesicleDimersortrimers(三)親水親油平衡值(Hydrophil-Lipophilalancevalue,HLB值)

HLB↑,親水性↑;HLB↓,親油性↑。1、HLB值加與性

HLB1

W1+HLB2

W2+

HLBn

WnHLBn=—————————————————W1+W2+

+Wn2、測(cè)定HLB新。復(fù)合乳化劑乳化標(biāo)準(zhǔn)油(乳化該油所需HLB已知),測(cè)定HLB新。例如:45%新表面活性劑與55%吐溫60(HLB=14、9)組成復(fù)合乳化劑,乳化硅油(從手冊(cè)查硅油所需HLB=10、5)。求該表面活性劑HLB新答:10、5=(HLB新

0、45)+(14、9

0、55)

HLB新=5、1大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅(jiān)持繼續(xù)保持安靜3、不同HLB值得表面活性劑得用途增溶劑HLB值15~18

去污劑13~16O/W乳化劑8~16

潤(rùn)濕劑與鋪展劑7~9W/O乳化劑3~8

消泡劑0、8~3(四)增溶難溶性藥物在表面活性劑膠束溶液中溶解度顯著增加得作用。增溶劑:HLB15~19非離子型表面活性劑。增溶質(zhì):難溶性藥物

最大增溶濃度(max、additiveconc、MAC):增溶質(zhì)飽與濃度/增溶劑圖、薄荷油-吐溫20-水得三元相圖

Ⅱ、Ⅳ兩相區(qū)內(nèi)得任一比例,非澄明溶液;

Ⅰ﹑Ⅲ兩相區(qū)內(nèi)任一比例均可制得澄明溶液,1、克氏點(diǎn)(Krafftpoint,Tk)

離子型表面活性劑,Tk,S↑↑2、曇點(diǎn)或濁點(diǎn)(cloudpoint,Tc);某些含聚氧乙烯基得非離子型,Tc,S↓↓●起濁或起曇就是一種可逆過程●曇點(diǎn)隨聚氧乙烯聚合度n下降而下降,通常30~100

C。

●PluronicF-68沒有起曇現(xiàn)象。●注意加熱(滅菌)對(duì)物理穩(wěn)定性得影響。

四、表面活性劑得生物學(xué)性質(zhì)(一)對(duì)吸收得影響:可以促進(jìn)也可以延緩藥物吸收?！竦蜐舛?<CMC),吸收增加,改善生物膜通透性。●高濃度(>CMC),藥物易從膠團(tuán)中釋放,吸收增加,反之吸收下降。如吐溫80-水楊酰胺。(二)毒性1、刺激性:陽離子型>陰離子型>非離子型2、毒性:陽離子型>陰離子型>非離子型如脂肪酸磺酸鈉口服LD501600-6500;而吐溫>250003、溶血●陽離子型與陰離子型強(qiáng)溶血,不得用于注射●非離子型○聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐溫類

○吐溫20>吐溫60>吐溫40>吐溫80

但0、25%吐溫80出現(xiàn)溶血,吐溫80僅用于肌注。●靜脈注射;Poloxamer188與磷脂。五、應(yīng)用(一)直接作為藥:陽離子型用于消毒、殺菌、防腐(二)增溶劑(三)乳化劑(四)潤(rùn)濕劑(五)起泡劑與消泡劑●泡沫:氣體分子分散在液體中得分散系統(tǒng)。●起泡劑:HLB高,應(yīng)用外用避孕泡騰片●消泡劑。HLB1~3如硅酮、辛醇等。(六)去污劑與洗滌劑:HLB13~16(七)其她●透皮促進(jìn)劑1~2%●晶型穩(wěn)定劑

第二節(jié)藥用高分子材料(polymerinpharmaceutics)一、定義、命名、分類(一)定義高分子化合物(macromolecules)又稱為聚合物(polymer):

若干重復(fù)單元形成得長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)得大分子量化合物。104~106

結(jié)構(gòu)式［重復(fù)單元］nn稱為聚合度。如［CH2－CH］n∣Cl

(二)命名

1、天然聚合物有專門得名稱。

2、合成聚合物●一種單體聚合得高分子?！熬邸眴误w。如聚乳酸?！穸N單體縮聚得高分子,“聚”鏈節(jié)?！穸N或二種以上單體聚合得高分子。后綴“共聚物”。

3、商品名。如”Pluronic”聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。二、物理化學(xué)性質(zhì)(一)分子量與分子量分布1、分子量表示方法(1)數(shù)均分子量(Number-averagemolecularweight,Mn)niMn＝(

niMi)/

ni=

(n/

ni)Mi

依數(shù)性方法(冰點(diǎn)降低法、滲透壓法)與端基滴定法測(cè)定(2)重均分子量(Weight-averagemolecularweight,Mw)WiMw=(

WiMi)/

Wi＝Wi/

Wi)·Mi=(

niMi2)/(

niMi)

光散射法測(cè)定(3)Z均分子量(Z-averagemolecularweight,Mz)Zi＝WiMiMz=(

ZiMi)/

Zi＝

(Zi/

Zi)·Mi=(

niMi3)/(

niMi2)

超離心法測(cè)定(4)粘均分子量(Viscosity-averagemolecularweight,Mv)

Mark-Houwin方程:[

]=kM

Mv=[(

WiMi

)/

Wi]1/

＝[(

niMi1＋

)/(

niMi)]1/

α值在0、5～0、9之間、

故Mz>Mw>Mv>Mn2、聚合物分子量分布曲線(1)聚合物分子量分布曲線:被分離得各級(jí)分得重量分率對(duì)平均分子量作圖。(2)分布指數(shù)(Mw/Mn):

Mw/Mn

分子量分布情況

1均一分布接近1(1、5~2)分布較窄遠(yuǎn)離1(20~50)分布較寬

(二)具有獨(dú)特得物理－力學(xué)性質(zhì):●粘稠得液態(tài)與固態(tài)。●固態(tài)具有粘彈性。高機(jī)械強(qiáng)度、高彈性與可塑性等,優(yōu)良得載體材料?！袢軇┲腥苊浱匦?溶解后高粘度。加工成纖維與薄膜。溶脹→溶解凝膠:溶脹得三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)高分子

溶膠:外界條件改變(溫度或溶劑)凝膠分子中再分散到溶劑中,形成溶膠。(三)高分子物理狀態(tài)

1、玻璃態(tài)

2、高彈態(tài)(結(jié)晶高分子無高彈態(tài))

3、粘流態(tài)?！癫ＡЩ瘻囟萒g●粘流溫度Tf三、藥用高分子材料(一)天然高分子材料:1、淀粉及淀粉衍生物

淀粉由直鏈淀粉(amylose)與支鏈淀粉(amylopectin)組成?！裰辨湹矸跰=3、2

104~1、6

105。n=200~980。20%~25%●支鏈淀粉其直鏈部分

-1,4甙鍵,而分支處

-1,6甙鍵。

M=1000萬~2億,n=5萬~100萬?！癜咨勰?不溶于水,稀釋劑、填充劑與崩解劑等。淀粉漿為粘合劑?？蓧盒圆?/p>

預(yù)膠化淀粉(pregelatinizedstarch)部分水解得產(chǎn)物。直接壓片。美國(guó)、英國(guó)、日本藥典已收載。

羧甲基淀粉鈉(sodiumcarboxymethylstarch,CMSNa)

高效崩解劑,吸水膨脹300倍。直接壓片2、纖維素(cellulose)

1,4甙鍵構(gòu)成,n=100－10000(1)微晶纖維素,簡(jiǎn)稱MCC,就是天然纖維素在酸性介質(zhì)中水解使分子量降低到一定得范圍n=200,尺寸約10μm左右得顆粒狀粉末產(chǎn)品。Avicel

可直接用于干粉壓片,廣泛用作藥物填充劑、崩解劑、干燥粘合劑、吸收劑、膠囊稀釋劑等。

粒徑細(xì)小得粉末適合做液體藥劑得助懸劑與增稠劑,也可以用于O/W乳劑或乳膏得穩(wěn)定劑。

微晶纖維素在水中具有良好得分散性,易分散成得凝膠體。

(2)纖維素醚類●羧甲基纖維素(CMCNa)水溶,粘合劑,助懸劑、控釋骨架●甲基纖維素(MC)水溶性●羥丙基纖維素(HPC)水溶