正確的抗菌治療---藥代動力學(xué)、藥效學(xué)在臨床的實(shí)踐

2007-10-21內(nèi)容：藥物人體藥代動力學(xué)與藥效學(xué)特點(diǎn)利奈唑胺的藥代/藥效學(xué)特點(diǎn)及優(yōu)勢藥物人體藥代動力學(xué)特點(diǎn)

藥代動力學(xué)是藥物代謝動力學(xué)的簡稱。它用數(shù)學(xué)方程或定量地描述藥物在體內(nèi)吸收、分節(jié)、排泄及結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化等過程的動態(tài)規(guī)律。體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律A吸收吸收是指藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過程

吸收部位：消化道（口服給藥，口腔、胃、小腸、大腸）、呼吸道（鼻腔給藥，肺）、肌肉（肌肉注射）、粘膜（栓劑）。

吸收部位不同，藥物被吸收的程度和快慢，有差異（靜注、肌注；皮下給藥，口服。）

共性：藥物是通過生物膜吸收的。靜脈內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：

吸入→舌下→直腸→

肌注→皮下→口服→皮膚

吸收吸收衡量指標(biāo)：生物利用度，即藥物吸收入血的劑量的比例生物利用度反映了藥物到達(dá)作用部位或進(jìn)入將藥物帶至作用部位的體液的程度D分布分布是進(jìn)入血循環(huán)的藥物離開血液進(jìn)入組織的過程分布的主要因素：蛋白結(jié)合率和疏水性低蛋白結(jié)合率和高疏水性則常表現(xiàn)為良好的分布特性E排泄排泄是指藥物排出機(jī)體的方式許多藥物經(jīng)腎排泄，因此受腎功能不全影響，也會與其它競爭腎清除通路的藥物發(fā)生相互作用受影響藥代動力學(xué)對臨床用藥的指導(dǎo)意義藥物選擇：需根據(jù)病原菌對抗菌藥物的敏感情況，選用在相應(yīng)組織或體液中分布良好的抗菌藥物（尤其是特殊部位感染，如腦組織、骨、前列腺等）用藥途徑：口服吸收良好的藥物可用于治療敏感菌所致的輕、中度感染時，不必用注射劑；但處理嚴(yán)重感染時，靜脈給藥保證療效。盡量避免局部用藥。藥效學(xué)藥效動力學(xué)（藥效學(xué)，藥物效應(yīng)動力學(xué)，pharmacodynamics）用以研究藥物對機(jī)體的作用，即藥效和藥物濃度之間的關(guān)系。藥效學(xué)、藥代動力學(xué)與療效的關(guān)系藥效學(xué)、藥代動力學(xué)與療效的關(guān)系根據(jù)藥敏試驗(yàn)中抗菌藥對細(xì)菌的MIC值結(jié)合藥物在常用劑量時的血藥濃度判斷該菌對某抗菌藥敏感或耐藥，從而指導(dǎo)臨床選用合適抗生素?？咕幍捏w內(nèi)殺菌活性：抗菌藥物依照藥效學(xué)特征可分為濃度依賴型和時間依賴型兩大類。

在治療細(xì)菌性感染時，根據(jù)體內(nèi)殺菌活性合理用藥

時間依賴性抗菌藥：藥效學(xué)中有關(guān)時間依賴性抗生素的作用指標(biāo)是抗生素濃度大于MIC時間的百分比，簡稱T>MIC，半衰期短者，需多次給藥，使給藥間隔時間（T）>MIC的時間延長，達(dá)到最佳療效；濃度依賴性抗菌藥：增加每次給藥劑量，使AUC24/MIC和Cmax/MIC達(dá)較高水平，易達(dá)到最大殺菌作用。內(nèi)容：藥物人體藥代動力學(xué)與藥效學(xué)特點(diǎn)斯沃（利奈唑胺）的藥代/藥效學(xué)特點(diǎn)及優(yōu)勢斯沃藥代動力學(xué)優(yōu)越性優(yōu)良生物利用度，且食物對吸收無明顯影響低蛋白結(jié)合率呈非濃度依賴性良好組織穿透力不通過P450酶代謝，且對P450酶無誘導(dǎo)性，也不抑制其活性。潛在藥物相互作用發(fā)生率低。雙通道清除，包括非腎清除與腎清除，提高臨床應(yīng)用安全性老年患者藥代力無明顯變化，故老年患者應(yīng)用無需調(diào)整劑量斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性（一）

--吸收1口服吸收迅速完全，生物利用度100%，故可進(jìn)行序貫治療，達(dá)峰時間：1-2hr食物影響：與高脂飲食同服，Tmax略有推遲，從1.5hr延至2.2hr。峰濃度約下降17%，但AUC0-∞與空腹相比無變化斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性（二）

--吸收2每12小時口服一次，達(dá)穩(wěn)態(tài)時利奈唑胺的血藥濃度（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，n=16)斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性（三）

--分布1強(qiáng)大體液和組織穿透性，能迅速廣泛分布于不同臟器組織中低血漿蛋白結(jié)合率31%，且有非濃度依賴特性穩(wěn)態(tài)時平均分布容積40-50L唾液/血漿濃度比高達(dá)1.2:1，汗液/血漿濃度比為0.55:1，提示廣泛分布能力斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性（五）

--分布3Conte等人的研究Conte等在25例健康男性成年志愿者中進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、開放性研究利奈唑胺(斯沃)600mg每12小時口服給藥一次共5次，以評價穩(wěn)態(tài)下利奈唑胺(斯沃)血漿和肺內(nèi)濃度斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性（六）

--分布4MIC90＝抑制90％細(xì)菌生長的最低藥物濃度上皮內(nèi)液血漿金葡菌肺炎鏈球菌末劑給藥后時間（小時）平均濃度（μg/mL）ConteJEJr,GoldenJA,KippsJ,ZurlindenE.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.利奈唑胺(斯沃)在血漿及肺上皮襯液（ELF）中的半衰期接近7小時，在12小時的給藥間期內(nèi)藥物濃度始終高于MIC90斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性（八）

--分布6GeeT等人的研究GeeT等測定了利奈唑胺(斯沃)多劑給藥后的藥代動力學(xué)特性。研究中，6例健康志愿者接受利奈唑胺(斯沃)600mg每12小時口服給藥共5劑監(jiān)測血漿和炎癥水皰液內(nèi)的藥物濃度GeeT,EllisR,MarshallG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1843-46斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性（九）

--分布7MIC90＝抑制90％細(xì)菌生長的最低藥物濃度水皰液（炎癥）血漿金葡菌化膿性葡萄球菌末劑給藥后時間（小時）MRSA亞組GeeT,EllisR,MarshallG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1843-46利奈唑胺(斯沃)對革蘭陽性菌的血漿濃度和MIC90斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性（十一）

--分布9結(jié)果高效液相色譜（HPLC）分析顯示利奈唑胺(斯沃)能夠快速、有效的進(jìn)入骨、脂肪、肌肉組織，在靜脈給藥結(jié)束后10min內(nèi)局部濃度即可超過MIC（4μg/mL）。利奈唑胺(斯沃)可迅速穿透骨組織，在10、20、30分鐘后平均濃度分別達(dá)到9.1、8.6、6.3mg/L。利奈唑胺(斯沃)也能夠迅速穿透肌肉組織，在靜滴結(jié)束后10分鐘達(dá)到10.4mg/L，30分鐘后達(dá)到峰濃度13.4mg/L。在手術(shù)期間，利奈唑胺(斯沃)的脂肪組織濃度接近敏感病原菌的MIC。然而，肌肉組織濃度可超過其MIC的3~4倍，說明利奈唑胺(斯沃)在骨骼周圍組織具有良好的穿透性。

LoveringAM,ZhangJ,BannisterGC,etal.JAntimicrobChemother.2002;50:73-77.斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性（十三）

--排泄腎清除占所給劑量80-85%其中30%為原型藥物余為各種代謝物糞便排出所給劑量7-12%（主要為代謝物）T1/2β成人5hr（4.26-5.4hr）3個月-16歲兒童：2.7hr(1.1-4.8hr)血透可清除斯沃藥動學(xué)優(yōu)越性（十四）

---特殊人群藥代動力學(xué)特點(diǎn)腎功能不全患者無需調(diào)整劑量

--不同腎功能不全患者，斯沃的藥代動力學(xué)性質(zhì)不發(fā)生改變輕至中度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量

--斯沃不通過人體細(xì)胞色素P450酶代謝，也不抑制有臨床意義的人體細(xì)胞色素同功酶老年患者（〉65歲）無需調(diào)整劑量斯沃藥效學(xué)優(yōu)越性具殺菌和抑菌雙重特性，取決于感染病原體與應(yīng)用條件對鏈球菌具殺菌效應(yīng)獨(dú)特作用機(jī)制，與其它類別抗菌藥物不具有交叉耐藥性與糖肽類藥物不同，本品不具有腎毒性本品可應(yīng)用于序貫治療時間依賴性抗生素時間依賴性的抗生素抗菌活性主要與其抗生素濃度大于細(xì)菌MIC時間長短有關(guān)，利奈唑胺（斯沃）是時間依賴性抗生素，利奈唑胺(斯沃)的半衰期約為4.69～5.40小時

1.ChungE,AmsdenGW,NafzigerAN,etal.Formulary.2003;38:294-319.2.QuintilianiR.InfectMed.2004;21:219-233.總結(jié)（1）藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和體內(nèi)抗菌活性都是影響抗生素臨床療效的重要因素。選擇抗生素應(yīng)該綜合考慮所有相關(guān)因素：當(dāng)選擇抗生素時，必須考慮其結(jié)合靶位能力、穿透性以及可達(dá)到的濃度；藥物藥代動力學(xué)特性應(yīng)符合以下要求：能夠穿透至靶位并達(dá)到有效治療濃度;僅有抗生素的游離成分能夠穿透至組織，也只有抗生素游離成分具有抗菌活性?？偨Y(jié)（2）

利奈唑胺(斯沃)全球第一個被批準(zhǔn)用于臨床的噁唑烷酮類抗菌藥1

，具有卓越的藥代動力學(xué)特征：絕對生物利用度約為100%，且食物對吸收無明顯影