XXX藍(lán)皮書》|XXX藍(lán)皮書》|2024偶聯(lián)藥物行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢藍(lán)皮書掃碼了解詳情掃碼了解詳情2.每日分享：6份行研精選報(bào)告、3個(gè)行業(yè)主題3.報(bào)告查找：群里直接咨詢，免費(fèi)協(xié)助查找4.嚴(yán)禁廣告：僅限行業(yè)報(bào)告交流，禁止一切無關(guān)信息市場研究、企業(yè)運(yùn)營及咨詢管理方案等，涵蓋科技、金融、近年來，引來市場廣泛關(guān)注。ADC多款A(yù)DC藥物上市后突破10億美元的銷售額藥物市場熱度帶動(dòng)整體偶聯(lián)近年來，引來市場廣泛關(guān)注。ADC藥物市場新一輪研究熱潮，包括RDC、PDC、SMDC等在內(nèi)的新型偶聯(lián)藥物得到市場青睞，資本關(guān)注度提高?；趯?shí)際的臨床需求，集合多種創(chuàng)新模式的偶聯(lián)沙利文謹(jǐn)此發(fā)布《偶聯(lián)藥物行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展藥物市場新一輪研究熱潮，包括RDC、PDC、SMDC等在內(nèi)的新型偶聯(lián)藥物得到市場青睞，資本關(guān)注度提高。基于實(shí)際的臨床需求，集合多種創(chuàng)新模式的偶聯(lián)藥物研究管線近900條，引領(lǐng)偶截至2024年9月30日，全球范圍內(nèi)已經(jīng)有1278條偶聯(lián)藥物臨床管線，其中ADC藥物研究管線近900條，引領(lǐng)偶聯(lián)藥物研發(fā)浪潮；RDC藥物同樣獲得市場廣泛關(guān)注，臨床管線近300條。偶聯(lián)藥物管線數(shù)量迅速增加，其適應(yīng)癥領(lǐng)域也迅速拓寬，除癌癥治療領(lǐng)域，其還積極探索其他多種疾病治療領(lǐng)域；同時(shí)由于偶聯(lián)藥物的多種組合形式，其也進(jìn)軍疾病診斷領(lǐng)域，有望為更多疾病領(lǐng)域患者帶來新診療機(jī)會(huì)。偶聯(lián)藥物未來市場前景廣闊ADC藥未來全球偶聯(lián)藥物市場仍將維持較高速增長，ADC藥根據(jù)弗若斯特沙物也將持續(xù)帶動(dòng)偶聯(lián)藥物市場擴(kuò)大。根據(jù)弗若斯特沙到39.1%；2023年到2030利文數(shù)據(jù)分析，全球ADC藥物市場規(guī)模已從2018年的20億美元增長至2023年的104億美元，年復(fù)合增長率達(dá)到39.1%；2023年到2030合增長率維持增長態(tài)勢，預(yù)計(jì)2030年全球ADC藥物市場規(guī)模將增長至662億美元。---Jl文第一章偶聯(lián)藥物概覽1.1ADC藥物與偶聯(lián)技術(shù)概述1.1.1全球ADC藥物研發(fā)競爭格局分析1.1.2ADC藥物簡介1.1.3偶聯(lián)技術(shù)介紹1.2從ADC到更廣泛的偶聯(lián)藥物1.2.12023年全球ADC銷售額統(tǒng)計(jì)1.2.2全球ADC藥物市場規(guī)模及預(yù)測1.2.3從ADC到更廣泛的偶聯(lián)藥物概覽1.3偶聯(lián)藥物行業(yè)驅(qū)動(dòng)因素分析第二章ADC藥物行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與未來趨勢分析2.1已上市ADC藥物分析2.1.1已上市ADC藥物全景分析2.1.2ADC上市藥物分析2.2ADC上市藥物分析總結(jié)2.2.1ADC上市藥物分析總結(jié)2.3ADC藥物在研管線分析2.3.1ADC在研管線全景分析2.3.2ADC部分重點(diǎn)在研管線分析2.4ADC藥物行業(yè)發(fā)展趨勢分析2.4.1ADC藥物的新靶點(diǎn)及新機(jī)制2.4.2ADC藥物設(shè)計(jì)及偶聯(lián)技術(shù)進(jìn)展2.4.3聯(lián)合用藥策略以提升療效2.4.4擴(kuò)大適應(yīng)癥和治療線沙利文080809232324242729293132333第三章RDC藥物行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與未來趨勢分析3.1RDC藥物概覽3.1.1RDC藥物概覽3.2RDC上市藥物分析3.2.1RDC上市藥物全景分析3.2.2RDC重點(diǎn)上市藥物分析3.3RDC在研管線分析3.3.1RDC在研管線全景分析3.3.2RDC重點(diǎn)在研管線分析3.4RDC藥物行業(yè)發(fā)展趨勢分析3.4.1新核素、新靶點(diǎn)以及新RDC藥物開發(fā)3.4.2新適應(yīng)癥探索3.4.3探索診療一體化和藥械合一3.4.4推動(dòng)RDC藥物監(jiān)管建設(shè)并提高產(chǎn)品可及性第四章PDC藥物行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與未來趨勢分析4.1PDC藥物概覽4.1.1PDC藥物概覽4.1.2PDC藥物作用機(jī)制及優(yōu)勢分析4.1.3PDC藥物研究方向4.2PDC在研管線分析4.2.1PDC在研管線全景分析4.2.2PDC重點(diǎn)在研管線分析4.3PDC藥物未來發(fā)展方向分析4.3.1PDC藥物未來發(fā)展方向分析沙利文--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------353536363738383942424242434545464748484951514-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------5.1SMDC藥物行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與未來趨勢分析545.1.1SMDC藥物概覽545.1.2SMDC在研管線全景分析555.1.3SMDC重點(diǎn)在研管線分析565.2其他新型偶聯(lián)藥物行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與未來趨勢分析585.2.1其他偶聯(lián)藥物概覽585.2.2其他新型偶聯(lián)藥物在研管線全景分析595.2.3其他新型偶聯(lián)藥物重點(diǎn)在研管線分析605.3SMDC及其他新型偶聯(lián)藥物未來發(fā)展趨勢分析625.3.1SMDC及其他新型偶聯(lián)藥物發(fā)展趨勢分析62第六章偶聯(lián)藥物資本市場表現(xiàn)6.1ADC藥物資本市場表現(xiàn)646.1.1ADC藥物領(lǐng)域投資持續(xù)火熱646.1.2ADC臨床優(yōu)勢及銷售表現(xiàn)帶動(dòng)全產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展646.1.3跨國藥企通過收并購方式布局ADC領(lǐng)域656.2中國ADC藥物出海分析666.2.1中國成為全球藥物領(lǐng)域主要出讓方666.2.2中國ADC藥物出海布局重點(diǎn)產(chǎn)品及公司分析676.3RDC藥物資本市場表現(xiàn)686.3.1RDC藥物領(lǐng)域融資情況686.3.2跨國企業(yè)爭奪RDC高地，RDC迎來收購熱潮696.4PDC藥物資本市場表現(xiàn)706.4.1PDC藥物資本市場表現(xiàn)7055沙利文6.5SMDC藥物資本市場表現(xiàn) 716.5.1SMDC藥物資本市場表現(xiàn) 71?偶聯(lián)藥物領(lǐng)域CDMO公司——東曜藥業(yè) 73?多肽偶聯(lián)藥物領(lǐng)域公司——萊博瑞辰 75?放射性核素偶聯(lián)藥物領(lǐng)域公司——瑞迪奧 77?偶聯(lián)藥物領(lǐng)域公司——詩健生物 79?放射性核素偶聯(lián)藥物領(lǐng)域公司——通瑞生物 81?偶聯(lián)藥物領(lǐng)域公司——映恩生物 83?法律聲明 85?聯(lián)系我們 8666沙利文偶聯(lián)藥物概覽1.1ADC藥物與偶聯(lián)技術(shù)概述ADC藥物概念提出已有百年，其研發(fā)技術(shù)正不斷發(fā)展并趨于成熟。近年來全球研發(fā)熱情高漲，臨床管線數(shù)量激增，中美日等國研發(fā)進(jìn)展較快并且對人體其他健康組織無毒副作用。通過這種方式，理想情況下可以確保藥物在有效治療疾病的同時(shí)保障用藥的安全性。不過受限于當(dāng)時(shí)落后的單抗制備技術(shù)和對癌癥靶標(biāo)有限的認(rèn)識(shí)，ADC藥物的發(fā)展較為緩慢。隨著技術(shù)的發(fā)展，通過臨床管線的數(shù)量變化可以看出，2019年以來連續(xù)多款A(yù)DC藥物獲批，多款藥物的銷售額突破10億美元，點(diǎn)燃了全球?qū)τ贏DC藥物的研發(fā)熱情，全球研發(fā)管線數(shù)量出現(xiàn)ElahereElahere獲批（2022）144Zynlonta/愛地希/Tivdak獲批（2021）116109Trodelvy/Akalux獲批（2020）Adcetris獲批（2011）Polivy/Padcev/Enhertu先后獲批（2019）68Kadcyla獲批（2013）353640353424Mylotarg因安全性問題撤市(2010)Besponsa獲批（2017）433520221023050277277895據(jù)美國化學(xué)學(xué)會(huì)（AmericanChemicalSociety,ACS）2023年發(fā)布數(shù)量處于全球領(lǐng)先地位。值得注意是，專利數(shù)量已超過了論文數(shù)量，表明ADC領(lǐng)域積累的科學(xué)知識(shí)正逐漸轉(zhuǎn)化為可申請專利的應(yīng)用。英國547543法國英國547543法國261372加拿大253346韓國249399856.502美國●44566741德國●422●226●●107意大利中國●1400.2445印度●263.●525瑞士以色列392187●304加拿大253346韓國249399856.502美國●44566741德國●422●226●●107意大利中國●1400.2445印度●263.●525瑞士以色列392187●304●13885●論文數(shù)量●專利數(shù)量88沙利文①①ADC抗體部分與抗原進(jìn)行特異性結(jié)合；②ADC-抗原復(fù)合物通過胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞；③抗體部分被溶酶體降解；④有效載荷在細(xì)胞質(zhì)中釋放；⑤與靶標(biāo)進(jìn)行相互作用；⑥⑦當(dāng)釋放的有效載荷具有滲透性或跨膜性時(shí)，會(huì)引起旁觀者效應(yīng)，增強(qiáng)ADC的功效1.1ADC藥物與偶聯(lián)技術(shù)概述ADC藥物是生物大分子和化學(xué)小分子的結(jié)合體，具有獨(dú)特的作用機(jī)制和代謝動(dòng)力學(xué)特征，歷經(jīng)三代技術(shù)革新，開創(chuàng)了癌癥精準(zhǔn)治療的新時(shí)代癌癥的治療方法一直在不斷演變，早期傳統(tǒng)化療藥物具有全身細(xì)胞毒性，在患者體內(nèi)循環(huán)時(shí)會(huì)破壞健康的細(xì)胞和組織，導(dǎo)致脫靶細(xì)胞毒性，降低患者生活質(zhì)量。此外，由于擔(dān)心化療藥物可能對健康細(xì)胞造成的損害，也限制了一些有效的細(xì)胞毒性藥物在臨床上的應(yīng)用。近幾十年發(fā)展起來的單抗療法，單獨(dú)給藥時(shí)受限于腫瘤的異質(zhì)性，在臨床上存在著一定的局限性。ADC（Antibody-DrugConjugate，ADC）藥物由靶向特異性抗原的抗體藥物與有效載荷（如小分子細(xì)胞毒藥物）通過連接子偶聯(lián)而成，兼具精準(zhǔn)的靶向作用和強(qiáng)大的細(xì)胞毒性，能夠增強(qiáng)藥物靶向性和穩(wěn)定性，降低不良反應(yīng)發(fā)生率并提高治療效果，臨床上主要應(yīng)用于抗腫瘤或者其他疾病的靶向治療。ADC藥物的抗體主要發(fā)揮靶向定位作用，把有效載荷精準(zhǔn)遞送至目標(biāo)細(xì)胞內(nèi)殺死腫瘤細(xì)胞，在這一過程中，有些藥物還可產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)，殺死目標(biāo)腫瘤周圍的細(xì)胞。部分ADC還通過抗體依賴性細(xì)胞毒性、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性或抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用等途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。ADC的藥物設(shè)計(jì)不止是三個(gè)部分的簡單組合，需要對三個(gè)組成部分的選擇進(jìn)行綜合全面的考量，合理地整合后作為整體發(fā)揮作用，因而更加考驗(yàn)綜合研發(fā)實(shí)力，具有挑戰(zhàn)性。理想選擇理想選擇創(chuàng)新策略抗體連接子有效載荷?對抗體進(jìn)行工程化改造，以開發(fā)增強(qiáng)結(jié)合、內(nèi)化以及遞送能力的新型抗體（如：雙抗、納米抗體和前抗體等）?設(shè)計(jì)時(shí)需匹配有效載荷的特性（包括效價(jià)、溶解度、代謝和作用機(jī)制）?應(yīng)充分考慮靶標(biāo)生物學(xué)、腫瘤生物學(xué)和抗體特性，而非一味提高毒性?低免疫原性、低交叉反應(yīng)活性、抗體連接子有效載荷?對抗體進(jìn)行工程化改造，以開發(fā)增強(qiáng)結(jié)合、內(nèi)化以及遞送能力的新型抗體（如：雙抗、納米抗體和前抗體等）?設(shè)計(jì)時(shí)需匹配有效載荷的特性（包括效價(jià)、溶解度、代謝和作用機(jī)制）?應(yīng)充分考慮靶標(biāo)生物學(xué)、腫瘤生物學(xué)和抗體特性，而非一味提高毒性?低免疫原性、低交叉反應(yīng)活性、高靶點(diǎn)結(jié)合能力和在血漿中有適宜的半衰期?具有適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，避免到達(dá)靶點(diǎn)前裂解產(chǎn)生脫靶毒性，同時(shí)保持適當(dāng)?shù)挠H水性?較高的抗腫瘤活性、適當(dāng)?shù)挠H水性、適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)以便與連接子偶聯(lián).優(yōu)勢2：更廣泛的靶點(diǎn)選擇..優(yōu)勢2：更廣泛的靶點(diǎn)選擇.優(yōu)勢3：更方便的給藥方式?ADC藥物通常以靜脈注射的方式給藥，?ADC藥物通常以靜脈注射的方式給藥，相較于細(xì)胞療法需要組織取樣、體外擴(kuò)增及回輸，ADC藥物的給藥途徑相對簡單，成本也相對較低，提高了藥物可及性并降低了患者負(fù)擔(dān)?ADC藥物有時(shí)被喻為：“魔法子彈”、“特洛伊木馬”和“智能化療”，每個(gè)定義都突出了ADC治療潛力的不同方面。ADC的發(fā)展標(biāo)志著癌癥治療范式的轉(zhuǎn)變，相較于傳統(tǒng)化療，ADC提供了更具針對性和個(gè)性化的治療方法?ADC藥物與抗體在靶點(diǎn)選擇上存在著關(guān)鍵差異，ADC的抗腫瘤作用主要依賴于有效載荷的細(xì)胞毒性，而非抗體靶點(diǎn)的抗腫瘤作用機(jī)制（mechanismofaction,MOA）。因此，ADC具有比抗體更廣泛的靶點(diǎn)選擇圖源：Dumontet,C.,Reichert,J.M.,Senter,P.D.etal.Antibody–drugconjugatescomeofageinoncology.NatRevDrugDiscov22,641–661(2023).doi:10.1038/s41573-023-00709-29r心sull1vAN9沙利文1.1ADC藥物與偶聯(lián)技術(shù)概述ADC藥物是生物大分子和化學(xué)小分子的結(jié)合體，具有獨(dú)特的作用機(jī)制和代謝動(dòng)力學(xué)特征，歷經(jīng)三代技術(shù)革新，開創(chuàng)了癌癥精準(zhǔn)治療的新時(shí)代ADC藥物在不斷總結(jié)上一代ADC經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)也結(jié)合日益創(chuàng)新的生物技術(shù)進(jìn)行著演變。第一代ADC藥物的有效載荷部分采用的是效價(jià)較低的傳統(tǒng)化療藥物，且連接子不穩(wěn)定，存在藥物效力不足，毒副作用較大的局限性，在此基礎(chǔ)上第二代ADC應(yīng)運(yùn)而生。第二代ADC藥物主要采用微管蛋白抑制劑以及嵌合/人源化抗體，細(xì)胞毒素的毒性更強(qiáng)，靶向性更優(yōu)，但是隨機(jī)偶聯(lián)技術(shù)仍會(huì)造成均一性較差的問題。隨著定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的發(fā)展，誕生了第三代ADC藥物，ADC藥物的治療窗更大，進(jìn)一步擴(kuò)大了個(gè)體化用藥的可調(diào)整余地。ADC藥物歷經(jīng)三代技術(shù)革新，在腫瘤靶向性、循環(huán)穩(wěn)定性及抗癌活性等方面取得了顯著提升，未來發(fā)展機(jī)遇廣闊，如今對于三個(gè)組成部分及偶聯(lián)方式的優(yōu)化和改進(jìn)，均展現(xiàn)出ADC藥物巨大的發(fā)展?jié)摿Α５谝淮鶤DC藥物第二代ADC藥物第三代ADC藥物最大耐受劑量治療窗口最低有效劑量抗體鼠源/嵌合人源化抗體嵌合/人源化抗體全人源化抗體連接子不穩(wěn)定連接子連接子穩(wěn)定性提高穩(wěn)定連接子有效載荷效價(jià)低（如：卡奇霉素、阿霉素）如：奧瑞他汀類、美登素衍生物效價(jià)高（如：PBD、免疫調(diào)節(jié)劑等新型有效載荷）偶聯(lián)方式賴氨酸隨機(jī)偶聯(lián)賴氨酸/鏈間半胱氨酸隨機(jī)偶聯(lián)定點(diǎn)定量偶聯(lián)策略藥物-抗體比(drug-antibodyratio，DAR)無法控制4-82-4代表藥物Mylotarg(Gemtuzumabozogamicin,Pfizer)Adcetris（Brentuximabvedotin,Seagen）、Kadcyla（Trastuzumabemtansine,Roche）Polivy（Polatuzumabvedotin,Roche）Padcev（Enfortumab vedotin,Seagen）、Enhertu（TrastuzumabDeruxtecan,DaiichiSankyo&AstraZeneca）優(yōu)越性特異性靶向、治療窗口略有改善靶向性更高、免疫原性更低、有效載荷毒性更強(qiáng)在低表達(dá)抗原的癌細(xì)胞臨床療效良好、均一的DAR提高了穩(wěn)定性和藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)（PK/PD）、更低的脫靶毒性局限性異質(zhì)性高、藥物效力不足、免疫原性異質(zhì)性高、高DAR值會(huì)被快速清除、高毒性有效載荷造成的潛在毒性、耐高、代謝不穩(wěn)定導(dǎo)致的脫靶毒性耐藥性藥性高低高1010沙利文1.1ADC藥物與偶聯(lián)技術(shù)概述小分子藥物的偶聯(lián)位點(diǎn)是ADC藥物設(shè)計(jì)中的重要考慮因素，定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的發(fā)展在ADC藥物研發(fā)中具有重要意義偶聯(lián)方式會(huì)影響ADC藥物的DAR值以及DAR的分布特征。DAR值過低，藥物有效性降低，DAR值過高，會(huì)導(dǎo)致藥物聚集，從而導(dǎo)致藥物清除率和免疫原性增加。DAR的分布代表了ADC藥物的均一性，DAR分布寬的ADC藥物，因藥代動(dòng)力學(xué)、活性、安全性各不相同，導(dǎo)致穩(wěn)定性、療效、生產(chǎn)的可重復(fù)性下降。在選擇偶聯(lián)方式時(shí)，通常需要兼顧考慮偶聯(lián)方式的穩(wěn)定性和DAR值的均一性。同時(shí)，還需要關(guān)注偶聯(lián)位點(diǎn)是否會(huì)對ADC抗體與目標(biāo)抗原的結(jié)合、ADC藥物的（Pharmacokinetics，PK）和其他特征產(chǎn)生影響。目前，偶聯(lián)技術(shù)可分為2類：①利用抗體序列中天然的具備反應(yīng)活性的氨基酸殘基（表面賴氨酸的側(cè)鏈氨基和二硫鍵還原后的巰基）來介導(dǎo)的偶聯(lián)技術(shù)；②利用基因工程技術(shù)、化學(xué)修飾或酶修飾等在抗體特定位點(diǎn)引入可供反應(yīng)的基團(tuán)，再偶聯(lián)載荷毒素，實(shí)現(xiàn)特定位點(diǎn)偶聯(lián)，此類偶聯(lián)包括工程化半胱氨酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)、非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)、酶介導(dǎo)的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)、糖鏈介導(dǎo)的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)等。11穩(wěn)定性好偶聯(lián)效率高且均一特異性高抗體與載荷毒素結(jié)合部分的化學(xué)鍵偶聯(lián)過程涉及的反應(yīng)需具備足夠高偶聯(lián)位點(diǎn)不會(huì)干擾抗體的功能，特或基團(tuán)應(yīng)足夠穩(wěn)定，防止在血液循的選擇性和反應(yīng)效率，同時(shí)需要易別是與靶點(diǎn)抗原結(jié)合的特異性和高環(huán)中釋放載荷毒素造成不良反應(yīng)于控制載藥量和載藥分布親和力表面賴氨酸側(cè)鏈氨基介導(dǎo)的偶聯(lián)技術(shù)賴氨酸殘基天然豐度高（7.2%），其側(cè)鏈ε位氨基化學(xué)反應(yīng)活性好。然而一個(gè)人源化抗體上約有80個(gè)賴氨酸殘基，通過賴氨酸隨機(jī)偶聯(lián)細(xì)胞毒性藥物，導(dǎo)致每個(gè)抗體上連有0~8個(gè)藥物，按照完全隨機(jī)的理論計(jì)算可產(chǎn)生超過一百萬種ADC。盡管可以通過控制載荷藥物/抗體的化學(xué)計(jì)量比和反應(yīng)條件來控制平均DAR值，但難以控制藥物的偶聯(lián)位點(diǎn)。隨著工藝技術(shù)的開發(fā)，在合理的工藝控制條件下，可將批次間以及不同生產(chǎn)規(guī)模的ADC產(chǎn)物中偶聯(lián)位點(diǎn)分布和載藥量保持高度一致22抗體鏈間二硫鍵介導(dǎo)的偶聯(lián)技術(shù)3半胱氨酸殘基天然豐度較低（3.3%），其還原狀態(tài)的巰基具有較高的親核性，使其成為重要的偶聯(lián)媒介。IgG1存在12對鏈內(nèi)二硫鍵和4對鏈間二硫鍵，可以通過4對鏈間二硫鍵還原，產(chǎn)生最多8個(gè)潛在的巰基反應(yīng)位點(diǎn)，與賴氨酸介導(dǎo)的偶聯(lián)相比減少了可偶聯(lián)的位點(diǎn)，ADC的均質(zhì)性相對提高。此外，完全打開4對二硫鍵且8個(gè)巰基全部偶聯(lián)上載荷毒素（如：Enhertu)以及鏈間二硫鍵橋接技術(shù)（如：ThioBridge技術(shù)）能夠?qū)崿F(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)?？贵w鏈間二硫鍵介導(dǎo)的偶聯(lián)技術(shù)具有生產(chǎn)工藝相對簡單、反應(yīng)條件易于控制以及得率高等特點(diǎn)3工程化半胱氨酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)4該技術(shù)通過基因工程技術(shù)在抗體的特定位點(diǎn)插入半胱氨酸，從而實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)的技術(shù)。其所產(chǎn)生的ADC極大地提高了均一性，并具有更好的治療窗口4非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)5該技術(shù)是在抗體的特定位點(diǎn)插入帶有生物正交反應(yīng)性基團(tuán)的非天然氨基酸，從而有效介導(dǎo)定點(diǎn)偶聯(lián)的方法。常用的非天然氨基酸有對乙酰苯丙氨酸、疊氮取代甲基苯丙氨酸和疊氮取代型賴氨酸5酶介導(dǎo)的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)6該技術(shù)利用酶來將小分子藥物直接轉(zhuǎn)移到抗體的特定氨基酸序列上，或者通過將含有反應(yīng)基團(tuán)的連接子引入到抗體的特定位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)。常用酶有糖基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶和甲酰甘氨酸生成酶等6糖鏈介導(dǎo)的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)利用N-糖鏈來介導(dǎo)定點(diǎn)偶聯(lián)，N-糖鏈的位點(diǎn)遠(yuǎn)離抗體的抗原抗體結(jié)合區(qū)，無需基因工程改造，是當(dāng)前定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)發(fā)展方向之一1111沙利文1.2從ADC到更廣泛的偶聯(lián)藥物ADC藥物市場規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大，帶動(dòng)偶聯(lián)藥物引起廣泛關(guān)注，未來偶聯(lián)藥物將具有巨大的發(fā)展前景按照藥物商品名進(jìn)行銷售額計(jì)算，2023年全球銷售額前五的ADC藥物分別為Enhertu?、Kadcyla?、Adc其2023年全球銷售額均突破10億美元，分別為24.5億美元、21.9億美元、16.5億美元、11.2億美元和10.6億美元。按靶點(diǎn)分類，靶憑借治療乳腺癌的Kadcyla?和治療淋巴瘤的Polivy?,羅氏以超過30億美金的銷售額位居2023年的ADC銷售總額公司排行榜的首位。第一三共的ADC全球銷售額有望在未來取得突破，全球首個(gè)獲批泛癌種適應(yīng)癥的ADC藥物Enhertu?和正處于上市申請階段的datopotamabderuxtecan（DS-1062）將會(huì)成為其銷售額增長重要引擎。隨著更多ADC藥物的上市，全球ADC銷售額將進(jìn)一步攀升。16.2%24.2%16.2%24.2%10.5%商品名11.1%21.6%16.3%EnhertuKadcylaAdcetrisPadcevTrodelvy其他7.0%9.2%7.0%9.2%10.5%11.1%16.3%45.9%靶點(diǎn)45.9%靶點(diǎn)HER2CD30Nectin-4TROP2CD79b其他注：2023年僅針對已公布實(shí)際銷售數(shù)據(jù)的公司，未納入未披露銷售額數(shù)據(jù)根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)分析，全球ADC藥物市場規(guī)模始終保持高速增長，已從2018年的20億美元增長至2023年的104億美元，年復(fù)合增長率為39.1%；2023年到2030年期間仍舊將以30.3%的年復(fù)合增長率繼續(xù)增長，預(yù)計(jì)2030年全球ADC藥物市場規(guī)模將增長至圖：全球ADC藥物市場規(guī)模及預(yù)測，2018-2030E66.2+30.3%51.666.2+30.3%51.641.331.7+39.1%23.62.85.5單位：十億美元20182019122020202120222023沙2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E文121.2從ADC到更廣泛的偶聯(lián)藥物隨著ADC藥物發(fā)展，更多偶聯(lián)藥物開發(fā)加速，使得疾病診療更加接近有效、安全和個(gè)性化的的目標(biāo)，為患者帶來了多樣化的選擇和新的希望自20世紀(jì)80年代首個(gè)ADC藥物正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)以來，隨著人類對疾病本質(zhì)認(rèn)識(shí)不斷深入，以及生物制藥技術(shù)的不斷進(jìn)步，ADC領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展，安全性和有效性顯著提高。截至目前，共有15款A(yù)DC藥物成功獲批上市，激勵(lì)著人們對于該領(lǐng)域進(jìn)行進(jìn)一步的研究和開發(fā)。與此同時(shí)，資本的涌入也推動(dòng)了ADC藥物的快速發(fā)展。目前已有數(shù)百個(gè)ADC啟動(dòng)了臨床試驗(yàn)。為進(jìn)一步改善治療效果人們對各種形式的有效載荷進(jìn)行了大量的探索，不僅局限于小分子藥物，蛋白毒素和放射性核素等也被用于偶聯(lián)藥物的開發(fā)。此外，ADC的新型載體也在不斷涌現(xiàn)，理論上來說，具有特異性識(shí)別作用的分子均有潛力成為載體。分子量較小的新型載體，相對更易透過實(shí)體瘤，應(yīng)用前景廣闊；雙特異性抗體能夠提升抗體的靶向作用，提高內(nèi)吞效率。因此，除了以單抗作為靶向運(yùn)輸作用的ADC以外，偶聯(lián)藥物的概念也逐漸拓寬至放射性核素偶聯(lián)藥物（RadionuclideDrugConjugates，RDC）多肽偶聯(lián)藥物（PeptideDrugConjugates，PDC），小分子偶聯(lián)藥物（SmallMolecule-DrugConjugates，SM圖：從ADC到更廣泛的偶聯(lián)藥物分析描述主要優(yōu)勢新型偶聯(lián)藥物描述主要優(yōu)勢新型偶聯(lián)藥物放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）靶向配體、連接子與放射性核素偶聯(lián)部分核素有成像效果、診療一體化等優(yōu)勢，在轉(zhuǎn)移性腫瘤中極具前景多肽偶聯(lián)藥物（PDC）多肽作為靶向配體與連接子、有效載荷偶聯(lián)免疫原性低、腫瘤穿透性強(qiáng)、生產(chǎn)成本低等小分子偶聯(lián)藥物（SMDC）小分子靶向配體與連接子、有效載荷偶聯(lián)小分子合成簡單、更易滲透擴(kuò)散且毒性較小免疫刺激抗體偶聯(lián)物（ISAC）靶向單抗、不可裂解的連接子與免疫激動(dòng)劑偶聯(lián)可以同時(shí)激活固有免疫和獲得性免疫，具有更強(qiáng)的殺傷作用抗體寡核苷酸偶聯(lián)（AOC）靶向抗體、連接子與小核酸藥物偶聯(lián)具有良好的靶向性抗體光敏劑偶聯(lián)物靶向抗體、連接子與光敏劑偶聯(lián)提高光動(dòng)力療法的靶向性抗體細(xì)胞偶聯(lián)藥物靶向抗體、連接子與免疫細(xì)胞偶聯(lián)可以激活多個(gè)受體信號通路，增強(qiáng)免疫細(xì)胞識(shí)別和浸潤腫瘤的能力免疫毒素mAb與蛋白類細(xì)胞毒素融合對耐藥性腫瘤有一定的優(yōu)勢1313沙利文1.3偶聯(lián)藥物行業(yè)驅(qū)動(dòng)因素分析國家高度重視ADC藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，CDE發(fā)布多項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則全面助推研發(fā)進(jìn)度，地方政府明確提出ADC藥物的布局規(guī)劃國家近年來加快部署醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展向創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)型，不斷加大投入和支持力度。2021年12月，國家工信部、發(fā)改委等七部門聯(lián)合印發(fā)《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，明確指出要健康，瞄準(zhǔn)國際先進(jìn)技術(shù)水平，強(qiáng)化關(guān)鍵核心技術(shù)攻關(guān)。其中，關(guān)于醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化工程，在抗體藥物領(lǐng)域展針對腫瘤、免疫類疾病等疾病的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等，支持企業(yè)立足本土資源和優(yōu)勢，面向全球市場，積極引領(lǐng)創(chuàng)新。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化技術(shù)攻關(guān)工程中，重點(diǎn)提升包括抗體偶聯(lián)藥物在內(nèi)的新型生物藥生產(chǎn)技術(shù)，支持企業(yè)整合科技筑產(chǎn)業(yè)技術(shù)新優(yōu)勢。此外，美國、日本、歐盟等國家和地區(qū)均發(fā)布多項(xiàng)政策，布局生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。2023年發(fā)以外，美國將推進(jìn)國內(nèi)生物制造基礎(chǔ)建設(shè)，擴(kuò)大國內(nèi)生產(chǎn)能力，以生產(chǎn)美國發(fā)明的所有生物技術(shù)產(chǎn)品。2024.022023.092023.04《抗體偶聯(lián)藥物藥學(xué)研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》??針對國內(nèi)外尚無ADC產(chǎn)品針對CMC部分的指導(dǎo)原則，為規(guī)范和指導(dǎo)抗體偶聯(lián)藥物的研發(fā)與申報(bào)，制定本指導(dǎo)原則，旨在為研發(fā)單位提供技術(shù)指導(dǎo)??為合理開展ADC非臨床研究提供幫助和指導(dǎo)，以獲取科學(xué)規(guī)范的試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持開展后續(xù)臨床試驗(yàn)和批準(zhǔn)上市，提高企業(yè)研發(fā)效率。如抗體偶聯(lián)放射性藥物，多肽偶聯(lián)藥物也可參考本指導(dǎo)原則??旨在對ADC類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)中需要特殊關(guān)注的問題提出建議，并指導(dǎo)企業(yè)更為科學(xué)地進(jìn)行ADC的臨床研發(fā)?2022年3月，云南省人民政府辦公廳印發(fā)《云南省“十四五”生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展規(guī)劃》將包括抗體?2022年3月，云南省人民政府辦公廳印發(fā)《云南省“十四五”生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展規(guī)劃》將包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在內(nèi)的抗體、蛋白及核酸藥物列為重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域，做強(qiáng)品種，加快推進(jìn)生物醫(yī)藥制造業(yè)轉(zhuǎn)型升級云南省云南省河北省?河北省?2021年12月，河北省人民政府辦公廳印發(fā)《河北省科技創(chuàng)新“十四五”規(guī)劃》，提出要提升戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)競爭力，生物醫(yī)藥領(lǐng)域的重點(diǎn)攻關(guān)方向有抗體偶聯(lián)藥物等新一代生物藥開發(fā)等技術(shù)江西省?2021江西省?2021年10月，江西省人民政府印發(fā)《江西省“十四五”產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新發(fā)展規(guī)劃》，以攻克產(chǎn)業(yè)核心技術(shù)為導(dǎo)向，推動(dòng)中醫(yī)藥及生物醫(yī)藥等戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)跨越式高質(zhì)量發(fā)展，生物藥產(chǎn)業(yè)科技重點(diǎn)發(fā)展方向包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等血液制品與抗體藥物1414沙利文1.3偶聯(lián)藥物行業(yè)驅(qū)動(dòng)因素分析醫(yī)療需求的增加、資本的持續(xù)投入和CXO的興起等因素，共同推動(dòng)了ADC藥物的創(chuàng)新和商業(yè)化，ADC藥物市場取得了顯著增長ADC藥物的開發(fā)，使藥物對正常細(xì)胞的安全性風(fēng)險(xiǎn)作出革命性的改變，也使醫(yī)療實(shí)現(xiàn)跨越式的進(jìn)步，醫(yī)生及患者對于ADC藥物的接受度日益提高。目前ADC藥物的適應(yīng)癥主要包括乳腺癌、淋巴瘤、肺癌、卵巢癌和胃癌。這些疾病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率正在上升，迫切需要更有效的治療選擇，醫(yī)療需求的增加持續(xù)推動(dòng)著ADC藥物市場增長。圖：全球及中國ADC藥物主要適應(yīng)癥的新發(fā)病例數(shù)，2018-2023單位：千人乳腺癌2,408.02,088.8321.1365.120182023淋巴瘤670.8589.678.387.020182023肺癌2,552.22,219.2951.41,090.120182023卵巢癌333.9295.457.861.620182023全球單位：千人乳腺癌2,408.02,088.8321.1365.120182023淋巴瘤670.8589.678.387.020182023肺癌2,552.22,219.2951.41,090.120182023卵巢癌333.9295.457.861.620182023995.5871.0321.2369.020182023ADC藥物領(lǐng)域內(nèi)的交易和投資持續(xù)火熱，在過去五年間，全球ADC相關(guān)交易總價(jià)值高于腫瘤學(xué)領(lǐng)域的其他任何技術(shù)。在收購方面，輝瑞以430億美元收購Seagen，成為2023年全球醫(yī)藥行業(yè)最大的收購案。2024年，Genmab以18億美元收購普方生物，成為跨國藥企收購中國生物醫(yī)藥公司最大的一筆交易。在合作、授權(quán)方面，多個(gè)中國ADC藥物成功出海，如映恩生物與BioNTech，就兩款A(yù)DC在研藥物DB-1303及DB-1311達(dá)成16.7億美元的合作。在IPO方面，ADC藥物研發(fā)公司科倫博泰和ADC及更廣泛生物偶聯(lián)藥物市場的CRDMO公司藥明合聯(lián)分別于2023年7月和11月在香港聯(lián)交所上市。在一級市場投融資方面，ADC藥物是熱點(diǎn)領(lǐng)域，多家中國ADC藥物公司連續(xù)數(shù)年獲得資本投資。ADC藥物生產(chǎn)制備工藝復(fù)雜，ADC藥物在生產(chǎn)制造、質(zhì)量控制、非臨床研究、臨床研究各環(huán)節(jié)上均面臨獨(dú)特挑戰(zhàn)，催生企業(yè)生產(chǎn)研發(fā)的外包需求。目前，ADC生產(chǎn)外包率顯著高于其他生物藥，制藥企業(yè)與CDMO企業(yè)之間的合作可以利用規(guī)模經(jīng)濟(jì)和專業(yè)知識(shí)來優(yōu)化ADC藥物的生產(chǎn)。ADCCDMO市場快速增長推動(dòng)ADCCDMO公司積極擴(kuò)充ADC產(chǎn)能，進(jìn)一步帶動(dòng)ADC藥物市場增長。以東曜藥業(yè)為例的生物藥CDMO企業(yè)之一，特別是在ADC領(lǐng)域，東曜藥業(yè)堅(jiān)持打造差異化競爭優(yōu)勢，已搭建集抗體、ADC與其他偶聯(lián)藥物原液及制劑于一體的“一地化·端到端”商業(yè)化生產(chǎn)線，并持續(xù)打造前沿的技術(shù)平臺(tái)。偶聯(lián)藥物CDMO平臺(tái)的興起也進(jìn)一步推動(dòng)了偶聯(lián)藥物領(lǐng)域發(fā)展。億美元ADC70%中國全球109.945.7ADC70%中國全球109.945.724.514.98.334%其他生物藥0.14.60.14.6201820222026E2030E注釋1：外包滲透率指實(shí)際外包市場規(guī)模/1515沙利文ADC藥物行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與未來趨勢分析2.1已上市ADC藥物分析ADC藥物領(lǐng)域創(chuàng)新加速，近三年產(chǎn)品迎來密集獲批，重磅產(chǎn)品頻出。已上市ADC藥物靶點(diǎn)、抗體、有效載荷、連接子等組合多樣，在癌癥治療領(lǐng)域臨床效果顯著截至2024年11月，全球共有16款A(yù)DC藥髓瘤、乳腺癌、頭頸癌、尿路上皮癌等癌種，適應(yīng)癥逐步從血液瘤向?qū)嶓w瘤領(lǐng)域拓展。實(shí)體瘤約占人體癌癥類型的85%，臨床對于開發(fā)針對實(shí)體瘤治療的ADC藥物存在迫切需求，生物技術(shù)的發(fā)展促進(jìn)了ADC藥物更加廣泛的應(yīng)用，目前全球處于臨床階段的ADC藥物中超過80%被應(yīng)用于實(shí)體瘤領(lǐng)域。已上市ADC藥物在靶點(diǎn)、抗體、有效載荷、連接等方面呈現(xiàn)出豐富的多樣性，并有著各自的臨?靶點(diǎn)分析：全球已經(jīng)上市的16款A(yù)DC藥物一共對應(yīng)12個(gè)靶點(diǎn)，分別為FRα、FIII、HER2、CD19、EGFR、BCMA、TROP2、Nectin-4、CD79b、CD22、CD30?抗體分析：抗體是ADC藥物的重要組成部分之一，同時(shí)也是ADC藥物作為“導(dǎo)彈”的制導(dǎo)部分。隨著重組技術(shù)的發(fā)展，ADC藥物抗體從早期的鼠源性抗體過渡到嵌合抗體和人源化抗體。已上市ADC藥物最常使用的抗體亞型為IgG1，有2款例外使用了IgG4。IgG1具有分子量適中、血清含量高、半衰期長、親和力高、ADCC和CDC效應(yīng)強(qiáng)、且不易形成多聚體等的特點(diǎn)。而IgG4?連接子分析：連接子需要保證ADC在血液中有較好穩(wěn)定性，同時(shí)保證ADC能精準(zhǔn)地將載荷在目標(biāo)位置釋放。目前上市的ADC藥物中，盡管有2款上市ADC采用不可裂解的連接子以降低脫靶毒性，但絕大多數(shù)獲批的ADC仍采用可裂解連接子以實(shí)現(xiàn)達(dá)到更好的旁觀者效應(yīng)的目標(biāo)；?載荷分析：載荷被認(rèn)為是ADC的“魔法子彈頭”。微管蛋白抑制劑是已上市ADC中應(yīng)用最廣的載荷，在已上市的16種ADC藥物中，8種藥物選擇了微管蛋白抑制劑作為有效載荷，占比達(dá)50%；有6種藥物選擇了DNA損傷劑作為有效載荷。值得注意的是，與其他上市ADC有效載荷相比具有中等毒性的拓?fù)洚悩?gòu)酶（topoisomerase,TOP）Ⅰ抑制劑成為新一代載荷的代表，并被認(rèn)為是目前最具前景的載荷類型之一；?偶聯(lián)方式分析：ADC藥物的偶聯(lián)方式主要分為非定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)（隨機(jī)偶聯(lián)技術(shù)）和定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，同隨機(jī)性偶聯(lián)技術(shù)相比，定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)表現(xiàn)出諸多方面的優(yōu)勢，包括藥物表現(xiàn)出更好的臨床前活性以及更高的治療指標(biāo)，在安全性和有效性上均有所提升。偶聯(lián)技術(shù)的不斷發(fā)展也將進(jìn)一步推動(dòng)ADC藥物的研發(fā)和應(yīng)用。通用名商品名公司靶點(diǎn)抗體有效載荷連接子DAR適應(yīng)癥類型最早獲批時(shí)間&機(jī)構(gòu)中國狀態(tài)醫(yī)保狀態(tài)治療周期花費(fèi)($)批準(zhǔn)上市全人源IgG1可裂解CL2A2024.11批準(zhǔn)上市全人源IgG1可裂解CL2A2024.11(NMPA)//DNA損傷劑T0307.4實(shí)體瘤MirvetuximabsoravtansineElahereImmunoGenFRα全人源IgG1微管蛋白抑制劑DM4可裂解SPDB3.3–5實(shí)體瘤2022.11(FDA)批準(zhǔn)上市/18,660-24,800TisotumabvedotinTivdakSeagenFIII人源化IgG1微管蛋白抑制劑MMAE可裂解纈氨酸-瓜氨酸4實(shí)體瘤2021.09(FDA)臨床III期/6,599維迪西妥單抗愛地希榮昌生物HER2人源化IgG1微管蛋白抑制劑MMAE可裂解纈氨酸-瓜氨酸4實(shí)體瘤2021.06(NMPA)批準(zhǔn)上市乙類2,9091717沙利文2.1已上市ADC藥物分析ADC藥物領(lǐng)域創(chuàng)新加速，近三年產(chǎn)品迎來密集獲批，重磅產(chǎn)品頻出，已上市ADC藥物靶點(diǎn)、抗體、有效載荷、連接子等組合多樣，在癌癥治療領(lǐng)域臨床效果顯著通用名商品名公司靶點(diǎn)抗體有效載荷連接子DAR適應(yīng)癥類型最早獲批時(shí)間&機(jī)構(gòu)中國狀態(tài)醫(yī)保狀態(tài)治療周期花費(fèi)($)可裂解纈氨酸-瓜氨酸上市申請人源化IgG1ADCTherapeutics可裂解纈氨酸-瓜氨酸上市申請人源化IgG1ADCTherapeutics2021.04(FDA)DNA損傷劑PBD/23,5002.3血液瘤CD19ZynlontaCetuximabsarotalocanAkaluxRakutenMedicalEGFR嵌合IgG1光敏劑IR700NA1.3-3.8實(shí)體瘤2020.09(PMDA)//15,776BelantamabmafodotinBlenrep葛蘭素史克BCMA人源化IgG1微管蛋白抑制劑MMAF不可裂解MC4血液瘤2020.08(已撤市)臨床III期/24,435戈沙妥珠單抗拓達(dá)維Trodelvy吉利德TROP2人源化IgG1DNA損傷劑SN-38可裂解CL2A7.6實(shí)體瘤2020.04(FDA)批準(zhǔn)上市非醫(yī)保17,080德曲妥珠單抗優(yōu)赫得Enhertu第一三共HER2人源化IgG1DNA損傷劑Dxd可裂解多肽連接子8實(shí)體瘤2019.12(FDA)批準(zhǔn)上市乙類9,474EnfortumabvedotinPadcevSeagenNectin-4全人源IgG1微管蛋白抑制劑MMAE可裂解纈氨酸-瓜氨酸3.8實(shí)體瘤2019.12(FDA)批準(zhǔn)上市/30,739維泊妥珠單抗優(yōu)羅華Polivy羅氏CD79b人源化IgG1微管蛋白抑制劑MMAE可裂解纈氨酸-瓜氨酸3.5血液瘤2019.06(FDA)批準(zhǔn)上市乙類~90,000MoxetumomabpasudotoxLumoxiti阿斯利康CD22鼠源IgG1蛋白質(zhì)合成抑制劑PE38NANA血液瘤2018.09(已撤市)///奧加伊妥珠單抗貝博薩Besponsa輝瑞CD22人源化IgG4DNA損傷劑卡奇霉素可裂解AcBut6血液瘤2017.06(EMA)批準(zhǔn)上市非醫(yī)保23,423恩美曲妥珠單抗赫賽萊Kadcyla羅氏HER2人源化IgG1微管蛋白抑制劑DM1不可裂解MCC3.5實(shí)體瘤2013.02(FDA)批準(zhǔn)上市乙類178,667維布妥昔單抗安適利AdcetrisSeagenCD30嵌合IgG1微管抑制劑MMAE可裂解纈氨酸-瓜氨酸4血液瘤2011.8(FDA)批準(zhǔn)上市乙類94,500-121,500GemtuzumabozogamicinMylotarg輝瑞CD33人源化IgG4DNA損傷劑卡奇霉素可裂解AcBut2～3血液瘤2000.05(FDA)//25,3381818沙利文2.1已上市ADC藥物分析MylotargTM是全球第一個(gè)獲批上市的ADC藥物，具有開創(chuàng)性意義。經(jīng)歷因安全性撤市，優(yōu)化臨床方案后再度上市的過程，為后續(xù)研究提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)和參考價(jià)值Mylotarg（GemtuzumabOzogamicin，吉妥單抗）于2000年獲得了美國FDA的加圖：Mylotarg的化學(xué)結(jié)構(gòu)速批準(zhǔn)，成為全球第一個(gè)上市的ADC藥物，用于治療急性髓系白血?。╝cute元收購惠氏后，將其納入囊中。由于在上市后的SWOGS0106研究中未能繼續(xù)證實(shí)該藥物的臨床獲益以及觀察到的安全性問題，輝瑞于2010年6月主動(dòng)將其撤市并重新進(jìn)行研究。通過調(diào)整劑量和用藥安排，進(jìn)行了ALFA-0701、AML-19和MyloFrance-1等臨床試驗(yàn)。2017年9月，F(xiàn)DA重新批準(zhǔn)Mylotarg上市，用于初診CD33陽性AML的成人患者，以及復(fù)發(fā)或難治性CD33陽性AML的成人和2歲及以上兒童治2010201020002017FDA優(yōu)先評審首次上市：FDA批準(zhǔn)用于：年齡在60歲以上、出現(xiàn)首次復(fù)發(fā)并且尚無法接受細(xì)胞毒化學(xué)治療的CD33陽性AML患者撤市：SWOGS0106顯示，使用GO治療組的致命毒性發(fā)生率顯著高于標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療組(5.5%vs1.4%)，并且在誘導(dǎo)治療或鞏固治療時(shí)添加GO未能改善完全緩解(CR)率、無復(fù)發(fā)生存(RFS)率或總生存(OS)率。輝瑞自主撤市再次上市：后續(xù)進(jìn)行的臨床研究，將高劑量的單藥療法，調(diào)整為標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療中分次添加低劑量GO的給藥策略，獲得了有效性和安全性的更多信息，為FDA重新批準(zhǔn)上市提供了依據(jù)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)治療方案治療周期給藥劑量給藥間隔試驗(yàn)結(jié)果首次上市單藥治療N/A9mg/m每隔14天給藥一次接受GO單藥治療的患者總緩解(OR)率為30%再次上市（ALFA-0701）聯(lián)合治療（阿糖胞苷、柔紅霉素）1個(gè)誘導(dǎo)周期3mg/m誘導(dǎo)周期（+柔紅霉素+阿糖胞苷）接受標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療中添加低分次劑量GO治療的患者，與對照組相比，中位無事件生存期（mEFS）顯著改善，從風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.56（95%CI:0.42~0.76）如無完全應(yīng)答，在第二次誘導(dǎo)期間不應(yīng)使用GO2個(gè)鞏固周期3mg/m鞏固周期（+柔紅霉素+阿糖胞苷）單藥治療1個(gè)誘導(dǎo)周期6或3mg/m誘導(dǎo)周期（+柔紅霉素+阿糖胞苷）6mg/m8個(gè)鞏固周期2mg/m2mg/m延續(xù)性治療8個(gè)周期MylotargMylotarg上市策略及意義分析?Mylotarg的獲批具有開創(chuàng)性意義，證明ADC的研發(fā)取得實(shí)質(zhì)性成功，為癌癥患者提供了不同于傳統(tǒng)化療的全新治療模式。AML是一種常見且兇險(xiǎn)的癌癥，5年生存（OS）率僅為30%~40%，長期以來的治療方案為聯(lián)合化療，伴或不伴造血干細(xì)胞移植。為控制快速發(fā)展的病程常需用到高于正?；煹膭┝浚@意味著患者要承受更為顯著的副作用。高復(fù)發(fā)率說明病變細(xì)胞對標(biāo)準(zhǔn)治療存在一定程度的耐藥性。AML迫切需要精準(zhǔn)治療的方案，Mylotarg的上市填補(bǔ)了臨床需求的空白，特別是對于常規(guī)化療耐受性較差的人群，如兒童和60歲以上的老人?Mylotarg經(jīng)歷了上市后主動(dòng)退市的波折，作為第一代ADC的代表，其異質(zhì)性較大，在高劑量給藥時(shí)，由于ADC載藥量的分散，可能會(huì)形成局部的CD33位點(diǎn)結(jié)合效率過高，而其他位點(diǎn)未飽和的狀態(tài)，不僅會(huì)降低療效，還會(huì)引起副作用。此外，Mylotarg存在兩種內(nèi)吞途徑，高濃度時(shí)由于肝臟中存在大量具有巨胞飲作用的細(xì)胞，Mylotarg通過非特異性的巨胞飲作用進(jìn)入CD33陰性細(xì)胞，造成肝毒性。此后Mylotarg通過優(yōu)化給藥方案和劑量重新獲批上市的歷程為后續(xù)ADC的研究與改進(jìn)提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)1919沙利文2.1已上市ADC藥物分析Kadcyla?是全球第一個(gè)獲批用于實(shí)體瘤治療的ADC藥物，鞏固了羅氏在乳腺癌治療領(lǐng)域的優(yōu)勢地位，也使羅氏成為最早在ADC領(lǐng)域取得商業(yè)化成功的藥企Kadcyla?（ado-TrastuzumabEm治療的ADC，也是第一個(gè)在中國獲批上市的ADC。Kadcyla?是第二代ADC的代表藥物，羅氏采用ImmunoGen的腫瘤活化前藥（t術(shù)，將靶向HER2的人源化IgG1曲妥珠單抗與微管抑制劑DM1通過不可裂解的硫醚鍵連接子偶聯(lián)。Kadcyla?2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受曲妥珠單抗和紫杉烷化療（單獨(dú)或聯(lián)合治療）的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。2020年，Kadcyla?通過CDE優(yōu)先審評在中國獲批上市，開啟了中國ADC藥物治療時(shí)代。Kadcyla?上市后取得了巨大的商業(yè)化成功，累計(jì)收入超百億美元。圖：Kadcyla?的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)分析晚期乳腺癌羅氏的曲妥珠單抗和帕妥珠單抗為基礎(chǔ)的雙靶方案是HER晚期乳腺癌羅氏的曲妥珠單抗和帕妥珠單抗為基礎(chǔ)的雙靶方案是HER2陽性晚期乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，隨患者生存時(shí)間的延長接踵而來的是耐藥性的挑戰(zhàn)，HER2陽性晚期乳腺癌的二線方案療效有限HER2陽性乳腺癌惡性程度高，盡早干預(yù)可幫助患者臨床治愈，實(shí)現(xiàn)保乳。然而接受新輔助治療后，依然有30%~60%的HER2陽性早期乳腺癌患者仍殘存侵襲性病灶(non-pCR)，亟需換藥治療Ⅲ期臨床試驗(yàn)——EMILIAⅢ期臨床試驗(yàn)——EMILIA研究?2009年2月至2011年10月，共入組991例HER2陽性晚期乳腺癌患者，按1:1比例隨機(jī)分配至接受TDM1或小分子TKI抑制劑聯(lián)合化療（拉帕替尼+卡培他濱）。T-DM1較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱顯著改善患者中位無進(jìn)展生存期（mPFS）（9.6個(gè)月vs6.4個(gè)月），并顯著延長中位總生存期（mOS）（30.9個(gè)月vs25.1個(gè)月），且毒性顯著小于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱?基于此研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)T-DM1作為單一療法用于治療既往單獨(dú)或聯(lián)合接受曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2+晚期乳腺癌患者Ⅲ期臨床試驗(yàn)——KATHERINE研究?2013年4月至2015年12月，共納入1486例HER2陽性早期乳腺癌患者（入組前接受了以紫杉烷和曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后乳腺和/或腋窩淋巴結(jié)仍有殘存浸潤性腫瘤）?；颊甙?:1比例隨機(jī)接受曲妥珠單抗或T-DM1輔助治療14個(gè)周期?T-DM1組和曲妥珠單抗組的3年無侵襲性疾病生存（IDSF）率估計(jì)值分別是88.3%和77.0%，T-DM1顯著降低IDFS事件風(fēng)險(xiǎn)50%。中國人群的有效性分析結(jié)果與全球人群趨勢一致Kadcyla優(yōu)秀的藥物設(shè)計(jì)：1+1＞2?Kadcyla的上市極大改變了抗HER2治療的格局，填補(bǔ)了現(xiàn)有治療方案的空白，這不僅是對ADC治療理念的肯定，也進(jìn)一步鞏固了羅氏在乳腺癌治療領(lǐng)域的優(yōu)勢地位?曲妥珠單抗是全球首個(gè)獲批上市的抗HER2靶向藥物，替代化療成為一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但相當(dāng)一部分患者會(huì)出現(xiàn)耐藥。Kadcyla不僅保留了曲妥珠單抗的活性，能夠阻斷HER2信號通路，具有ADCC效應(yīng)，此外內(nèi)吞機(jī)制繞過了PI3K-AKT信號通路的突變激活，解決了耐藥問題?DM1是美登素衍生物，美登素最初提取自非洲美登木（Maytenusovatus）的樹皮中。通過對天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，是獲得ADC細(xì)胞毒性小分子的重要途徑。美登素衍生物是一種高效的細(xì)胞毒素，對腫瘤細(xì)胞系增殖的IC達(dá)到皮摩爾級，但由于在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出嚴(yán)重的全身毒性，無法單獨(dú)作為化療藥物使用。與抗體偶聯(lián)成為ADC藥物后，通過抗體的靶向精準(zhǔn)遞送，擴(kuò)大了治療窗口，達(dá)到高效腫瘤殺傷的效果2020沙利文2.1已上市ADC藥物分析Enhertu?通過改進(jìn)毒素和偶聯(lián)方式，在泛癌種治療取得突破；Enhertu?的成功上市，標(biāo)志著第一三共成功轉(zhuǎn)型為將ADC研發(fā)作為重點(diǎn)領(lǐng)域的藥企，為中國藥企的出海破局帶來啟發(fā)采用第一三共專有的DXd-ADC技術(shù)平臺(tái)設(shè)計(jì)，由人源化抗HER2IgG1單抗通過可達(dá)到了理論最高值8:1，使其能對HER2低表達(dá)的腫瘤產(chǎn)生抗癌作用，適應(yīng)癥較Kadcyla?進(jìn)一步拓展。2024年4月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Enhertu?用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性實(shí)體瘤，成為首個(gè)用于泛癌種適應(yīng)癥的ADC藥物。2023年Enhertu?以24.47億美元的銷售額超越Kadcyla?,登頂全球ADC銷售額第一，Nature雜志預(yù)靶點(diǎn)均靶向HER2抗體均采用曲妥珠單抗（trastuzumab），兩者氨基酸序列完全相同有效載荷TOPⅠ抑制劑，避免了與經(jīng)典的微管蛋白抑制劑交叉耐藥；疏水性強(qiáng)，能夠發(fā)揮旁觀者效應(yīng)；第一三共擁有DXd的獨(dú)家專利DM1存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)；透膜性為僅為DXd的十分之一，不具備旁觀者效應(yīng)；專利由ImmunoGen授權(quán)連接子GGFG為可裂解連接子，能夠克服V-ATPases突變引發(fā)的耐藥MCC為不可裂解連接子，無法克服V-ATPases突變引發(fā)的耐藥偶聯(lián)方式采用半胱氨酸偶聯(lián)采用賴氨酸偶聯(lián)DAR83.5頭對頭臨床試驗(yàn)DB03數(shù)據(jù)顯示，頭對頭臨床試驗(yàn)DB03數(shù)據(jù)顯示，Enhertu的mPFS優(yōu)于Kadcyla2022.03Ⅲ期研究DESTINY-Breast03療效主要結(jié)果羅氏兩次對國內(nèi)銷售的Kadcyla羅氏兩次對國內(nèi)銷售的Kadcyla采取主動(dòng)降價(jià)措施，降幅超50%2022.03入組（N=524）人群特征：既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的HER2陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，其中亞洲患者309例（數(shù)據(jù)截止日期：2023.11.20）NCCN腫瘤臨床實(shí)用指南更新，推薦作為HERNCCN腫瘤臨床實(shí)用指南更新，推薦作為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的1類首選方案2022.05Enhertu獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療HER2陽性晚期乳腺癌2023.02T-DXd組（5.4mg/kgq3w,N=261）T-DM1組（3.6mg/kgq3w,N=263）52.6月42.7月mOS試驗(yàn)組VS對照組:HR=0.73（95%CI，0.56-0.94）mPFS29.0月7.2月試驗(yàn)組VS對照組:HR=0.30（95%CI，0.24-0.38)透過透過Enhertu分析第一三共轉(zhuǎn)型之路?日本在老齡化加速的背景下進(jìn)行醫(yī)改控費(fèi)，國內(nèi)市場內(nèi)卷加劇，同時(shí)為對抗歐美藥企的競爭壓力，日本藥企通過并購重組的方式擴(kuò)大規(guī)模，第一三共就是在此背景下合并。合并后的第一三共為謀求轉(zhuǎn)型嘗試出海，以64億美元收購印度仿制藥企蘭伯西，希望借此進(jìn)入仿制藥最大的市場美國。但是由于數(shù)據(jù)造假，F(xiàn)DA禁止蘭伯西的仿制藥進(jìn)口。陷入低谷的第一三共轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥物領(lǐng)域，在研發(fā)伊立替康時(shí)積累了化療藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)的第一三共將目光聚焦ADC領(lǐng)域，構(gòu)建了基于DXd的專利性ADC技術(shù)平臺(tái)，布局了包括DS-8201在內(nèi)的多款A(yù)DC藥物，并通過重組研發(fā)部門，實(shí)施垂直化管理提升效率。2019年DS-8201在美國獲批上市，標(biāo)志著第一三共的轉(zhuǎn)型取得了成功。第一三共的發(fā)展路徑對于國內(nèi)藥企具有參考價(jià)值，“出?！蹦茉诙唐趦?nèi)為企業(yè)帶來業(yè)績的增長。創(chuàng)新能力作為全球化的基石，是企業(yè)發(fā)展的核心競爭力2121沙利文2.1已上市ADC藥物分析愛地希?是第一款國產(chǎn)ADC藥物，在抗體部分進(jìn)行創(chuàng)新的同時(shí)，通過適應(yīng)癥差異化布局在競爭激烈的HER2-ADC賽道找到突破口愛地希?（Disitamabvedotin，RC48）是第一款由中國公司自主ADC新藥，適用于至少接受過兩種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者。2021年8月，榮昌生物與Seagen達(dá)成交易，愛地希?成功出海，刷新中國藥企單藥海外授權(quán)交易記錄，開啟了我國ADC藥物出海的先河，向全球展現(xiàn)了中國在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的潛力。愛地希?在申報(bào)時(shí)策略性地選擇了用藥選擇較少的三線胃癌，避開了HER2-ADC常用的乳腺癌作為臨床適應(yīng)癥；使用的自研HER2單抗，與曲妥珠單抗相比聯(lián)合療法：RC48+聯(lián)合療法：RC48+PD-1+S-1一線HER2+胃癌 ?流行病學(xué)分析：國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）2022年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2022年全球約有超過96.8萬胃癌新發(fā)病例，死亡人數(shù)近66萬人，發(fā)病率和死亡率在所有癌癥中均排名第5位?！吨袊巳何赴╋L(fēng)險(xiǎn)管理公眾指南（2023版）》顯示，中國的胃癌負(fù)擔(dān)尤其沉重，2022年胃癌新發(fā)病例約為50.9萬，死亡人數(shù)約為40萬，居全球首位。HER2是胃癌治療中的重要靶點(diǎn)，HER-EAGLE研究結(jié)果顯示胃癌HER2陽性率為10.4%～20.2%?主要治療方式：胃癌早期癥狀不明顯，大部分患者出現(xiàn)相應(yīng)癥狀首診時(shí)已進(jìn)入進(jìn)展期，進(jìn)展期胃癌即使經(jīng)過手術(shù)，5年生存率也僅為35%左右。在RC48獲批之前，中國胃癌的三線療法僅有PD-1抑制劑納武利尤單抗以及小分子抗血管生成抑制劑阿帕替尼獲批，且治療獲益十分有限?從藥物研發(fā)的角度看，ORR率等有效性指標(biāo)固然重要，但是從臨床治療的角度出發(fā)，ADC藥物若想探索藥物聯(lián)用，治療線數(shù)前移，形成差異化競爭優(yōu)勢，安全性是至關(guān)重要的因素。愛地希在有效性和安全性間取得了平衡：?研究目的：免疫療法聯(lián)合與曲妥珠單抗和化療治療HER2過表達(dá)胃癌或胃食管交接癌（GC/GEJC）的總緩解率（ORR）和無進(jìn)展生存期（PFS）有顯著改善，然而總生存期（OS）沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并在PD-L1聯(lián)合陽性評分（comprehensivepositivescore，CPS）＜1的患者中沒有獲益。試驗(yàn)旨在評估RC48、免疫療法（替雷利珠單抗）和S-1聯(lián)合的治療方案作為HER2過表達(dá)GC/GEJC一線治療的療效和安全性?研究方法：受試者每三周接受一次RC48（2.5mg/kg）、替雷利珠單抗（200mg）和S-1（40-60mg，每日兩次，連續(xù)14天）治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。主要終點(diǎn)是ORR，次要終點(diǎn)包括疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性?研究結(jié)果：共納入來自8個(gè)中心的47例患者，中位年齡65歲（39~81）。中位隨訪時(shí)間為116.5天，患者接受中位治療周期為5.0個(gè)周期的治療。截止至2024年1月20日，對40例患者進(jìn)行療效分析，對44例患者進(jìn)行安全性分析，ORR達(dá)到95%（38/40，95%CI：83.1-99.4%CR為20.0%（5/40，95%CI：4.2-26.8%），DCR為100.0%（95%CI：91.2-100.0%）。中位PFS和OS均未達(dá)到，但6個(gè)月和9個(gè)月的PFS率分別為100.0%和80.8%，6個(gè)月和9個(gè)月的OS率分別為100.0%和83.8%?結(jié)論：RC48、替雷利珠單抗和S-1聯(lián)合用于HER2過表達(dá)晚期GC/GEJC患者的一線治療顯示出顯著的療效和可控的安全性愛地希在靶向HER2-ADC藥物激烈競爭中的破局?愛地希上市標(biāo)志著中國藥企在ADC領(lǐng)域的自主研發(fā)取得成功。愛地希在抗體部分進(jìn)行創(chuàng)新的同時(shí)進(jìn)行適應(yīng)癥的差異化布局，進(jìn)而在競爭激烈的HER2-ADC賽道找到突破口并成功突圍。ADC的藥物設(shè)計(jì)可以通過組合創(chuàng)新的方式尋求差異化，而非局限于從頭開始的絕對創(chuàng)新?2021年11月CDE發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》指出，在隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial,RCT）中，當(dāng)選擇陽性藥作為對照時(shí)，應(yīng)該關(guān)注陽性對照藥是否反映和代表了臨床實(shí)踐中目標(biāo)患者的最佳治療選擇；當(dāng)計(jì)劃選擇安慰劑或最佳支持治療（bestsupportcare,BSC）作為對照藥時(shí)，則應(yīng)該確定該適應(yīng)癥在臨床中確無標(biāo)準(zhǔn)治療；當(dāng)有BSC時(shí)，則應(yīng)優(yōu)選BSC作為對照，而非安慰劑。因此，已有多款上市HER2-ADC珠玉在前，后續(xù)HER2-ADC申報(bào)的對比研究難度會(huì)增加，更應(yīng)考慮差異化適應(yīng)癥的選擇2222沙利文2.2ADC上市藥物分析總結(jié)ADC藥物革新了癌癥的治療范式，帶來了巨大的市場機(jī)遇，在吸引大批創(chuàng)新藥企和資本涌入的同時(shí)也考驗(yàn)著各大藥企的研發(fā)創(chuàng)新、臨床設(shè)計(jì)、戰(zhàn)略執(zhí)行和商業(yè)化能力創(chuàng)新是ADC創(chuàng)新是ADC藥物取得突破的源動(dòng)力創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展：?癌癥治療的最大挑戰(zhàn)是在對正常細(xì)胞造成最小損害的情況下消滅癌細(xì)胞，ADC藥物的出現(xiàn)革新了癌癥的治療范式，與傳統(tǒng)癌癥療法相比，治療指數(shù)大幅提高。國家衛(wèi)健委、科技部高度關(guān)注ADC新藥的研發(fā)，將ADC藥物列入“重大新藥創(chuàng)制”的“三重”項(xiàng)目并組織優(yōu)勢隊(duì)伍進(jìn)行研究。隨著對于ADC研發(fā)技術(shù)的不斷探索以及對其作用機(jī)制的深入研究，ADC藥物的設(shè)計(jì)迅速發(fā)展，不斷推陳出新?ADC藥物的設(shè)計(jì)理念看似簡單，但由于是三部分的組合，復(fù)雜多變的組成部分使得ADC的研發(fā)創(chuàng)新更加考驗(yàn)藥企的組合創(chuàng)新能力。連接子和有效載荷的選擇非常重要，連接子決定了DAR，并會(huì)對ADC的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生影響，其穩(wěn)定性通常被認(rèn)為是限制ADC治療指數(shù)的重要因素。Enhertu?和Kadcyla?均使用相同的抗體部分（曲妥珠單抗），而采用不同的連接子和有效載荷，通過可裂解連接子攜帶化療藥物Dxd的Enhertu?比通過不可裂解連接子攜帶emtansine的Kadcyla?更有效地延長了生存期，因此二者的銷售峰值也存在著巨大差距。此外，目前已上市的ADC藥物有效載荷的主要為微管蛋白抑制劑和DNA損傷劑，隨著ADC臨床管線的激增，多種ADC共享相同的靶點(diǎn)或有效載荷作用機(jī)制，當(dāng)患者連續(xù)使用時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生交叉耐藥性，因此將有效載荷擴(kuò)展至其他細(xì)胞毒性類別，預(yù)計(jì)會(huì)對藥物活性產(chǎn)生積極影響。原始創(chuàng)新、集成創(chuàng)新和開放創(chuàng)新成為ADC發(fā)展的重要?jiǎng)恿DC藥物創(chuàng)新價(jià)值的最終體現(xiàn)是在臨床結(jié)果ADC藥物創(chuàng)新價(jià)值的最終體現(xiàn)是在臨床結(jié)果臨床方案選擇：?《抗體藥物偶聯(lián)物治療惡性腫瘤臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)（2023版）》指出：除了ADC藥物的設(shè)計(jì)與開發(fā)之外，臨床治療方案的優(yōu)化，如患者篩選、劑量和用藥周期選擇、聯(lián)合用藥方案和不良反應(yīng)的長期管理也會(huì)在很大程度上影響ADC藥物的療效與患者的治療轉(zhuǎn)歸。Mylotarg再上市的經(jīng)驗(yàn)啟示著我們，臨床方案的優(yōu)化能夠提高藥物的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。愛地希?聯(lián)合替雷利珠單抗和替吉奧一線治療方案，較傳統(tǒng)治療方案顯著提升療效的同時(shí)不良反應(yīng)可防可控，充分展現(xiàn)了組合療法的廣闊應(yīng)用前景。由此可見，ADC藥物能夠開發(fā)成功的重要因素之一在于建立有效的臨床試驗(yàn)和治療方案，未來在開發(fā)新型ADC藥物時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮機(jī)制理解、藥物研發(fā)與臨床管理的平衡商業(yè)化生產(chǎn)是ADC商業(yè)化生產(chǎn)是ADC藥物創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵點(diǎn)商業(yè)化的挑戰(zhàn)：?盡管ADC在癌癥和其他疾病的治療方面潛力巨大，但其開發(fā)也面臨著一些商業(yè)化的挑戰(zhàn)。開發(fā)ADC的成本可能受多種因素存在較大差異，如目標(biāo)適應(yīng)癥的不同、研發(fā)階段、分子的復(fù)雜程度以及臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間。從藥物發(fā)現(xiàn)到單個(gè)ADC產(chǎn)品的商業(yè)化開發(fā)，通常需要大量持續(xù)的資金投入，從數(shù)億至十億以上美元不等。阿斯利康在對142個(gè)藥物研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)行的研究表明，商業(yè)可行性，而非安全性是導(dǎo)致藥物臨床Ⅰ期試驗(yàn)失敗的主要原因，不斷變化的商業(yè)環(huán)境，以及從涉及更大患者群體的后期研究中所汲取的教訓(xùn)，對于藥物研發(fā)帶來了持續(xù)挑戰(zhàn)。因此，轉(zhuǎn)變研發(fā)流程，以提高提高效率、增強(qiáng)創(chuàng)新潛力，如將研發(fā)部門重組為更精細(xì)和專業(yè)化的單位，并利用外包協(xié)作和虛擬研發(fā)等，正成為普遍應(yīng)用的策略。合并與收購是獲取新技術(shù)和管線的重要途徑，合作和研究伙伴關(guān)系拓寬了專業(yè)知識(shí)和獲得候選藥物的機(jī)會(huì)?此外，由于ADC組成復(fù)雜，在篩選組合，工