芬太尼透皮貼劑總編河南瑞麗醫(yī)療科技有限公司目錄企業(yè)及產(chǎn)品介紹企業(yè)及產(chǎn)品介紹貼劑的優(yōu)點(diǎn)貼劑發(fā)展歷史劑型沿革貼劑臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)病人臨床療效劑量選擇首帖管理貼用部位換帖處理劑量轉(zhuǎn)換最大劑量爆發(fā)痛處理注意事項(xiàng)不良反應(yīng)及安全性法律法規(guī)醫(yī)保報(bào)銷法律法規(guī)指南更新指南文件企業(yè)及產(chǎn)品介紹新縣—將軍的搖籃新縣將軍故鄉(xiāng)之旅成立與發(fā)展河南羚銳制藥股份有限公司1999年4月，公司進(jìn)行股份制改造，整體變更。河南省信陽(yáng)羚羊山制藥廠1988年8月，國(guó)家科委大別山扶貧開發(fā)團(tuán)與新縣開始籌建。河南羚銳制藥有限公司1992年6月，河南省信陽(yáng)羚羊山制藥廠與香港銳星企業(yè)公司合資創(chuàng)立。

企業(yè)概況當(dāng)之無(wú)愧的“膏藥大王”

全國(guó)最大的橡膠膏劑生產(chǎn)基地—新縣羚銳生態(tài)工業(yè)園羚銳制藥創(chuàng)造了業(yè)內(nèi)數(shù)個(gè)第一第一家通過(guò)行業(yè)內(nèi)GMP認(rèn)證的膏藥企業(yè)（2001.6）；第一家中國(guó)膏藥行業(yè)上市公司（2000.10.18)；第一個(gè)中國(guó)膏藥行業(yè)中國(guó)馳名商標(biāo)(2002.2)；建立中國(guó)膏藥博物館（唯一的）；河南省第一家麻醉藥品生產(chǎn)企業(yè).....羚銳制藥?銳樞安?商標(biāo)名：銳樞安?通用名：芬太尼透皮貼劑（FentanylTransdermalPatches)生產(chǎn)廠商：河南羚銳制藥股份有限公司適應(yīng)癥用于治療中度到重度慢性疼痛以及那些只能依靠阿片樣鎮(zhèn)痛藥治療的難消除的疼痛羚銳制藥?銳樞安?-開發(fā)歷程羚銳制藥為了進(jìn)一步拓展外用貼劑市場(chǎng)2005年對(duì)骨架型芬太尼透皮貼劑立項(xiàng)，2007年，獲得國(guó)家立項(xiàng)批復(fù)2008年，與德國(guó)Labtec公司合作2009年，獲得臨床研究批件2010年，獲得發(fā)明專利，由中南大學(xué)藥理研究所完成生物等效研究2012年11月22日，獲得生產(chǎn)批件2013年，通過(guò)GMP認(rèn)證、投產(chǎn)羚銳制藥?銳樞安?-技術(shù)來(lái)源為保持產(chǎn)品領(lǐng)先性，羚銳制藥斥巨資引進(jìn)：德國(guó)Labtec公司制劑專利技術(shù)，已在歐盟、加拿大、新加坡等上市。德國(guó)HH（瀚輝）公司的全自動(dòng)生產(chǎn)線原料：歐盟認(rèn)證的芬太尼轉(zhuǎn)化技術(shù)輔料：美國(guó)漢高公司粘合劑、英國(guó)威萊惠南公司輔料膜材：美國(guó)3M公司的防粘、背襯材料羚銳制藥?銳樞安?-專利證書

銳樞安?上市前依據(jù)SFDA規(guī)定，委托中南大學(xué)臨床藥理研究所周宏灝院士主持完成生物等效性實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：銳樞安?與目前國(guó)內(nèi)臨床上使用的骨架型芬太尼透皮貼劑具有生物等效性。研究方法：為開放、透皮給藥、隨機(jī)交叉、雙周期的單中心試驗(yàn)，兩期研究的清洗期為11天。受試者共24例。銳樞安?對(duì)參比制劑的相對(duì)生物利用度F為94.2%±10.0%（以AUC0→144作為評(píng)價(jià)依據(jù)）結(jié)果發(fā)表于《中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)》2012Jul；17（7）：785-790羚銳制藥?銳樞安?-生物等效性試驗(yàn)19名健康受試者使用芬太尼透皮貼劑后芬太尼的平均血藥濃度-時(shí)間曲線《芬太尼透皮貼劑的相對(duì)生物利用度和生物等效性研究》2012.7.16中南大學(xué)臨床藥理研究所、中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院國(guó)家藥物臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)周宏灝等羚銳制藥?銳樞安?-生物等效性試驗(yàn)羚銳制藥?銳樞安?-生物等效性試驗(yàn)“結(jié)果表明不良事件的發(fā)生在實(shí)驗(yàn)制劑和參比制劑之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異”“所有受試者使用參比制劑和實(shí)驗(yàn)制劑后均無(wú)明顯的皮膚刺激癥狀”《芬太尼透皮貼劑的相對(duì)生物利用度和生物等效性研究》2012.7.16中南大學(xué)臨床藥理研究所、中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院國(guó)家藥物臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)周宏灝院士等生產(chǎn)技術(shù)：歐盟一致產(chǎn)品品質(zhì)：技術(shù)保證、高于歐盟

由于羚銳制藥生產(chǎn)的骨架型芬太尼透皮貼劑——銳樞安?的透皮制劑技術(shù)具有比同類骨架型芬太尼貼劑更高的生物利用度，所以，銳樞安?每貼含量為4.125mg，而同類骨架型芬太尼透皮貼劑的為4.2mg。臨床方面：產(chǎn)品療效與參比制劑生物等效制劑粘附性好于參比制劑皮膚耐受性好于參比制劑羚銳制藥?銳樞安?保羅－楊森博士于1959年首次合成，系哌啶衍生物芬太尼芬太尼芬太尼是一種強(qiáng)阿片藥物，純?chǔ)淌荏w激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛療效約為嗎啡100倍具有分子量小、脂溶性高、蛋白結(jié)合率高（80-85%）以及較高的生物利用度(60-93%）,I相代謝CYP3A4相比嗎啡，不良反應(yīng)更輕，尤其是便秘與呼吸抑制的發(fā)生率明顯降低消除半衰期約7h，達(dá)峰時(shí)間為8-12h，約10h起效，維持約72h無(wú)法吞咽、惡性腸梗阻以及嚴(yán)重肝腎衰竭癌痛患者的首選低劑量（≤12.5ug/h）貼劑可用于阿片未耐受癌痛患者芬太尼的特點(diǎn)安全性無(wú)局部刺激無(wú)皮膚代謝高效性與同劑量嗎啡相比鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的80-100倍高蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率高（80-85%）易透性低分子量（＜400）高脂溶性（辛酸/水=814）高生物利用度生物利用度(60-93%）阿片藥物不同給藥途徑的比較給藥途徑優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)口服使用方便可以持續(xù)釋放（如緩、控釋制劑）有肝臟首過(guò)效應(yīng),生物利用度低經(jīng)皮給藥避免首過(guò)效應(yīng)，延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)，可隨時(shí)終止給藥，無(wú)創(chuàng)，患者依從性好吸收受皮膚溫度影響靜脈注射起效非?？煸试S精確地調(diào)整劑量(PCA）生物利用度高很有侵入性，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，給藥復(fù)雜，有發(fā)生全身感染的危險(xiǎn)，不適用于長(zhǎng)期治療肌肉、皮下注射起效快，生物利用度比口服好，低于靜脈給藥有侵入性，注射疼痛血藥濃度受注射部位血流速度、pH等影響；加速耐藥，增加成癮風(fēng)險(xiǎn)直腸給藥生物利用度比口服高吸收受腸道狀態(tài)影響，使用不方便，社會(huì)接受程度有限，使用方式影響其結(jié)果，長(zhǎng)期用藥有腸道粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)舌下給藥起效快作用時(shí)間短，不適用于長(zhǎng)期治療藥物吸收不受消化道內(nèi)PH、食物和藥物在腸道內(nèi)移動(dòng)時(shí)間等復(fù)雜因素影響可持續(xù)給藥72h減少給藥次數(shù)和數(shù)量、避免峰谷現(xiàn)象，減少藥物的毒副作用避免藥物在肝臟的首過(guò)效應(yīng)，提高了生物利用度用藥部位在體表，可隨時(shí)中斷給藥，易被病人接受透皮給藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)及臨床意義經(jīng)皮膚吸收：避免口服，給吞咽困難或嚴(yán)重嘔吐患者帶來(lái)福音；吸收不受胃腸道狀態(tài)影響不經(jīng)胃腸道，直接進(jìn)入血液循環(huán)：極少結(jié)合胃腸道阿片受體，降低惡心、嘔吐尤其是便秘的發(fā)生；避免肝臟首過(guò)效應(yīng)，提高生物利用度，降低肝臟負(fù)擔(dān)易通過(guò)血腦屏障，與μ受體激動(dòng)劑高選擇性結(jié)合，達(dá)到中樞強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用；對(duì)中樞其他受體幾乎無(wú)效應(yīng)，很少發(fā)生與其它受體結(jié)合而產(chǎn)生的副作用肝臟代謝、腎臟排泄，代謝產(chǎn)物無(wú)活性、無(wú)毒：是腎功能不全患者阿片類藥物鎮(zhèn)痛時(shí)的優(yōu)先選擇恒定速率持續(xù)釋放藥物72小時(shí)：給醫(yī)生、患者帶來(lái)更多方便；不影響患者日?；顒?dòng)，睡眠更好芬太尼透皮貼劑較口服阿片類減少惡心、嘔吐、便秘的機(jī)制芬太尼透皮貼劑激活芬太尼在中樞和胃腸道的藥物分布比例為1：1.1，而嗎啡等口服阿片藥物為1：3.4。相比口服阿片藥物，芬太尼較少和胃腸道u受體結(jié)合，所以使用芬太尼透皮貼劑發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)大大降低。芬太尼透皮貼劑的發(fā)展歷史1990年、儲(chǔ)庫(kù)型芬太尼透皮貼劑由強(qiáng)生公司上市，上市后，在國(guó)際上得到普遍應(yīng)用1999年7月、儲(chǔ)庫(kù)型芬太尼透皮貼劑（多瑞吉）由西安楊森制藥引入中國(guó)，批準(zhǔn)用于慢性中重度癌痛的適應(yīng)癥2005年國(guó)產(chǎn)儲(chǔ)庫(kù)型芬太尼透皮貼劑（芬太克）由常州四藥制藥有限公司生產(chǎn)上市2007年8月、骨架型芬太尼透皮皮貼劑（多瑞吉）在中國(guó)上市2002年、SFDA和衛(wèi)生部批準(zhǔn)芬太尼透皮貼劑用于慢性非癌痛的適應(yīng)癥2013年河南羚銳制藥股份有限公司生產(chǎn)的骨架型芬太尼透皮貼劑（銳樞安?）上市骨架型與儲(chǔ)庫(kù)型透皮貼劑的區(qū)別骨架型與儲(chǔ)庫(kù)型透皮貼劑的區(qū)別儲(chǔ)庫(kù)型骨架型釋藥速率25

g/h釋藥速率50

g/h釋藥速率25

g/h釋藥速率50

g/h芬太尼含量(mg/貼)2.554.1258.25貼劑面積(cm2)18.7347.515結(jié)構(gòu)復(fù)雜，多層結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，單層結(jié)構(gòu)藥物處方組成簡(jiǎn)單復(fù)雜控釋因素控釋膜擴(kuò)散皮膚適應(yīng)性和黏附性差佳劑量突釋可能性大小貼劑臨床應(yīng)用——優(yōu)勢(shì)病人芬太尼透皮貼適用患者類型接受放/化療的腫瘤患者對(duì)生活質(zhì)量要求更高的患者芬太尼透皮貼劑

適用患者類型老年患者口服藥物吸收不佳的患者輕中度肝/腎功能不全患者芬太尼透皮貼適用患者類型口服藥物吸收不佳患者惡心、嘔吐惡性腸梗阻便秘消化道腫瘤一方面，胃腸道吸收功能不良影響口服藥物吸收影響口服藥物吸收的因素不僅包括藥物本身的理化特性，還包括消化道的病理生理改變，如胃腸動(dòng)力（胃排空）下降、消化道吸收面積減少1其中消化道癥狀、消化道疾病及消化道術(shù)后均可引發(fā)患者消化道的病理生理改變，導(dǎo)致藥物吸收不良1-3惡心嘔吐可能使口服鎮(zhèn)痛藥物在全身吸收之前即隨嘔吐排出4便秘患者由于糞便嵌塞影響口服鎮(zhèn)痛藥物吸收，導(dǎo)致慢性疼痛的急性加劇5惡心、嘔吐便秘等消化道不良反應(yīng)2-3消化道疾病消化道腫瘤克羅恩氏病潰瘍性結(jié)腸炎其他腹部疾病消化道手術(shù)胃切除術(shù)小腸切除回腸造口術(shù)等口服吸收不良1、Pharmacotherapy1989;9(5):285-295.2、ExpertRev.Gastroenterol.Hepatol.7(1),13–26(2013)3、RegulPept.2009June5;155(1-3):11–17.4.ExpertOpin.DrugDeliv.2011;8(11):1439-14535.JPainSymptomManage.1992Aug;7(6):369-71.那么對(duì)于口服藥物吸收不佳的癌痛患者，選擇哪種阿片藥物鎮(zhèn)痛使患者獲益更多呢？給藥受消化道功能障礙影響，消化道不良反應(yīng)芬太尼透皮貼劑透皮吸收，不經(jīng)胃腸道ChineseClinicalOncology.Feb.2008.Vo1.13.No.2給藥可不受胃腸道功能障礙影響一項(xiàng)中國(guó)開展的薈萃分析：

芬太尼透皮貼劑與口服嗎啡控釋片在癌痛治療中的臨床應(yīng)用價(jià)值這是一項(xiàng)在中國(guó)開展的薈萃分析，發(fā)表于2008年，納入12項(xiàng)研究共911例中重度癌痛患者；

目的：探討國(guó)內(nèi)芬太尼透皮貼劑與口服嗎啡控釋片在癌痛治療中的臨床應(yīng)用；價(jià)值方法：檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫(kù)(CBMdisc)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)等國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，收集國(guó)內(nèi)有關(guān)芬太尼透皮貼劑與121服嗎啡控釋片治療癌痛的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrials，RCTs)，由兩位評(píng)價(jià)者分別按檢索策略收集并按納入標(biāo)準(zhǔn)入選資料；分析指標(biāo)：疼痛緩解率和毒副反應(yīng)發(fā)生率。ChineseClinicalOncology.Feb.2008.Vo1.13.No.2薈萃分析顯示：芬太尼透皮貼劑惡心嘔吐

發(fā)生率顯著低于口服控緩釋嗎啡ChineseClinicalOncology.Feb.2008.Vo1.13.No.2薈萃分析結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑相比口服嗎啡控釋片，惡心嘔吐發(fā)生率降低26%（P=0.0002)惡心、嘔吐發(fā)生率CochraneMeta分析納入9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較芬太尼透皮貼劑與安慰劑或其他鎮(zhèn)痛藥物用于成人和兒童癌痛患者，共1244例患者，其中600例患者使用了芬太尼透皮貼劑，

目的：評(píng)估芬太尼透皮貼劑的癌痛緩解結(jié)果及相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生CochraneDatabaseofSystematicReviews2013,Issue10.Art.No.:CD010270.一項(xiàng)Cochrane薈萃分析這是一項(xiàng)2013發(fā)表的由Cochrane開展的薈萃分析數(shù)據(jù)篩選：檢索CochraneCentralRegisterofControlledTrials(CENTRAL)、MEDLINE(1966-2013)、EMBASE(1974-2013）、CANCERLIT(PubMED)(2012）、以及ClinicalT等數(shù)據(jù)庫(kù)CochraneMeta分析結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑相比緩釋口服嗎啡，便秘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著更低。CochraneDatabaseofSystematicReviews2013,Issue10.Art.No.:CD010270.Cochrane薈萃分析：芬太尼透皮貼劑較緩釋嗎啡便秘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著更低0.010.1110100芬太尼透皮貼劑更佳緩釋口服嗎啡更佳Ahmedzai1997451656915565.9%0.61[0.45,0.83]Ozturk2008622142213.0%0.43[0.20,0.91]VanSeventer20031551102911.8%0.85[0.44,1.65]Wong199752010209.3%0.50[0.21,1.20]Total(95%CI)258226100%0.61[0.47,0.78]Totalevents71103研究或亞組芬太尼透皮貼劑事件總計(jì)緩釋口服嗎啡事件總計(jì)權(quán)重比值比（OR）

M-H,固定效應(yīng),95%CI比值比（OR）

M-H,固定效應(yīng),95%CIHeterogeneity.Chi2=2.04，df=3（P=0.56）;I2=0%Testforoveralleffect:Z=3(P＜0.0001)一項(xiàng)研究納入了37例伴腸梗阻的晚期癌痛患者，疼痛強(qiáng)度均達(dá)到中重度疼痛。給予芬太尼透皮貼劑后觀察患者的疼痛評(píng)分及生活質(zhì)量改善。中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志ChineseJournalofPainMedicine2013,19,(3)NRS評(píng)分7.05±1.451.54±1.32P＜0.05Karnofsky評(píng)分40±7.4549.46±6.64P＜0.05芬太尼透皮貼劑可顯著改善伴腸梗阻癌痛患者的疼痛評(píng)分及生活質(zhì)量芬太尼透皮貼適用患者類型吞咽困難口腔黏膜炎接受放/化療的腫瘤患者消化道不良反應(yīng)片劑負(fù)擔(dān)接受放/化療的腫瘤患者存在諸多問題放療性口腔黏膜炎：>90%化療性口腔黏膜炎:

>66%。造血干細(xì)胞移植后口腔黏膜炎:>50%接受放化療的腫瘤患者常發(fā)生口腔黏膜炎1部分腫瘤患者常伴有吞咽困難接受化療的腫瘤患者常合并有消化道不良反應(yīng)2接受化療的腫瘤患者常存在片劑負(fù)擔(dān)1.護(hù)理研究，2008，11:433-443.

2.WiserW,BergerA.2005Apr;19(5):637-45口腔癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌甲狀腺癌、縱膈轉(zhuǎn)移癌等據(jù)統(tǒng)計(jì)，若沒有止吐治療，70%-80%接受化療的患者會(huì)出現(xiàn)化療引起的惡心嘔吐腫瘤患者往往需要口服多種、大量藥物導(dǎo)致口服給藥困難或不佳口服給藥增加片劑負(fù)擔(dān)66例經(jīng)病理確診為鼻咽癌，在放療過(guò)程中出現(xiàn)急性放射性口腔黏膜炎所致中、重度疼痛患者，隨機(jī)分為治療組（芬太尼透皮貼劑＋常規(guī)治療）和對(duì)照組（常規(guī)治療）各33例。觀察兩組患者放療中及結(jié)束后鎮(zhèn)痛作用、生活質(zhì)量評(píng)分和不良反應(yīng)。結(jié)果疼痛緩解有效率治療組為88%，而對(duì)照組為33%。程晶等，腫瘤防治研究2008年第35卷第6期疼痛緩解率（%）P＜0.05芬太尼透皮貼劑可有效緩解放射性口腔黏膜炎疼痛這是在中國(guó)開展的一項(xiàng)臨床研究，發(fā)表于2012年，共納入72例伴有吞咽困難等癥狀的中重度癌痛患者，連續(xù)使用芬太尼透皮貼劑治療≥30天。結(jié)果顯示，用藥前患者疼痛程度VAS均值7.13，用藥后患者疼痛明顯減輕，VAS評(píng)分均值顯著下降，大多數(shù)病例VAS至2及2以下，與治療前比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。芬太尼透皮貼劑顯著改善吞咽困難的癌痛患者VAS評(píng)分VAS評(píng)分******P<0.001vs

治療前中外醫(yī)學(xué)研究2012年3月第7期芬太尼透皮貼劑顯著改善吞咽困難的癌痛患者生活質(zhì)量評(píng)分中外醫(yī)學(xué)研究2012年3月第7期*P<0.01治療后15dvs治療前；△P<0.01治療后30dvs治療前上述研究亦顯示，芬太尼透皮貼劑治療吞咽困難的晚期癌痛患者，對(duì)其生活質(zhì)量有明顯提高，患者的食欲、精神狀態(tài)、睡眠、日常生活、與人交往等，其各項(xiàng)指標(biāo)有不同改善。用藥前后比較，生活質(zhì)量評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。AUC(μg·h-1·ml-1)27.6±8.311.4±6.1P＜0.05P＜0.01一項(xiàng)研究共納入37例無(wú)胃腸疾病且等待選手術(shù)的患者，其中7例患者術(shù)前給予嗎啡（10mg，肌注），7例患者術(shù)前給予生理鹽水（1ml，肌注）作為對(duì)照組，觀察兩者對(duì)于對(duì)乙酰氨基酚的吸收影響ToddJG,NimmoWS.BrJAnaesth.1983Dec;55(12):1189-93.嗎啡引發(fā)的胃腸道動(dòng)力減弱顯著影響口服藥物的吸收芬太尼透皮貼劑透皮吸收不增加片劑負(fù)擔(dān)芬太尼透皮貼劑透皮吸收，不經(jīng)胃腸道，不增加腫瘤患者口服藥物負(fù)擔(dān)ChineseClinicalOncology.Feb.2008.Vo1.13.No.2對(duì)腫瘤進(jìn)行治療的患者，有必要

“解放消化道，將消化道留給腫瘤內(nèi)科醫(yī)生”！中度肝/腎功能不全患者肝功能不全腎功能不全肝臟是阿片藥物最主要的代謝器官在實(shí)體瘤患者中，肝臟是一個(gè)轉(zhuǎn)移的常見部位，并且肝轉(zhuǎn)移會(huì)產(chǎn)生肝功能異常，并最終導(dǎo)致肝功能衰竭。腎臟是阿片藥物及其代謝產(chǎn)物的主要清除途徑很多腫瘤化療藥物對(duì)腎功能有很強(qiáng)的損傷1..JohnS.Macdonald.RoleofPost-OperativeChemoradiationinResectedGastricCancer.JournalofSurgicalOncology(Seminars)20052

.AnnalsofOncology15:183–184,2004.3.Cancer110:1376-1384.,2007

4.SmithHS.MayoClinProc.2009Jul;84(7):613-24肝、腎功能不全是腫瘤患者原發(fā)和繼發(fā)損害多數(shù)口服阿片藥物會(huì)經(jīng)歷肝臟廣泛的首過(guò)效應(yīng)，降低藥物生物利用度，增加肝臟代謝負(fù)擔(dān)4大部分阿片藥物主要經(jīng)過(guò)腎臟排泄，故腎功能損傷的患者可能需要調(diào)整阿片藥物劑量，但要區(qū)別對(duì)待4芬太尼代謝產(chǎn)物無(wú)活性，長(zhǎng)期用藥無(wú)蓄積藥物PhaseI代謝PhaseII代謝代謝產(chǎn)物活性活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物的作用嗎啡無(wú)葡萄糖醛UGT2B7去甲嗎啡4%M3G55%M6G10%M3G：拮抗鎮(zhèn)痛作用容易出現(xiàn)神經(jīng)毒副作用痛覺過(guò)敏、痛覺異常和肌陣攣M6G：腎功能不全患者M(jìn)6G增多與過(guò)度鎮(zhèn)靜、器質(zhì)性腦功能失調(diào)的癥狀相關(guān)；與嘔吐、呼吸相關(guān)羥考酮CYP2D6無(wú)無(wú)羥嗎啡酮（必須通過(guò)葡萄糖醛UGT2B7代謝）與CYP2D6作用，影響治療窗（此時(shí)劑量變化容易引起毒性反應(yīng)）CYP3A4去甲羥考酮神經(jīng)毒性芬太尼CYP3A4無(wú)去甲芬太尼無(wú)無(wú)代謝活性CoffmanBL,etal.Theglucuronidationofopioids,otherxenobiotics,andandrogensbyhumanUGT2B7Y(268)andUGT2B7H(268).DrugMetabDispos.1998;26(1):73-77.GertrudA,etal.Relationshipsamongmorphinemetabolism,painandsideeffectsduringlong-termtreatment:anupdate..JPainSymptomManage..2003;25(1):74-91OxyContin(oxycodoneHClcontrolled-releasetablets)[packageinsert].Stamford,CT:PurduePharmaLP;2007.Duragesic(fentanyltransdermalsystem)[packageinsert].Titusville,NJ:JanssenPharmaceuticals,Inc;2008.FlockhartDA.IndianaUniversitySchoolofMedicine.AccessedMarch5,2009.MuijsersRB,

WagstaffAJ.Transdermalfentanyl:anupdatedreviewofitspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinchroniccancerpaincontrol.Drugs.2001;61(51):2289-2307.InturrisiCE.Clinicalpharmacology

of

opioids

for

pain.ClinJPain.

2002;18(4Suppl):S3-13.阿片類藥物肝功能不全腎功能不全腸梗阻慢性便秘前列腺肥大嗎啡緩釋片1

禁用于嚴(yán)重肝功能不全慎用于嚴(yán)重腎衰禁忌—禁忌羥考酮控釋片2

禁用于中、重度肝功能障礙禁用于重度腎功能障礙禁忌禁忌慎用芬太尼透皮貼劑3*可用，必要時(shí)減量可用，必要時(shí)減量如果出現(xiàn)或疑似出現(xiàn)麻痹性腸梗阻，應(yīng)停用本品

—1.硫酸嗎啡緩釋片說(shuō)明書.2.鹽酸羥考酮控釋片說(shuō)明書.3.芬太尼透皮貼劑說(shuō)明書.常見阿片類藥物說(shuō)明書禁忌癥比較芬太尼透皮貼適用患者類型對(duì)生活質(zhì)量要求更高的患者需要保持良好的睡眠需要減少爆發(fā)痛具有工作和社交要求需要長(zhǎng)期平穩(wěn)鎮(zhèn)痛老年患者UrbanD,etal.CritRevOncolHematol.2010Feb;73(2):176-83.心臟功能，腎小球?yàn)V過(guò)濾均隨年齡增加而下降疼痛受體及阿片受體的數(shù)量減少，會(huì)影響痛感和阿片敏感性認(rèn)知功能下降肝功能改變，伴有細(xì)胞色素P450系統(tǒng)活性降低炎性介質(zhì)改變內(nèi)分泌改變上述因素會(huì)影響對(duì)患者的評(píng)估和藥物治療老年癌痛患者存在其自身特點(diǎn)該研究共入組120例高齡（≥75歲）中重度癌痛患者，隨機(jī)分為芬太尼透皮貼劑組（A組）和嗎啡控釋片組（B組），各60例。牛麗娟,等.臨床麻醉學(xué)雜志.2011;27(10):984-985..疼痛評(píng)分P＜0.01P＜0.01P＜0.05P＜0.01P＜0.05不良事件發(fā)生率（%）芬太尼透皮貼劑vs.嗎啡控釋片用于老年癌痛患者具有相似鎮(zhèn)痛療效，而嗜睡、便秘、排尿困難發(fā)生率更低該研究共入組661例患者，對(duì)其中455例（≥60歲老年患者235例，未曾接受過(guò)阿片藥物治療患者30例）患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，老年患者具有良好的治療滿意度。芬太尼透皮貼劑用于老年癌痛患者具有良好的患者滿意度患者百分比（%）所有患者老年患者M(jìn)entenJ，etal.CurrMedResOpin.2002;18(8):488-98..臨床療效透皮貼劑用于不同類型的癌痛療效顯著TheChinese-GermanJournalofClinicalOncology2004;3(2):85-89芬太尼透皮貼劑療效優(yōu)于口服緩釋嗎啡1220位癌痛患者薈萃分析證實(shí)芬太尼透皮貼劑用于不同類型的癌痛療效顯著中國(guó)腫瘤臨床2002年第29卷第7期芬太尼透皮貼劑用于不同類型的癌痛療效顯著中國(guó)腫瘤臨床2002年第29卷第7期服藥前服藥后3天服藥后6天服藥后9天服藥后15天服藥后30天一線治療有效不良反應(yīng)輕微12.5ug/h芬太尼貼劑的一線用藥研究芬太尼貼劑的一線用藥研究PainMed.2016Feb25.pii:pnw004.[Epubaheadofprint]TransdermalFentanylforCancerPainManagementinOpioid-NaivePediatricCancerPatients.OthmanA1,MohamadMF2,SayedHA3.AuthorinformationAbstractBACKGROUND?:Transdermaltherapeuticsystemfentanylwithadrugreleaserateof12μg/hshouldbeofspecialvalueinpediatriccancerpaincontrol.Suchafentanylformulationallowsforastepwisedoseincrease,similartothatreportedforsustained-releasemorphine.RESULTS:Playperformancescaleimprovedfromthethirddayofapplicationofthepatchwhencomparedwiththebaseline(P?<?0.001),reaching55.02±8.35(P?<?0.001)attheendofthestudy.Thesedationscoreincreasedontheseconddayto2in10patientsandto3in54patients.Itchingwasreportedin16cases,anderythemaoccurredin10cases.Nosignificantsideeffectswerereported.CONCLUSION?:Transdermalfentanylwasfoundtobeaneffective,safe,andwell-toleratedtreatmentforpediatriccancer-relatedpaininopioid-naivepatientswithchronicmoderatetoseverepain.Inthisstudypopulation,evaluationofvitalsignsandphysicalexaminationdidnotsuggestanysafetyconcernswhileusingtransdermalfentanyl.慢性中重度癌癥相關(guān)性疼痛、阿片未耐受患兒，應(yīng)用低劑量芬太尼貼劑安全、有效且耐受良好！芬太尼透皮貼劑計(jì)量選擇病人分類初始劑量確定評(píng)估調(diào)整劑量未服用阿片類藥物+4.125mg再評(píng)估〉3分+4.125mg已服用阿片類藥物計(jì)算前24小時(shí)阿片類用量0-3分轉(zhuǎn)換劑量再評(píng)估4-6分+4.125mg4-10分+4.125mg7-10分+8.25藥物濃度—時(shí)間曲線藥物濃度潛伏期持續(xù)期殘留期藥峰時(shí)間藥峰濃度最低有效鎮(zhèn)痛濃度6～1272小時(shí)ng/ml60生效失效維持時(shí)間+阿片類藥物或阿片類藥物+在首次使用本品至鎮(zhèn)痛作用開始起效期間，應(yīng)逐漸停止先前使用的鎮(zhèn)痛藥。首貼管理?yè)Q帖注意事項(xiàng)絕大多數(shù)患者均在72小時(shí)換貼。僅有少部分強(qiáng)代謝患者需在48小時(shí)換貼，但不建議換貼時(shí)間少于48小時(shí)換帖換部位按時(shí)換帖，不需要提前換帖時(shí)注意評(píng)估患者疼痛情況，如果患者疼痛>3分考慮加量。貼劑加量原則疼痛強(qiáng)度(NRS)劑量增加幅度7～1050%～100%4～625%～50％2～3≤25％貼劑哪兒疼貼哪兒?jiǎn)?？芬太尼透皮貼是一個(gè)中樞鎮(zhèn)痛的藥物，并非哪兒疼貼哪兒的局部作用貼。貼劑用于干燥、無(wú)破損、無(wú)炎癥、體毛少的軀干和四肢內(nèi)側(cè)皮膚建議使用部位：前胸、上臂內(nèi)側(cè)、大腿內(nèi)側(cè)（大小便失禁患者不建議此部位）根據(jù)公式進(jìn)行等效劑量轉(zhuǎn)換等效劑量轉(zhuǎn)換公式:口服嗎啡日劑量（mg/d)×1/2=銳樞安(ug/h)假設(shè)患者一次使用10mg硫酸嗎啡即釋片，患者疼痛評(píng)分0-2分計(jì)算24h的使用量為：10mg×(24h÷4h）=60mg/d轉(zhuǎn)換成芬太尼透皮貼劑：60mg/d×1/2=30(ug/h)相當(dāng)于：30(ug/h)÷25(ug/h)

=1.2貼簡(jiǎn)易等效鎮(zhèn)痛劑量轉(zhuǎn)換表25ug/h50ug/h75ug/h100ug/h嗎啡控緩釋片(mg/24h)60120180240羥考酮緩釋片(mg/24h)306090120口服曲馬多(mg/24h)200銳樞安?

最大使用劑量是多少？芬太尼、嗎啡、奧施康定等強(qiáng)阿片類藥物，沒有天花板效應(yīng)，可以根據(jù)患者疼痛情況加量。爆發(fā)痛處理給藥劑量：2018年《癌痛診療規(guī)范》推薦的治療爆發(fā)痛的解救劑量為前24小時(shí)用藥總量的10%-20％。每日短效阿片解救用藥次數(shù)大于3次時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮將前24小時(shí)解救用藥換算成長(zhǎng)效阿片類藥按時(shí)給藥。爆發(fā)痛處理患者，女，58歲，確診宮頸癌，全宮切除，術(shù)后在家不規(guī)則使用過(guò)各種止痛藥，入院時(shí)主訴疼痛加重，疼痛評(píng)分8分?；颊咛弁纯刂破椒€(wěn)后，使用銳樞安?2貼(8.25mg50μg/h）。第一天疼痛評(píng)分1分，第二天患者出現(xiàn)爆發(fā)痛NRS7分，應(yīng)使用多少嗎啡進(jìn)行解救？第三天治療患者爆發(fā)痛6次使用嗎啡150mg,第四天查房，患者NRS1分。醫(yī)生應(yīng)該給患者處方多少銳樞安?？爆發(fā)痛處理解救劑量為前24小時(shí)劑量的10%-20%。前24小時(shí)使用總量2貼=120mg嗎啡120mgx（10%-20%）=12-24mg（20mg）每日短效阿片解救用藥次數(shù)大于3次時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮將前24小時(shí)解救用藥換算成長(zhǎng)效阿片類藥按時(shí)給藥。前24小時(shí)使用總量：?jiǎn)岱?50mg=2.5-3貼銳樞安?第四天應(yīng)該使用銳樞安?:2貼+2.5-3貼=4.5-5貼銳樞安?（芬太尼透皮貼劑）-其他注意事項(xiàng)選擇前胸、后背或上臂的干燥、干凈、無(wú)破損的皮膚用清水清洗皮膚。沿包裝袋邊緣撕開并取出貼片，撕去透明保護(hù)膜，避免接觸粘性成分，將貼片平整地貼上以手掌輕按貼片30秒鐘，并用手指沿貼片邊緣再按一次，確保貼片與皮膚充分接觸應(yīng)告知所有患者：避免貼用部位直接與熱源接觸，如：加熱墊，電熱毯，加熱水床，烤燈，強(qiáng)烈的日光浴，熱水瓶，熱水袋，蒸汽浴及熱渦礦泉浴等。不良反應(yīng)及安全性芬太尼透皮貼劑較口服阿片類減少惡心、嘔吐、便秘的機(jī)制芬太尼透皮貼劑激活芬太尼在中樞和胃腸道的藥物分布比例為1：1.1，而嗎啡等口服阿片藥物為1：3.4。相比口服阿片藥物，芬太尼較少和胃腸道u受體結(jié)合，所以使用芬太尼透皮貼劑發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)大大降低。芬太尼透皮貼劑的便秘發(fā)生率顯著低于羥考酮發(fā)生便秘的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)95%CI全部患者使用羥考酮緩釋片便秘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是芬太尼透皮貼劑的2.55倍ConsultPharm.2004;19(2):118-132.芬太尼透皮貼劑鹽酸羥考酮緩釋片02468*P=0.005(95%CI:1.33,4.89)#P=0.003(95%CI:1.98,27.13)老年患者使用羥考酮緩釋片便秘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是芬太尼透皮貼劑的7.33倍全部患者N=877N=121812.55*≧65歲患者N=518N=31717.33#長(zhǎng)效阿片類藥物的惡心發(fā)生率一項(xiàng)日本的回顧性研究觀察了共413例癌痛病人，分別接受芬太尼透皮貼劑或控釋羥考酮或控釋嗎啡治療后，惡心和嗜睡的發(fā)生率。TDF=芬太尼透皮貼劑(151例)；CRO=控釋羥考酮(196例)；CRM=控釋嗎啡(66例)JOpioidManag.2010;6(6):431-4.與口服阿片相比,芬太尼透皮貼劑副作用更少WHO癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則（第二版）2002藥物半衰期(h)常用有效劑量給藥途徑作用持續(xù)時(shí)間(h)主要副作用鹽酸嗎啡2.55-30mg/q4h-q6h口服4-5便秘、嘔吐、惡心、嗜睡、排尿困難、呼吸困難10mg/q4h-q6h肌注、皮下硫酸嗎啡緩釋片

10-30mgq12h口服8-12同上鹽酸嗎啡緩釋片

10-30mgq12h口服8-12同上芬太尼透皮貼劑

25-75ug/h透皮給藥，貼劑72與嗎啡相似，但程度輕美沙酮7.5-4810-20mg/次口服8-12與嗎啡相似鹽酸羥考酮緩釋片4.5-5.110mgq12h口服12與嗎啡相似芬太尼透皮貼劑代謝產(chǎn)物無(wú)活性長(zhǎng)期使用安全性好名稱主要代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物毒副作用芬太尼透皮貼劑去甲芬太尼1無(wú)活性嗎啡M3G2有拮抗鎮(zhèn)痛作用容易出現(xiàn)神經(jīng)毒性副作用：痛覺過(guò)敏、痛覺異常和肌陣攣M6G3腎功能不全患者M(jìn)6G3增多與過(guò)度鎮(zhèn)靜、器質(zhì)性腦功能失調(diào)的癥狀相關(guān)與嘔吐、呼吸相關(guān)羥考酮脫氫嗎啡4與CYP2D6作用，影響治療窗（此時(shí)劑量變化容易引起毒性反應(yīng)）氧考酮強(qiáng)成癮性去甲羥考酮神經(jīng)毒性1.Muijisers.Drugs,2001;61(51):2289-23072.ChariesE,etal.TheClinicalJournalofPain,2002;18:S3-S133.GertrudA,etal.JournalofPainSymptomManagement,2003;25(1):74-914.MellarP.Dabis,MD.FOCP.MASCOO/ISOO16thInternationalSymposium,SupportivecareinCancer芬太尼透皮貼劑可以剪開使用嗎?骨架型的芬太尼透皮貼可以剪開使用。儲(chǔ)庫(kù)型的芬太尼透皮貼劑，是一個(gè)充填封閉型給藥系統(tǒng)，剪開后會(huì)導(dǎo)致藥物的瞬時(shí)釋放。近年來(lái)，隨著透皮制劑技術(shù)的改進(jìn)，市場(chǎng)上已經(jīng)有了新型的骨架型芬太尼透皮貼劑，即將芬太尼分散、溶解在聚丙烯酸鹽黏膠層內(nèi)。此型貼劑剪開后一般不會(huì)影響芬太尼的擴(kuò)散速率。儲(chǔ)存質(zhì)和基質(zhì)復(fù)合物兩種透皮給藥系統(tǒng)存在結(jié)構(gòu)上的不同，如將儲(chǔ)存質(zhì)貼劑切為兩半，控制膜將不能作為限速裝置，這將導(dǎo)致芬太尼濾過(guò)增加，大劑量的阿片被皮膚攝取，形成比需要的更高的血藥濃度，而導(dǎo)致呼吸抑制、鎮(zhèn)靜和（或）惡心。在基質(zhì)系統(tǒng)中，即使透皮貼劑被切成兩半也不會(huì)有大劑量的藥物釋放。（p385-386）《阿片類藥物的應(yīng)用》原著：EnnoFreye(弗雷耶德國(guó))JosephVictorLevy主譯：孫莉法律法規(guī)法律法規(guī)1993年衛(wèi)生部下發(fā)《癌