特納綜合的臨床及分子機制Turnersyndrome,TS疾病概述01分子機制02診斷及治療03目錄CONTENTS01

疾病概述特納綜合征特納綜合征(Turnersyndrome,TS)又稱先天性卵巢發(fā)育不良綜合征美國醫(yī)師Turner在1938年首次描述，由全部或者部分體細(xì)胞中的一條X染色體完全或者部分缺失所致患者卵巢被條索狀纖維組織所取代，雌激素分泌不足，導(dǎo)致第二性征不發(fā)育和原發(fā)性閉經(jīng)，此外還有身材矮小、內(nèi)分泌異常及軀體畸形等多種臨床表現(xiàn)。特納綜合征的流行病學(xué)TS的外生殖器表型為女性，國外數(shù)據(jù)顯示在活產(chǎn)女嬰中的發(fā)病率約為1/2500，活產(chǎn)嬰兒的發(fā)病率約為1/4000國內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)尚缺乏特納綜合征的臨床特征-原發(fā)性性腺發(fā)育不全-身材矮小-發(fā)育異常-畸形自身免疫性疾病女性幼稚外陰，第二性征發(fā)育不能正常啟動，乳腺及乳頭無發(fā)育，乳距增寬。無陰毛及腋毛生長，原發(fā)性閉經(jīng)。少數(shù)患者可有青春期第二性征發(fā)育和月經(jīng)來潮，多見于嵌合體核型患者，但成年后易發(fā)生卵巢早衰。特納綜合征的臨床特征-原發(fā)性性腺發(fā)育不全-身材矮小-發(fā)育異常-畸形自身免疫性疾病大部分TS患兒矮小，宮內(nèi)輕度生長滯后，出生時身長短、體重低，部分為小于胎齡兒；1~2歲生長緩慢；3~13歲生長明顯緩慢，身長明顯低于標(biāo)準(zhǔn)曲線；無青春期身高驟增；未經(jīng)治療的終身高較靶身高落后約20cm，一般不超過150c特納綜合征的臨床特征-原發(fā)性性腺發(fā)育不全-身材矮小-發(fā)育異常-畸形自身免疫性疾病皮膚常有黑痣，多分布在面、頸、胸和背部，通貫手掌紋。頭面部呈特殊面容，常有內(nèi)眥贅皮和眼距過寬，塌鼻梁，偶有上眼瞼下垂。有時耳輪突出，鯊魚樣口，腭弓高尖，下頜小，可伴牙床發(fā)育不良。易發(fā)生中耳病變，聽力下降，常有傳導(dǎo)性耳聾。常見頸蹼、頸粗短和后發(fā)際低。部分存在智力低下、語言障礙。特納綜合征的臨床特征-原發(fā)性性腺發(fā)育不全-身材矮小-發(fā)育異常-畸形自身免疫性疾病骨骼畸形：胸部呈盾性，部分患者有肘外翻、第4掌骨短、指趾彎曲、股骨和脛骨外生骨疣及指骨發(fā)育不良，偶見膝外翻和脊柱側(cè)彎。心臟畸形：17%~45%的TS患者合并心血管畸形，其中最常見的是主動脈縮窄、二尖瓣和主動脈瓣病變。腎臟畸形：30%~40%的TS患者存在泌尿系統(tǒng)先天性畸形，彩超常見集合系統(tǒng)畸形、馬蹄腎和旋轉(zhuǎn)不良。特納綜合征的臨床特征-原發(fā)性性腺發(fā)育不全-身材矮小-發(fā)育異常-畸形自身免疫性疾病TS患者常伴發(fā)各種自身免疫性疾病、自身免疫性甲狀腺炎1型糖尿病自身免疫性腸炎等其中最常見是自身免疫性甲狀腺炎。TS發(fā)生2型糖尿病風(fēng)險較普通人群增加4倍，1型糖尿病風(fēng)險增加1倍02

分子機制特納綜合征的分子機制特納綜合征(Turnersyndrome,TS)是最常見的染色體異常疾病之一，也是人類唯一能生存的單體綜合征Turner綜合征發(fā)生的主要原因為體細(xì)胞中X染色體結(jié)構(gòu)異常和（或）數(shù)目異常TS的發(fā)生是由于在細(xì)胞減數(shù)分裂或有絲分裂時，完全或部分丟失1條X染色體，不同時期產(chǎn)生的染色體異常所產(chǎn)生的遺傳效應(yīng)不盡相同，臨床表現(xiàn)主要取決于遺傳物質(zhì)的丟失量特納綜合征常見的變異類型1.單體型：經(jīng)典核型為45，X，約占半數(shù)2.嵌合體型：約占20%~30%，包括單體型和正常核型的嵌合，單體型與X染色體結(jié)構(gòu)異常核型的嵌合，正常型與X染色體結(jié)構(gòu)異常核型的嵌合等。3.X染色體結(jié)構(gòu)異常包括：①X染色體的短臂或長臂缺失46，X，del(Xp)或46，X，del(Xq)等；②X染色體長臂或短臂等臂46，X，i(Xq)或46，X，i(Xp)；③環(huán)狀X染色體46，X，r(x)；④標(biāo)記染色體：46，X，mar。4.含Y染色體核型：少見，主要為45X/46XY;45X/47XYY等。Turner綜合征雖然核型眾多，臨床體征各不相同，但均有生長發(fā)育遲緩及性腺發(fā)育不良的特征，尤其是女孩身材矮小時應(yīng)考慮罹患本病的可能性，常規(guī)行染色體檢查。03

診斷及治療特納綜合征診斷-產(chǎn)前診斷超聲：妊娠中期超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒頸部囊性淋巴瘤、全身水腫、胸膜腔積液、腹膜腔積液、頸項透明帶或頸后部皮膚皺褶增厚等異常表現(xiàn)提示有胎兒TS的可能性?；驒z測：大規(guī)模平行測序和單核苷酸多態(tài)性靶向測序分析母體外周血DNA方法，在診斷包括TS在內(nèi)的所有常見非整倍性染色體異常疾病方面顯示出更高的敏感性和特異性。如果非侵入性檢查多次或高度提示胎兒TS的可能，則建議母親行羊水穿刺術(shù)檢查染色體核型以明確診斷。特納綜合征診斷-出生后診斷診斷時間延長：97%的嬰兒期TS篩查的原因是淋巴水腫和頸蹼，82%兒童期和青少年TS篩查的原因是身材矮小盡管TS的確診年齡整體在提前，大部分的TS患者出生后數(shù)年才被確診，至成年時方被確診者占38%典型特征：女性身材矮小、第二性征發(fā)育不全、特征性軀體發(fā)育異常提示TS可能。核型分析：核型分析是診斷TS的金標(biāo)準(zhǔn)，需行30個標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞的核型分析；但是當(dāng)高度懷疑TS而外周血核型正常時，應(yīng)對機體其他組織進行基因檢測特納綜合征診斷-出生后診斷產(chǎn)前病史：孕期彩超檢查有無胎兒頸部囊性淋巴瘤、全身水腫、漿膜腔積液、頸項透明帶或頸后部皮膚皺褶增厚等異常表現(xiàn)出生時病史：出生時身長和體重，有無先天性心臟和腎臟疾病現(xiàn)在病史：每年生長速度，有無青春期身高增長加速，有無陰毛及腋毛生長，有無乳腺發(fā)育和月經(jīng)來潮病史特納綜合征診斷-出生后診斷測量血壓，視力和聽力檢查有無TS相關(guān)的特殊容貌(頸蹼、肘外翻等)脊柱檢查(排除脊柱側(cè)彎或后凸畸形)髖關(guān)節(jié)脫位檢查(0~4歲)測定身高、上下部量、指間距、體重和體重指數(shù)乳腺、外生殖器Tanner分期。體格檢查特納綜合征診斷-出生后診斷一般檢查：肝、腎功能，空腹血糖，血脂。性激素：LH及FSH在嬰兒期及兒童早期即已升高，6歲前逐漸降低，其后在正常青春期年齡又再次升高；血雌激素水平低下。甲狀腺自身抗體及甲狀腺激素：TS患者甲狀腺自身抗體，如甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性率明顯增高，且陽性率隨年齡增長而增加生長激素：TS患者的生長激素分泌模式多正常；只有身高和TS患兒自然生長曲線差異顯著的患者需要行生長激素激發(fā)試驗。輔助檢查特納綜合征診斷-出生后診斷胃腸道檢查：>4歲需篩查消化道人抗組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體，應(yīng)每2~5年篩查1次消化道疾病。骨密度：骨量減少在TS患者中常見，與雌激素缺乏等因素有關(guān)，骨折發(fā)生率也明顯高于同齡人。>18歲的患者需行骨密度檢查測定。遺傳學(xué)檢查：羊水細(xì)胞或外周血淋巴細(xì)胞染色體核型分析是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)高度懷疑TS而外周血核型正常時，應(yīng)該對機體其他組織進行染色體核型分析輔助檢查特納綜合征診斷-鑒別診斷由各種原因(腫瘤、組織增生癥及先天性等)導(dǎo)致下丘腦促性腺激素釋放激素和(或)垂體促性腺激素合成、分泌或作用障礙進而引起性腺功能不全的一類疾病。臨床上也可表現(xiàn)為女性第二性征發(fā)育不全、生長障礙及青春期加速生長缺如特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥患者可合并嗅覺障礙，但無TS特殊容貌。性激素檢查提示促性腺激素(FSH和LH)水平低或正常，雌二醇水平低。一、低促性腺激素性性腺功能減退癥特納綜合征診斷-鑒別診斷一種臨床表現(xiàn)多樣的遺傳綜合征，又稱先天性侏儒癡呆綜合征或翼狀頸綜合征，以特殊面容、身材矮小、智力障礙伴先天性心臟病、骨骼發(fā)育異常、出血傾向、淋巴管發(fā)育不良為特征，在新生兒中發(fā)病率為1/2000~1/1500發(fā)病機制與大鼠肉瘤蛋白/絲裂原活化的蛋白激酶(RAS/MAPK)信號通路的相關(guān)基因突變，導(dǎo)致該通路異常激活有關(guān)。其與TS有諸多相似之處，如特殊面容、骨骼異常、身材矮小及低骨量等，但TS多為散發(fā)病例，無家族史，絕大多數(shù)智力正常和性腺發(fā)育不全；而Noonan綜合征大多為常染色體顯性遺傳，有家族史，部分有正常的性發(fā)育。染色體核型檢查對鑒別診斷有重要意義，Noonan綜合征染色體核型正常。二、Noonan綜合征特納綜合征診斷-鑒別診斷過度節(jié)食、長期腹瀉、腎病綜合征、嚴(yán)重甲狀腺功能減退癥、肝硬化、炎癥性腸病等病因會引起身高滯后和女性青春發(fā)育延遲。糾正營養(yǎng)狀態(tài)或去除原發(fā)疾病后，身高和青春發(fā)育可恢復(fù)正常。三、營養(yǎng)狀態(tài)、慢性系統(tǒng)性疾病對身高、青春發(fā)育的影響四、垂體性侏儒除身材矮小外，無Turner綜合征的特殊表現(xiàn)，且有正常性腺及第二性征發(fā)育。生長激素、甲狀腺激素、性激素檢測及染色體核型分析可鑒別特納綜合征診斷-鑒別診斷呈常染色體隱性遺傳或散發(fā)性，部分患者是由于FSH受體基因突變而致病。臨床表現(xiàn)、性激素改變和Turner綜合征相似，但染色體核型為46，XX。五、46，XX型單純性性腺發(fā)育不全六、其他原因的高促性腺激素性性腺功能減退癥其他原因(自身免疫性卵巢炎、卵巢抵抗、半乳糖血癥及感染等)導(dǎo)致的原發(fā)性性腺發(fā)育不良或功能衰竭，輔助檢查亦提示性激素水平降低和促性腺激素水平明顯升高。無Turner綜合征的特殊面容和畸形，染色體核型分析正常。特納綜合征治療矮小-促生長治療機制：現(xiàn)認(rèn)為矮小與位于X染色體短臂末端的SHOX基因單倍體劑量不足有關(guān)治療：臨床試驗已表明生長激素是治療矮小TS女童的常規(guī)治療方案，可以有效改善終身高治療時機：TS患兒一旦出現(xiàn)生長落后(即在正常生長曲線身高百分位圖上呈下降趨勢)就需要盡快啟動生長激素治療，但潛在的風(fēng)險和受益需與家屬充分溝通藥物劑量：目前推薦的起始治療劑量為0.15IU·kg－1·d－1，建議每晚皮下注射，治療劑量需要根據(jù)患者的生長速度、胰島素樣生長因子1(insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1)水平和生長預(yù)測模型進行調(diào)整。不推薦超過0.20IU·kg－1·d－1劑量的生長激素治療聯(lián)合治療方案：對于9歲以上或身材極矮的TS女童，可考慮非芳香化蛋白同化類固醇激素和生長激素聯(lián)合治療，目前研究較多的是氧甲氫龍、司坦唑醇治療目標(biāo)：(1)盡早獲得與年齡匹配的正常身高；(2)重塑青春期加速生長；(3)最終達到正常成年身高特納綜合征治療性發(fā)育-誘導(dǎo)并維持第二性征發(fā)育雌孕激素替代治療：在TS患者中，約20%~30%可有自發(fā)青春期啟動，約2%~5%可有自發(fā)性月經(jīng)初潮及自然受孕，但90%以上成年后出現(xiàn)卵巢衰竭，因此多需要雌孕激素替代治療。治療時機：目前國際上公認(rèn)TS患者雌激素替代治療的起始年齡為12~13歲；不同個體對雌激素替代的反應(yīng)不同，盡早啟動小劑量雌激素替代治療可能仍會促進部分患者骨骺閉合，因此對于骨齡較小身高增長潛力較大、以身高增長為主要訴求的TS患者，可將雌激素起始治療延遲至14~15歲孕激素添加時機：常在雌激素應(yīng)用2~4年后或子宮內(nèi)膜有突破性出血后，可添加孕激素建立月經(jīng)周期療程：建立人工周期后雌孕激素聯(lián)合治療至正常絕經(jīng)期年齡，以維持女性第二性征和防治骨質(zhì)疏松特納綜合征治療生育問題2%~5%的TS患者可有自發(fā)月經(jīng)來潮及自然受孕，45，X的TS患者也可多次自然妊娠美國146例加入供卵系統(tǒng)TS患者中，101例受孕，94例順利生產(chǎn)，受孕率69%，流產(chǎn)率僅為6.4%。受倫理限制，國內(nèi)目前尚無合法供卵系統(tǒng)，故不能自然受孕的TS患者幾無生育可能。國外研究顯示TS患者早期可有少量卵子，而卵子可快速凋亡，因此多數(shù)患者確診時檢測不到卵泡或卵子。對確診較早且能檢測到卵子存在的TS患者進行卵子的收集及冷凍，屆時通過輔助生殖技術(shù)實現(xiàn)生育目標(biāo)。疾病自身性質(zhì)、合法供卵系統(tǒng)的缺乏及首診時機較晚等多個因素導(dǎo)致在國內(nèi)TS患者基本上無生育可能，但告知TS患者通過治療使子宮達最佳狀態(tài)，從而具備生育能力，可給患者一定程度的心理支持。特納綜合征治療含Y染色體物質(zhì)的TS患者對于有男性化體征或確定存在性染色體標(biāo)志物的TS患者推薦篩查Y染色體物質(zhì)，因為含Y染色體物質(zhì)的TS患者發(fā)展為性母細(xì)胞瘤的風(fēng)險為5%~30%，此類患者建議行性腺切除術(shù)。心理評估及治療身材矮小和第二性征發(fā)育不良可導(dǎo)致患者自卑心理，患者社交孤立、焦慮情緒風(fēng)險增加。促生長和青春期誘導(dǎo)治療后，隨著身高增長和第二性征發(fā)育，情緒會有所改善。因此在診治過程中要同時給予心理支持。特納綜合征治療長期隨訪TS具有臨床表現(xiàn)多樣、癥狀出現(xiàn)時間多變、涉及學(xué)科較多的特點，因此TS患者診斷后需要長期隨訪，結(jié)合患者的年齡和發(fā)育階段行相關(guān)項目檢查年齡隨訪項目所有年齡心血管檢查(每1~5年)測量血壓(每年1次