青霉素的化工單元操作

青霉素的化工單元操作一、背景知識二、青霉素的制備工藝三、青霉素發(fā)酵液預(yù)處理四、青霉素的提取五、青霉素的精制第2頁,共26頁，2024年2月25日，星期天一、背景知識：青霉素的概況（1）青霉素又被稱為青霉素G、盤尼西林、配尼西林、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀。青霉素是抗菌素的一種，是指從青霉菌培養(yǎng)液中提制的分子中含有青霉烷、能破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁并在細(xì)菌細(xì)胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，是第一種能夠治療人類疾病的抗生素。青霉素類抗生素是β-內(nèi)酰胺類中一大類抗生素的總稱。第3頁,共26頁，2024年2月25日，星期天一、背景知識：青霉素的概況（2）分子式：C16H18N2O4S·HCl

分子量：384.5

化學(xué)本質(zhì)：鹽酸巴氨西林。其化學(xué)名為1-乙氧甲酰乙氧6-〔D（-）-2-氨基-2-乙酰氨基〕青霉烷酸鹽酸鹽。第4頁,共26頁，2024年2月25日，星期天一、背景知識：青霉素的發(fā)現(xiàn)青霉素是人類最早發(fā)現(xiàn)的抗生素.早在唐朝時，長安城的裁縫會把長有綠毛的糨糊涂在被剪刀劃破的手指上來幫助傷口愈合，就是因為綠毛產(chǎn)生的物質(zhì)（青霉素素菌）有殺菌的作用，也就是人們最早發(fā)現(xiàn)并使用青霉素。近代，1928年英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明首先發(fā)現(xiàn)了世界上第一種抗生素—青霉素，1941年前后英國牛津大學(xué)病理學(xué)家霍華德·弗洛里與生物化學(xué)家錢恩實現(xiàn)對青霉素的分離與純化，并發(fā)現(xiàn)其對傳染病的療效，弗萊明、弗洛里、錢恩三人共同獲得1945年諾貝爾獎

第5頁,共26頁，2024年2月25日，星期天一、背景知識：青霉素的應(yīng)用（1）⒈流行性腦脊髓膜炎⒉放線菌?、沉懿?/p>

⒋奮森咽峽炎⒌萊姆病

⒍多殺巴斯德菌感染⒎鼠咬熱

⒏李斯特菌感染

⒐除脆弱擬桿菌以外的許多厭氧菌感染10.風(fēng)濕性心臟病或先天性心臟病患者進(jìn)行口腔、牙科、胃腸道或泌尿生殖道手術(shù)和操作前，可用青霉素預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生。第6頁,共26頁，2024年2月25日，星期天一、背景知識：青霉素的應(yīng)用（2）臨床應(yīng)用：40多年來，主要控制敏感金黃色葡糖球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、淋球菌、腦膜炎雙球菌、螺旋體等引起感染，對大多數(shù)革蘭氏陽性菌（如金黃色葡萄球菌）和某些革蘭氏陰性細(xì)菌及螺旋體有抗菌作用。優(yōu)點：毒性小缺點：但由于難以分離除去青霉噻唑酸蛋白（微量可能引起過敏反應(yīng)），需要皮試。第7頁,共26頁，2024年2月25日，星期天二、青霉素的制備青霉素的化工單元操作具體步驟：

→→→→→→→→→→→→→→→發(fā)酵液預(yù)處理液板框過濾濾液儲罐BA提取脫色（2次）過濾BA脫色液NaOH液萃取丁醇共沸蒸餾過濾晶體洗滌干燥成品第8頁,共26頁，2024年2月25日，星期天第9頁,共26頁，2024年2月25日，星期天三、青霉素發(fā)酵液預(yù)處理（1）發(fā)酵液預(yù)處理是抗生素分離純化的第一道工序。發(fā)酵結(jié)束后，發(fā)酵液中抗生素的濃度通常很低，而雜質(zhì)的含量通常很高。發(fā)酵液放罐后，首先要冷卻，因為青霉素在低溫時比較穩(wěn)定，細(xì)菌繁殖也比較慢，可避免青霉素迅速被破壞。第10頁,共26頁，2024年2月25日，星期天三、青霉素發(fā)酵液預(yù)處理（2）發(fā)酵液預(yù)處理主要去除兩大類物質(zhì)：1、可溶性物質(zhì)（核酸、雜蛋白質(zhì)、不溶性多糖等）2、某些無機鹽

為什么要去除？發(fā)酵液中的雜質(zhì)如高價無機離子Ca,Mg,Fe離子）和蛋白質(zhì)在離子交換過程中對提煉影響甚大，不利于樹脂對抗生素的吸附。第11頁,共26頁，2024年2月25日，星期天三、青霉素發(fā)酵液預(yù)處理（3）處理具體步驟：

1.青霉素菌絲較粗，一般過濾較容易，通常采用鼓式過濾及板框過濾2.對高價離子的去除，采用草酸或磷酸；3.對于蛋白質(zhì)，可利用其在等電點時凝聚的特點將其去除；等電點沉淀4.去除不溶性多糖等采用吸附、酶解法。第12頁,共26頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共26頁，2024年2月25日，星期天四、青霉素的提?。?）青霉素的提取方法：

離子交換法吸附法沉淀法

溶劑萃取法

第14頁,共26頁，2024年2月25日，星期天四、青霉素的提?。?）青霉素的提取采用溶媒萃取法。青霉素游離酸易溶于有機溶劑，而青霉素鹽易溶于水。利用這一性質(zhì)，在酸性條件下青霉素轉(zhuǎn)入有機溶媒中，調(diào)節(jié)pH，再轉(zhuǎn)入中性水相，反復(fù)幾次萃取，即可提純濃縮。工業(yè)上通常用醋酸丁酯和戊酯。

ph2.8~3.0ph6.8~7.2

萃取2~3次硫酸鹽、碳酸鹽緩沖液反萃10%硫酸調(diào)pH2.8~3.0+醋酸丁酯二次萃取

注意：第一次萃取，存在大量的蛋白質(zhì)，加0.05-0.1%乳化劑

PPB。發(fā)酵液乙酸丁酯水相（濾液）提取出的青霉素第15頁,共26頁，2024年2月25日，星期天第16頁,共26頁，2024年2月25日，星期天第17頁,共26頁，2024年2月25日，星期天四、青霉素的提?。?）

在提取過程中要遵循下面四個原則：

1、時間短

2、溫度低

3、pH適中

4、勤清洗消毒第18頁,共26頁，2024年2月25日，星期天五、青霉素的精制這是青霉素生產(chǎn)的最后工序。對產(chǎn)品進(jìn)行精制、烘干和包裝的階段要符合“藥品生產(chǎn)管理規(guī)范”的規(guī)定。第19頁,共26頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共26頁，2024年2月25日，星期天

五、青霉素的精制

1.脫色和去熱原質(zhì)脫色和去熱原質(zhì)是精制注射用青霉素中不可缺少的一步。色素是在發(fā)酵過程中所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，它與菌種和發(fā)酵條件有關(guān)。熱原質(zhì)是在生產(chǎn)過程中由于被污染后雜菌所產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素。（活性炭）注意點第21頁,共26頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共26頁，2024年2月25日，星期天五、青霉素的精制2.結(jié)晶抗生素精制常用結(jié)晶法來制得高純度成品。常用的幾種結(jié)晶方法有：1、改變溫度結(jié)晶利用抗生素在溶劑中的溶解度隨溫度變化而顯著變化的這一特性來進(jìn)行結(jié)晶。2、利用等電點結(jié)晶當(dāng)將某一抗生素溶液的pH調(diào)到等電點時，它在水溶液中溶解度最小，則沉淀析出。3、加成鹽劑結(jié)晶在抗生素溶液中加成鹽劑使抗生素以鹽的形式從溶液中能夠沉淀結(jié)晶。第23頁,共26頁，2024年2月25日，星期天五、青霉素的精制2.結(jié)晶：改變溫度結(jié)晶（1）青霉素鈉鹽在醋酸丁酯中溶解度很小，利用此性質(zhì)，再二次醋酸丁酯萃取液中加入醋酸鈉乙醇溶液，并控制溫度青霉素鈉鹽就結(jié)晶析出。反應(yīng)如下：第24頁,共26頁，2024年2月25日，星期天五、青霉素的精制2.結(jié)晶：改變