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文檔簡介

阿爾茨海默病的藥物治療DrugsforAlzheimer’sdisease阿爾茲海默?。ɡ夏晷园V呆)

Alzheimer’disease,AD

與年齡高度相關(guān)的、進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力等的喪失AD病程3-20年,確診后平均存活10年,先有精神死亡,繼之肉體死亡一、概述1906,德國AloisAlzheimer醫(yī)生首先報(bào)道了精神病院一名死亡的51歲女性患者腦內(nèi)的病理改變:異常沉積物沉積1994,11月5日前美國總統(tǒng)RonaldReagan寫信宣布:他患了阿爾茨海默病1910,EmilKraepelin在《精神病學(xué)》教材第8版中將其學(xué)生的發(fā)現(xiàn)命名為“Alzheimer’sdisease”1986,發(fā)表口服療法他克林治療AD的第1篇報(bào)道AloisAlzheimerAugusteDeterRonaldReagan阿爾茨海默病Alzheimer’disease,AD老年癡呆的流行病學(xué)特點(diǎn)全世界約2000萬人患病。男女發(fā)病比例相近;我國AD大約有500萬。老年性癡呆的發(fā)病率:65歲-69歲:5%;70歲以上:10%;80歲以上:30%;85歲以上:〉40%。2030年將有1200萬患者。高危國家癡呆的原因變性性阿爾茨海默病(AD)路易體癡呆(LBD)帕金森病癡呆(PDD)血管性額顳葉癡呆(FTD)多發(fā)梗塞性癡呆皮克病(Pick)戰(zhàn)略性部位的單個(gè)梗塞亨廷頓病(HD)皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病(BD)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病低灌注性癡呆多發(fā)性硬化出血性癡呆意外損傷感染肌萎縮側(cè)索硬化CADASIL病腦外傷艾滋病合并癡呆進(jìn)行性核上麻痹腦淀粉樣血管病拳擊手癡呆克-雅病(CJD)中毒代謝/內(nèi)分泌肝豆?fàn)詈俗冃园槟X血管病的AD腦缺氧單純皰疹性腦炎酒精中毒維生素B12缺乏原發(fā)性丘腦變性結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎蛛網(wǎng)膜下腔出血腦膜炎/腦炎重金屬中毒葉酸缺乏原發(fā)性基底節(jié)鈣化顳動(dòng)脈炎一氧化碳中毒神經(jīng)梅毒有機(jī)溶劑中毒甲狀腺功能低下癡呆分類阿爾茨海默癡呆(AlzheimerDementia,AD)血管性癡呆(VascularDementia,VD)混合性癡呆(mixeddementia)其他(otherdementia)A?peptideA?肽AD發(fā)病機(jī)制(β淀粉樣蛋白學(xué)說)NeurofibrillaryTangles神經(jīng)纖維纏結(jié)Oxidation氧化Ecitotoxicity興奮性毒性Inflammation炎性反應(yīng)Oligomer寡聚體Plaque老年斑神經(jīng)元功能損傷,變性(膽堿能神經(jīng))癡呆發(fā)生(認(rèn)知障礙,記憶障礙等)AmyloidProtein(A?)isCentraltothePathogenesisofAlzheimer’sDiseaseBeta-Secretaseβ分泌酶Gamma-Secretaseγ分泌酶Amyloid淀粉樣蛋白APP淀粉樣蛋白前體Aggregation;oligomerFormation形成寡聚體Fibrillization;plaqueformation形成斑塊Synaptotoxicity(LTP);Neurotoxicity神經(jīng)毒性(?JLCummings,2008)tau蛋白與微管結(jié)合磷酸化去磷酸化tau蛋白與微管解離過度磷酸化PHF形成tau蛋白過度磷酸化形成成對(duì)螺旋纖絲(PHF)阿爾茨海默病的遺傳因素淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)基因:21號(hào)染色體早老素1(presenilinl,PS1)基因:14號(hào)染色體早老素2(presenilin2,PS2)基因:1號(hào)染色體載脂蛋白E(ApoE)基因:19號(hào)染色體

前三者與早發(fā)FAD有關(guān),后者與晚發(fā)FAD及SAD有關(guān)。認(rèn)知和記憶的功能基礎(chǔ)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿受體變性膽緘能神經(jīng)興奮傳遞障礙神經(jīng)元數(shù)目減少

常用抗老年癡呆藥以改善癥狀為主與神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)的藥:膽堿酯酶抑制藥,他克林等親智能藥(腦代謝激活藥):吡咯烷酮類、麥角類衍生物改善腦循環(huán)藥物:鈣拮抗藥,尼莫地平等其他:神經(jīng)營養(yǎng)因子等、與神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)的藥物1

膽堿酯酶抑制劑他克林(tacrine)

屬第一代可逆性膽堿酯酶抑制藥,它通過抑制血漿和組織中的AChE而增加ACh的含量,不良反應(yīng)較大而限制其臨床應(yīng)用,最常見的不良反應(yīng)為肝毒性。

多奈哌齊(donepezil)

為第二代可逆性AChE抑制藥。與他克林相比:①

多奈哌齊對(duì)中樞AChE有更高的選擇性和專屬性,能改善輕度至中度AD病人的認(rèn)知能力和臨床綜合功能。②

外周不良反應(yīng)很少,患者耐受性較好。

加蘭他敏(galantamine)

屬于第二代AChE抑制劑。對(duì)神經(jīng)元中的AChE有高度選擇性,在膽堿能高度不足的區(qū)域活性最大。療效好,不良反應(yīng)少,可能成為AD的首選藥。

從石杉科千層塔中提取的生物堿(我國首創(chuàng))對(duì)AChE具有高選擇性(真性)。臨床用于老年性記憶功能減退及AD患者,對(duì)改善記憶功能有良好作用,可用于各型AD患者的治療??诜昭杆佟⑼耆?,易透過血腦屏障。石杉?jí)A甲(huperzine)2

、膽堿受體激動(dòng)劑

選擇性M1受體激動(dòng)劑毛果蕓香堿等M激動(dòng)劑由于很難透過血腦屏障,療效較差。占諾美林(xanomeline)口服吸收良好,易透過血腦屏障,大腦皮質(zhì)和紋狀體中藥物分布較高大劑量可改善AD患者的認(rèn)知功能和行為能力口服高劑量易引起消化道和心血管不良反應(yīng),部分患者不能耐受而中斷治療。新研制的透皮吸收貼劑可避免消化道不良反應(yīng)。

腦組織對(duì)氧、能量需求很大,但無儲(chǔ)備,一旦缺血、缺氧即出現(xiàn)代謝障礙,乳酸堆積、ATP減少、神經(jīng)原變性壞死。如涉及皮層、海馬、基底結(jié)等智能相關(guān)結(jié)構(gòu)時(shí)即出現(xiàn)癡呆。

AD病人多有動(dòng)粥,而動(dòng)粥為AD的危險(xiǎn)因素二、腦循環(huán)改善劑鈣通道阻斷劑

常用的為對(duì)腦血管有高度選擇性的鈣通道阻斷劑。如尼莫地平,氟桂利嗪等。擴(kuò)張腦血管,增加腦血流量,增加腦細(xì)胞對(duì)氧的有效利用,改善腦細(xì)胞代謝。擴(kuò)張腦血管同時(shí),對(duì)外周血管影響小。大劑量時(shí)也可影響血壓??箘?dòng)脈粥樣硬化,抑制血小板聚集臨床主要用于治療腦血管疾病,腦動(dòng)脈硬化,血管性癡呆,也可治療老年性癡呆等。1拉西坦類(吡咯烷酮衍生物)包括吡拉西坦(腦復(fù)康),茴拉西坦,奧拉西坦增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)代謝,調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運(yùn),激活、保護(hù)并修復(fù)大腦神經(jīng)細(xì)胞,起到提高記憶力、防止發(fā)生癡呆的作用顯著改善輕、中度患者的認(rèn)知能力,但對(duì)重度患者無效可用于治療老年性、血管性癡呆,腦外傷等所致記憶障礙。三、腦細(xì)胞代謝激活劑(親智能藥)2、麥角堿類

二氫麥角堿(甲磺雙氫麥角胺,喜德鎮(zhèn))阻斷a受體,擴(kuò)張腦血管,改善腦血流量作用于DA及5-HT受體,增強(qiáng)神經(jīng)元的信息傳遞能力,起到活化腦細(xì)胞、防治老年性癡呆的作用。用于老年性、血管性癡呆,治療AD總有效率為73.3%3、胞磷膽堿(胞二磷膽堿)本品為核苷衍生物,作用比較廣泛對(duì)改善腦組織代謝,促進(jìn)大腦功能恢復(fù)和蘇醒有一定作用主要用于急性顱腦外傷和腦手術(shù)所引起的意識(shí)障礙抗氧化劑如維生素E,司來吉蘭非甾體類抗炎藥如布洛芬、消炎痛雌激素抗

-淀粉樣蛋白藥神經(jīng)生長因子人參,黨參,絞股藍(lán),紅景天,靈芝等四其他類

AD腦組織自由基增加,脂質(zhì)過氧化。維生素E可適度減緩AD進(jìn)程;維生素C具有清除自由基和抗氧化作用,能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜。長期服用維生素C可預(yù)防AD。司來吉蘭為MAO-B抑制劑,具抗氧化作用,可改善AD病人的認(rèn)知能力??寡趸瘎┓貌悸宸摇⑾淄凑逜D發(fā)生率僅為對(duì)照組的1/2美國老化研究所(NIA)發(fā)現(xiàn):服用過阿司匹林以外的消炎鎮(zhèn)痛藥(anti-infalmmatorydrugs)的人患AD的相對(duì)危險(xiǎn)性明顯降低早期觀察到的關(guān)節(jié)炎病人較少患AD,提示消炎鎮(zhèn)痛藥可減少患AD的危險(xiǎn)性

非甾體類抗炎藥(NASID)雌激素

雌激素具有自由基清除作用和神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)作用。美國對(duì)1124名(平均年齡74.2歲)婦女隨訪5年;968名從未用過雌激素,其中158名(16.3%)患了AD;156名曾于絕經(jīng)后用過雌激素,9名(5.8%)患了AD雌激素與AD:將成年雌鼠卵巢切除后,海馬CA-1區(qū)錐體細(xì)胞的樹突在6天內(nèi)逐漸減少;雌激素替代療法可逆轉(zhuǎn)卵巢切除28周后,學(xué)習(xí)記憶功能下降,腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)減少;雌激素替代療法可改善雌激素可阻止腦內(nèi)NGFmRNA水平下降雌激素可介導(dǎo)APP的聚集,從而減少

-淀粉酶的聚集絕經(jīng)期婦女血漿ApoE水平增高,雌激素替代療法可使血漿ApoE水平顯著減低

-淀粉樣蛋白藥

減少Aβ生成

APP為Aβ的前體蛋白,可采用基因療法封閉APP基因,使APP含量減少,從而Aβ的生成隨之減少。合適的溶酶體抑制劑可防止APP水解生成Aβ。選擇性地升高α分泌酶或抑制β、γ分泌酶的活性能阻止Aβ的生成,晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)抑制劑可阻止Aβ成熟。

抑制Aβ沉積

β環(huán)糊精(β

cyclodextrin)、利福霉素(Rifamycin)、層粘連蛋白、蒽環(huán)類抗生素、尼可丁、褪黑激素等,可通過Aβ中央疏水區(qū)合成的短肽等抑制Aβ的纖維形成。苯并呋喃類衍生物、剛果紅也可阻斷Aβ聚集。美金剛(Memantine)是NMDA(N-甲基-D-天門冬氨酸)受體拮抗劑。作為唯一獲得批準(zhǔn)用于中重度AD治療藥物,已在美國上市,且與AchEI有協(xié)同作用。谷氨酸受體拮抗劑神經(jīng)生長因子(nervegrowthfactor,NGF)

尚未發(fā)現(xiàn)NGF與AD的直接關(guān)系,但NGF能減少中樞膽堿能神經(jīng)原的死亡,但NGF不能通過BBB,可用三種方法解決:將NGF融合入一種transferrin(轉(zhuǎn)移素)單抗中(transferrin存在于大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上)將能產(chǎn)生NGF的重組成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)移入腦內(nèi)利用能促進(jìn)腦內(nèi)NGF生物合成的藥物:IL-1,糖皮質(zhì)激素,甲狀腺素等

神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)中成藥和單味藥①醒腦沖劑②加味當(dāng)歸芍藥散可改善AD患者的精神狀態(tài)③三七改善記憶力和認(rèn)知功能;抑制β淀粉樣蛋白損

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