慢性白血病診療規(guī)范2022版慢性白血病(chronicleukemia)是一組異質(zhì)性造血系統(tǒng)腫瘤，病程較緩慢,白血病細胞有一定的分化成熟能力，骨髓及周圍血中以異常的較成熟細胞為主。臨床常見有兩種類型:①慢性粒細胞白血病(又稱慢性髓性白血病,chronicmyeloidleukemia,CML);②慢性淋巴增殖性疾病(chroniclymphoproliferativedisorders,CLPD)括慢性淋巴細胞白血病、幼淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、絨毛淋巴細胞脾淋巴瘤、大顆粒淋巴細胞白血病、成人T細胞白血病/淋巴瘤.Sezary綜合征等。CLPD再根據(jù)免疫表型分成B細胞型、T細胞和NK細胞型。慢性粒-單核細胞白血病、不典型慢性粒細胞白血病、幼年型粒-單核細胞白血病、慢性中性粒細胞白血病、慢性嗜酸性粒細胞白血病也均屬于慢性白血病，其中慢性中性粒細胞白血病、慢性嗜酸性粒細胞白血病在2016版WHO分型中歸入骨髓增殖性腫瘤(MPN),上述其他類型慢性白血病則歸入骨髓增生異常(MDS)/骨髓增殖性腫瘤(MPN)。一、慢性粒細胞白血病慢性粒細胞白血病簡稱慢粒，是起源于多能造血干細胞的惡性克隆增殖性疾病,表現(xiàn)為髓系各個階段細胞的過度增殖，以外周血中粒細胞增多并岀現(xiàn)幼稚粒細胞、嗜堿性粒細胞增多、貧血、血小板增多和脾大為特征，具有異常的Ph染色體t(9；22)(q34；qll.2)?BCR-ABL1融合基因，可從慢性期(chronicphase,CP)向加速期(acceleratedphase,AP)、急變期(blasticphase,BP或blastcrisis,BC)發(fā)展,一旦轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽。A后較差。慢粒約占全部白血病的15%,國內(nèi)慢性白血病中90%為慢粒,發(fā)病年齡大多在20~60歲，發(fā)病率隨年齡的增長逐步上升,45-50歲年齡組最高,5~20歲僅占慢粒的10%以下，男性略多于女性。我國慢粒的年發(fā)病率約為0.7/10萬,確診時中位年齡為40(2.45-83.29)歲，男女比例約為1.78：1。【病因與發(fā)病機制】大劑量的放射線照射是慢粒較明確的致病因素。日本廣島和長崎原子彈爆炸后幸存者、強直性脊柱炎患者接受放療后,以及宮頸癌放療的患者中，慢粒的發(fā)病率明顯高于普通人群。慢粒是一種獲得性、起源于單個干細胞的腫瘤性疾病。90%以上的慢?；颊咧锌砂l(fā)現(xiàn)有Ph染色體，即t(9；22)(q34；qll),9號染色體q34帶上原癌基因c-abl的片段易位至22號染色體qll帶上的斷裂點簇集區(qū)bcr(breakpointclusterregion)，產(chǎn)生BCR/ABL融合基因，轉(zhuǎn)錄成融合mRNA,編碼生成具有很強酪氨酸蛋白激酶活性的融合蛋白，參與細胞信號傳導途徑中的多種蛋白磷酸化,抑制細胞凋亡，削弱造血祖細胞與骨髓基質(zhì)細胞的黏附，使細胞生長缺乏接觸抑制而致增殖過度。22號染色體上的BCR位點主要有三種：M-bcr、m-bcr和片bcr,分別形成3種融合蛋白P210.P190和P230。大部分慢?；颊咴趀l4a2或el3a2位點融合，表達P210融合蛋白。而P190(ela2)多與Ph*的急性淋巴細胞白血病有關(guān)，P230(el9a2)則預示更為惰性的CML,患者可表現(xiàn)為異常增多的成熟中性粒細胞和血小板增多?！九R床表現(xiàn)】絕大多數(shù)患者起病時處于慢性期?；颊呖梢蛟煅^盛的癥狀和體征就診，如易疲倦、乏力、食欲缺乏、低熱、多汗、體重減輕、上腹部不適及脾大。大約10%-30%的患者在出現(xiàn)癥狀前因定期體檢而發(fā)現(xiàn)，起病時即處于加速期或急變期的患者各占10%左右。脾大脾大程度不一，與外周血白細胞升高的水平有關(guān),患者常感上腹部飽脹不適。少數(shù)患者因發(fā)生脾梗死或脾周圍炎而出現(xiàn)顯著左上腹和左肩部疼痛,可有局部壓痛和摩擦音，自發(fā)性脾破裂罕見。：15%~20%的患者有肝大，程度較輕。淋巴結(jié)腫大較少見，但可作為早期急變的首發(fā)癥狀。發(fā)熱、貧血和出血由于腫瘤負荷增加,可出現(xiàn)典型的怕熱、消瘦和盜汗等高代謝綜合征。疾病早期甚少有感染，急變期可岀現(xiàn)明顯的貧血及出血。白細胞淤滯綜合征白細胞極度增高時，由于白細胞淤滯、循環(huán)受阻，可出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)綃、臟器梗死、眼底靜脈擴張、視乳頭水腫、眼底出血和陰莖異常勃起、耳鳴、神志改變，甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血等表現(xiàn)。其他可出現(xiàn)胸骨壓痛、尿酸升高導致的痛風性關(guān)節(jié)炎、嗜堿性粒細胞增多，組胺釋放出現(xiàn)尊麻疹、皮膚瘙癢以及消化性潰瘍，偶有中性粒細胞浸潤所致的急性發(fā)熱性中性粒細胞皮?。⊿weet綜合征）o【實驗室檢查】血象外周血中白細胞升高是主要的特征，通常高于25xlO9/L,少數(shù)患者在100x109/L以上。分類可見各期粒細胞，中性晚幼及桿狀核粒細胞的比例明顯增多,原粒和早幼粒細胞較少，可見過度分葉核粒細胞。嗜酸性粒細胞及嗜堿性粒細胞絕對值均可增多，嗜堿性粒細胞的比例可以指導慢粒的分期診斷。半數(shù)患者可有血小板計數(shù)增高,若血小板計數(shù)明顯升高或降低，則預示著疾病向加速期或急變期進展。骨髓象有核細胞增生極度活躍，造血組織占整個骨髓體積的75%-90%,脂肪含量明顯減少。以粒系增生為主，紅系增生受抑,粒：紅比值可達（10~30）：1,原粒和早幼粒細胞一般不超過5%~10%,嗜酸性粒細胞及嗜堿性粒細胞比例增多。巨核細胞數(shù)量正?；蛟黾?，半數(shù)患者骨髓內(nèi)m型膠原（網(wǎng)狀纖維）增生，部分可發(fā)生骨髓纖維化。祖細胞集落培養(yǎng)慢性期骨髓和外周血粒系、巨核系、嗜酸粒系集落形成增加。具有長期造血能力的原始祖細胞亦顯著增加,所形成的集落較正常致密。進入加速期和急變期后祖細胞的增殖和分化能力減弱,集簇增加，已成為慢粒的分期指標之_。中性粒細胞堿性磷酸酶測定90%以上的患者成熟中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）積分降低或缺失，治療后白細胞下降或接近正常，炎癥感染時該酶活性可升高或接近正常。NAP檢測有助于與類白血病反應及其他骨髓增殖性疾病相區(qū)別。細胞與分子遺傳學檢測Ph染色體t（9；22）（q34；qll）,是慢粒的標記染色體。Ph染色體存在于早期造血干/祖細胞，可見于有核紅細胞、粒細胞、單核細胞、巨核細胞,T、B淋巴細胞中較少見，不存在于骨髓基質(zhì)細胞。利用FISH技術(shù)和定量PCR技術(shù)可以檢測BCR-ABL1融合基因，尤其是定量PCR技術(shù)對治療后微小殘留病灶的檢測有重要價值。大約有20%~30%患者確診時僅有BCR-ABL1基因重排,部分患者可表現(xiàn)為特殊的核型，如［t（Ph）,22q-］、［t（Ph）,-Y］、［t（Ph）,+8］等。當進入加速期或急變期時可合并Ph染色體以外的染色體核型異常?！驹\斷與鑒別診斷】根據(jù)典型的外周血白細胞增高以及分類異常、嗜堿性粒細胞絕對計數(shù)增高、脾大伴有Ph染色體或其變異核型以及22號染色體上的BCR/ABL1基因重排，診斷并不困難。本病應與以下疾病鑒別：類白血病反應多發(fā)生在嚴重感染、腫瘤或炎癥性疾病的基礎(chǔ)上，無Ph染色體和BCR/ABL1融合基因，外周血白細胞可ii（30~100）xl09/L,以中性桿狀核居多，可有少量晚幼粒細胞，原始及早幼粒細胞罕見，中性粒細胞NAP積分升高或正常。其他類型MDS/MPN顯著的粒系增殖但Ph陰性的患者需與其他慢性髓系白血病鑒別。①慢性粒單細胞白血?。–MML）:CMML屬于MDS/MPN范疇，外周血單核細胞持續(xù)性增高＞1x109/L,NAP積分正?；蛟龈撸瑹oPh染色體和BCR/ABL1融合基因;②不典型慢性粒細胞白血病（aCML）：臨床表現(xiàn)類似Ph染色體陽性CML,但嗜堿性粒細胞無明顯增多，骨髓血細胞可具有病態(tài)造血的形態(tài)學表現(xiàn)，無Ph染色體和BCR/ABL融合基因,對治療CML的藥物反應較差,病程進展快。其他類型MPN①慢?？珊喜⒐撬枥w維化，也可同時有血小板和紅細胞增多，需與真性紅細胞增多癥（PV）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）、原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）鑒別。一般來說，其他MPN常以某一系細胞異常增多為特征，白細胞一般在30x109/L以下，無Ph染色體和BCR/ABL融合基因，且有相應病變的表現(xiàn)。JAK2V617FJAK2外顯子12、CALR、MPL等基因突變有助于明確診斷。②慢性中性粒細胞白血病:慢性中性粒細胞白血病是一種罕見的MPN,骨髓中中性粒細胞增殖而導致外周血中中性粒細胞持續(xù)增多、肝脾大，約90%患者無遺傳性學異常，無Ph染色體和BCR/ABL1融合基因，診斷需除外類白血病反應和其他MDS/MPN。其他慢粒有貧血及脾大時需與肝硬化、血吸蟲病、淋巴瘤等鑒別,發(fā)生脾梗死及脾周圍炎時應與急腹癥相鑒別。【臨床分期】慢性期（CP）①無癥狀或有低熱、乏力、多汗、體重減輕等癥狀;②白細胞計數(shù)增高,主要為中性中、晚幼和桿狀核粒細胞。原始粒細胞（I型+11型）＜10%,嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞增多，可有少量有核紅細胞;③骨髓增生明顯至極度活躍，以粒系增生為主，中、晚幼粒細胞和桿狀核粒細胞增多，原始粒細胞＜10%；④有Ph染色體或BCR/ABL融合基因；⑤CFU-GM培養(yǎng)集落和集簇較正常明顯增加。加速期（AP）具有下列之一者可診斷為本期:①持續(xù)性的外周血白細胞增高＞10x109/L或進行性脾大，治療無效;②對治療無反應的血小板持續(xù)增高（＞1000xl09/L）:③與治療無關(guān)的血小板進行性降低（＜100x109/L）；④出現(xiàn)克隆演變的遺傳學證據(jù)（即慢粒初診時沒有的其他遺傳學異常）；⑤外周血嗜堿性粒細胞＞20%；⑥外周血或骨髓中原始細胞占10%~19%。標準①-④常提示疾病從CP向AP的轉(zhuǎn)變，標準⑤和⑥更多見于AP向BP的發(fā)展。急變期（BP）具有下列之一者可診斷為本期:①外周血或骨髓中原始細胞&20%；②髓外原始細胞增殖。慢粒急變通常為急粒變或急粒單變，約10%的患者可出現(xiàn)紅白血病變，偶見巨核細胞白血病變、早幼粒變或嗜堿粒變,1/3的患者可急淋變,有些病例可呈急性混合細胞白血病變。

【治療】(-)慢性期治療治療目的是促進正常造血干/祖細胞的生長和抑制白血病克隆增殖，以期降低外周血白細胞計數(shù),緩解脾大并控制高代謝綜合征,達到分子生物學完全緩解。酪氨酸激酶抑制劑(TKI)TKI是三磷酸腺昔(ATP)與酪氨酸激酶結(jié)合的競爭性抑制劑,也可作為酪氨酸的類似物，阻斷酪氨酸激酶的活性，抑制細胞增殖,進而達到治療慢粒的目的。甲磺酸伊馬替尼:為2-苯胺囉睫衍生物，是ABL1特異性酪氨酸激酶的抑制劑，能特異性阻斷ATP在ABL激酶上的結(jié)合位置，使酪氨酸殘基不能磷酸化，從而抑制BCR/ABL陽性細胞的增殖(圖16-3-3-2)。能抑制P210、P190、v-ABL、c-ABL和PDGF受體等多種酪氨酸激酶，是治療慢粒的首選藥物。圖16-3-3-2底物磷酸化效應物,_細胞1一增殖甲磺酸伊馬替尼作用機制示意伊馬替尼具有較高的血液學完全緩解(CHR)和細胞遺傳學完全緩解(CCyR)率。慢性期口服用量400mg/d,若疾病處于進展階段可增至600~800mg/d。常見的不良反應有惡心、嘔吐、水腫、肌肉痙攣、皮疹、骨痛、QT間期延長等副作用,可適當應用鎮(zhèn)吐、利尿劑或調(diào)整劑量。大約10%-20%的初治患者使用伊馬替尼后可出現(xiàn)骨髓抑制，可短暫停藥或調(diào)整劑量，但不推薦以低于300m&/d的劑量維持。目前臨床上最常用的TKI有5種(表16-3-3-1)o尼洛替尼對BCR-ABL1的選擇性比伊馬替尼高30倍，達沙替尼則是的雙重抑制劑。一線TKI的選擇需考慮起效時間、無轉(zhuǎn)化生存、無事件生存時間以及價格等因素，初治患者可選擇伊馬替尼、尼洛替尼或達沙替尼。ABZZ激酶突變是TKI無效或耐藥的主要原因，突變位點有Thr315Ile、Gly250Glu、Thr253His等，對一線治療無效或不耐受的患者可選用博舒替尼或泊那替尼，有T315I突變的患者應選用泊那替尼。表16-3-3-1臨床常用TKI的比較伊馬替尼尼洛替尼達沙替尼博舒替尼泊那替尼適應證一線治療，復發(fā)/一線治療,對伊馬一線治療,對其他二線治療對其他TKI耐藥或不耐難治Ph+ALL替尼耐藥或不耐受TKI耐藥或不耐受受，所有T315I+患者CP劑量AP/BP400mg/d600?800mg/d300mg每日2次400mg每日2次100mg/d140mg/d500mg/d45mg/d用法餐時服用空腹空腹或餐時服用餐時服用空腹或餐時服用常見非血液學毒性胃腸道反應，水皮疹，胃腸道反水腫，腹腔積液，腹瀉，皮疹，水高血壓，皮疹，胃腸道反腫，肌肉痙攣，關(guān)應,脂肪酶增高，胃腸道反應，皮腫,低磷，應，頭痛節(jié)痛，皮疹，低磷高血糖，低磷疹，低磷其他可能發(fā)生的肝酶增高,心臟毒肝酶增高，QT間肺動脈高壓，QT肝酶增高動脈血栓、肝毒性嚴重副作用性(少見)期延長，猝死間期延長a干擾素(interferon-a):a干擾素可以直接抑制DNA多聚酶活性,治療有效率與BCR/ABL1的轉(zhuǎn)錄本數(shù)量有關(guān)。起始劑量可以為100萬~300萬U/d,隔日皮下注射，可增量至500萬U/d,每日皮下注射或肌內(nèi)注射1次。使用a干擾素早期有頭痛、肌肉酸痛等流感樣癥狀，延遲反應包括重要臟器功能受損、免疫性貧血、脫發(fā)、失眠、血小板減少和神經(jīng)毒性等。徑基服(Hu):是細胞周期特異性DNA合成抑制劑，毒性低，可延緩疾病進程，曾是慢粒慢性期治療的主要藥物。開始劑量為l~3^d,此后隨白細胞數(shù)量的變化調(diào)整劑量。單用本藥不能清除Ph陽性細胞，并可使紅細胞出現(xiàn)巨幼樣改變。阿那格雷(anagrelide):對血小板明顯增高的慢粒患者可以使用阿那格雷，它可以減少巨核細胞數(shù)量降低血小板數(shù)量。對于以甲磺酸伊馬替尼治療后血小板仍持續(xù)在高水平的患者也可以聯(lián)用。療效判定:慢粒治療反應的評判標準和TKI治療后隨訪標準見表16-3-3-2。根據(jù)NCCN指南，在TKI起始治療后每3個月隨訪一次，滿半年后每6個月隨訪一次。使用伊馬替尼最初半年內(nèi)BCR-ABL1^10%或M部分細胞遺傳學反應(PCyR),繼續(xù)同劑量TKI治療;若BCR-ABL1M10%或未達到PCyR,3個月內(nèi)的患者可考慮換用其他TKI或增加伊馬替尼劑量至800mg/d,治療滿6個月的患者則需考慮換用其他TKI。TKI治療一年以上的患者隨訪標準未滿足CCyR者，均需考慮增加劑量或者換用其他TKI。表16-3-3-2 慢粒治療反應的標準和定義分層反應類別定義血液學完全血液學緩解(CHR)白細胞計數(shù)低于1OX1O9/L血小板計數(shù)低于450x109/L外周血無幼稚細胞、無脾大的癥狀和體征細胞遺極小細胞遺傳學反應66%-95%Ph*細胞傳學(miniCyR)次要細胞遺傳學反應(mCyR)36%-65%Ph*細胞主要細胞遺傳學反應(MCyR)0-35%Ph 造血干細胞移植對TKI治療達到完全分子遺傳學緩解的初治慢性期患者一般不再主張進行異基因造血干細胞移植。而對于TKI治療后復發(fā)、耐藥、疾病進展至加速期或急變的患者，可考慮進行同種異基因造血干細胞移植( 造血干細胞移植對TKI治療達到完全分子遺傳學緩解的初治慢性期患者一般不再主張進行異基因造血干細胞移植。而對于TKI治療后復發(fā)、耐藥、疾病進展至加速期或急變的患者，可考慮進行同種異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)。在移植前是否應用TKI并不增加移植相關(guān)死亡率，但TKI療效不理想常預示疾病進展。加速期或急變期患者進行allo-HSCT后使用TKI仍可獲得細胞遺傳學或分子學緩解。 其他治療白細胞數(shù)過高伴有白細胞淤滯綜合征或妊娠患者可考慮白細胞單采術(shù)?；熌退?、脾極度增大的患者可行脾區(qū)照射，若有骨骼、軟組織浸潤也可采用局部放療。?部分細胞遺傳學反應(PCyR)1%~35%Ph+細胞分子學?完全細胞遺傳學反應(CCyR)0%Ph*細胞主要分子生物學反應BCR-ABLl(IS)mR-(MMR)NAW0.1%或下降M3個對數(shù)級注：IS.國際標準化。加速期和急變期治療加速期和急變期患者盡早進行allo-HSCT是唯一的治愈手段。未使用過TKI的患者可以選用一線TKI橋接allo-HSCT治療，而TKI治療過程中出現(xiàn)的疾病進展需換用達沙替尼、博舒替尼或泊那替尼，并聯(lián)合aUo-HSCTO化療方案根據(jù)細胞類型而定。發(fā)病時即為加速期的患者，若TKI治療后能達分子學緩解可考慮長期使用TKI。防止高尿酸血癥的輔助治療慢粒確診和復發(fā)時常伴有高尿酸血癥，患者可出現(xiàn)痛風或腎臟損害。別嗥醇300mg/d,注意補充水分、利尿和堿化尿液等措施可以降低血尿酸。別瞟醇容易出現(xiàn)皮膚過敏現(xiàn)象，一旦出現(xiàn)應立即停藥。血尿酸水平達535|imol/L以上時可考慮使用拉布立酶，療效比別瞟醇顯著?！静〕膛c預后】在TKI廣泛使用前，慢粒的中位數(shù)生存期為39~47個月,5年存活率為25%~35%,發(fā)病時外周血白細胞和血小板計數(shù)、原幼細胞比例、肝脾大小、骨髓纖維化和嗜酸及嗜堿性粒細胞計數(shù)和慢性期長短與預后相關(guān)。TKI使用后,85%CML患者能獲得8-10年的無病生存，上述這些預后指標的重要性也逐漸下降。TKI聯(lián)合造血干細胞移植可使40%~80%的慢性期患者獲得治愈，加速期患者的期望治愈率為15%-40%,急變期為5%~20%。二、慢性淋巴細胞白血病慢性淋巴細胞白血病(chroniclymphocyticleukemia,CLL)簡稱慢淋，是一種慢性淋巴細胞增殖性疾病，以CD5+單克隆性B淋巴細胞在外周血、骨髓、脾和淋巴結(jié)等淋巴組織中大量克隆性積蓄為特征，細胞形態(tài)接近成熟淋巴細胞,表面標志多為CD19\CD5\CD23+O我國慢淋發(fā)病率低，約為(2~3)/10萬，但近年有些地區(qū)報道發(fā)病率有上升趨勢。而在西方國家慢淋是最常見的成人白血病，發(fā)病率占所有白血病的20%-30%左右。男性發(fā)病率約為女性的2倍，大部分患者發(fā)病時年齡在50歲以上，中位年齡為65歲，30歲以下罕見?！静∫蚺c發(fā)病機制】環(huán)境和職業(yè)因素在B細胞慢淋的發(fā)病中并不占主要地位,長期接觸低頻電磁場可能和慢淋的發(fā)病有關(guān)。淋巴增殖性疾病家族史是慢淋的高危因素。大部分慢淋細胞處于非增殖期，細胞表達多種抗凋亡蛋白，具有較高的抗凋亡能力,細胞壽命較長而在外周血內(nèi)聚積。多數(shù)CLL細胞形態(tài)類似成熟B淋巴細胞,表達全B細胞抗原CD19、CD20和CD23,弱表達膜表面SmlgoCD20的表達比正常B細胞弱，也低于其他B淋巴細胞腫瘤。從細胞發(fā)生的角度可以將散發(fā)型CLL分為兩種:①來源于生發(fā)中心的慢淋,腫瘤細胞具有基因突變.ZAP-70表達低;②來源于生發(fā)中心前的慢淋細胞則無/GHV基因突變,ZAP-70表達高。B細胞受體(BCR)持續(xù)激活在慢淋的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，其活化信號通過下游LYN、PI3K、SYK、BTK等激酶轉(zhuǎn)導，使磷脂酶C-72(PLCY2)磷酸化而進一步調(diào)控細胞存活時間。近年來，針對BCR信號通路的靶向治療顯著改善慢淋的預后?！九R床表現(xiàn)】慢淋早期常無癥狀，患者常因發(fā)現(xiàn)無痛性淋巴結(jié)腫大或不明原因的淋巴細胞絕對值升高而就診，可有輕度乏力、易疲勞等非特異性表現(xiàn)。病程早期無發(fā)熱、盜汗、體重減輕等癥狀，一旦出現(xiàn)需警惕向大細胞的轉(zhuǎn)化或疾病進展。淋巴結(jié)腫大80%的患者確診時有無痛性淋巴結(jié)腫大，可為全身性，輕至中度，常累及頸部、鎖骨上、腋下及腹股溝等處，巨塊型腫大可導致局部壓迫。扁桃體、淚腺、唾液腺累及時,可產(chǎn)生Mikulicz綜合征。肝脾大出現(xiàn)肝大、脾大的發(fā)生率分別為10%和40%,伴腹部飽脹感。浸潤導致的臟器功能異常少見。貧血和出血病情進展時可導致貧血或血小板減少而產(chǎn)生相應的癥狀，多數(shù)情況下由于白血病細胞骨髓浸潤或產(chǎn)生自身抗體所致，偶見因脾大引起的脾功能亢進。溶血性貧血多見于溫抗體IgG型，少數(shù)患者可出現(xiàn)純紅細胞再生障礙性貧血。結(jié)外浸潤淋巴細胞可浸潤至皮膚、結(jié)膜、肺、胸膜、胃腸道、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、前列腺、性腺和眶后組織,但由浸潤所致的癥狀并不多見。并發(fā)癥由于低免疫球蛋白血癥、補體水平低、T細胞功能缺陷以及免疫抑制劑的使用,患者的體液免疫和細胞免疫均受影響，可合并條件致病性病原體感染、自身免疫性疾病和第二腫瘤?！緦嶒炇覚z查】血象白細胞持續(xù)增多^10xl09/L,淋巴細胞比例M50%,單克隆淋巴細胞絕對值^5x109/Lo細胞形態(tài)接近正常的靜止期淋巴細胞,細胞質(zhì)少、Wright-Giemsa染色呈藍色，細胞核形態(tài)正常,偶見少數(shù)帶核仁的幼稚淋巴細胞或不典型細胞。大約15%-20%患者可出現(xiàn)貧血或血小板減少。骨髓象骨髓增生活躍，淋巴細胞顯著增多，占40%以上，形態(tài)與外周血基本一致，原始淋巴細胞少見，紅、粒及巨核細胞系生成受抑,有時呈純紅細胞再生不良。骨髓活檢可判斷骨髓受累的程度，分為間質(zhì)型、結(jié)節(jié)型、結(jié)節(jié)-間質(zhì)混合型和彌漫型,后者提示病情進展迅速,預后較差。淋巴結(jié)活檢淋巴結(jié)病理可見典型的小淋巴細胞彌漫性浸潤，細胞形態(tài)與血液中的淋巴細胞一致，病理與低度惡性“小淋巴細胞淋巴瘤”的淋巴結(jié)病理表現(xiàn)類似。CLL向多形性大細胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化者稱Richter綜合征，發(fā)生率約3%~15%。免疫學檢查利用流式細胞儀可以檢測細胞表面分化抗原、膜表面免疫球蛋白(Sig)和K」輕鏈,以確定細胞是否是克隆性增殖并提供進一步分型。典型的慢淋細胞表型為CD5+、CD10-、CD19+、CD20(dull),CD23\CD103-、FMC7「,慢淋B細胞膜表面的免疫球蛋白密度較低，但具有大量胞質(zhì)免疫球蛋白,CD22、CD79b的表達很弱或缺失。大約50%CLL患者表達CD38(＞30%),CD38*CLL細胞無IGHV基因突變，與ZAP-70同為慢淋預后指標。染色體和基因檢查傳統(tǒng)細胞遺傳學檢查可以發(fā)現(xiàn)大約50%的患者有染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常，多為11、12、14和13號染色體異常。FISH檢測則可將基因異常的陽性率提高至80%。常見的染色體畸變有del(llq)、del(13q)、+12、del(17p)等，涉及TP53(15%)、SF3BI(15%)、4冊(9%)、MYD88(10%)和NOTCH1(4%)等基因突變?！驹\斷與鑒別診斷】從年齡、臨床表現(xiàn)、外周血白細胞＞10x1()9/l、淋巴細胞比例350%、單克隆淋巴細胞絕對值＞5x109/1.、骨髓象淋巴細胞＞40%且以成熟淋巴細胞為主，以及淋巴結(jié)腫大等典型表現(xiàn)，多數(shù)病例診斷并不難。持續(xù)性淋巴細胞增多最具診斷意義。有淋巴結(jié)腫大須與淋巴結(jié)結(jié)核、淋巴瘤及慢性炎癥所致的淋巴結(jié)病變相鑒別。淋巴細胞增多者應區(qū)別于傳染性單核細胞增多癥、麻疹、水痘、巨細胞病毒感染等反應性淋巴細胞增多。WHO(2016)分型將慢性淋巴細胞白血病和小淋巴細胞淋巴瘤歸成一類，稱之為慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(chroniclymphocyticleukemia/smalllymphocyticlymphoma,CLL/SLL)o如有明顯淋巴結(jié)腫大，外周血淋巴細胞＜5xl0°/L,免疫表型同CLL,應診斷為SLL。此外,單克隆B淋巴細胞增多癥(monoclonalB-Celllymphocytosis,MBL),是指免疫表型同CLL,但無淋巴結(jié)腫大，外周血單克隆淋巴細胞＜5x109/L,骨髓淋巴細胞浸潤＜30%。根據(jù)其表型可以分為CLL型、不典型CLL型和非CLL型三類。一般慢淋細胞的免疫表型特征為:①表達B細胞分化抗原(CD19、CD20、CD23)和CD5,不表達T細胞相關(guān)抗原;②單克隆表達k鏈或八鏈;③低表達膜表面免疫球蛋白(smlg)。亦有用CLL診斷評分系統(tǒng)(表16-3-3-3)與其他B淋巴細胞腫瘤進行鑒別。采用該評分系統(tǒng)，診斷CLL需4~5分，僅少部分CLL為2~3分，其他B細胞淋巴瘤多為1~2分。其他慢性淋巴增殖性疾病如幼淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、各種類型淋巴瘤，細胞表面抗原有助于各種疾病之間鑒別(圖16-3-3-3)o表16-3-3-3CLL診斷評分系統(tǒng)表面標記 -評分1分0分smlg弱陽性強陽性CD5陽性陰性CD23陽性陰性CD22/CD79b弱陽性強陽性FMC7陰性陽性圖16-3-3-3B細胞慢性淋巴增殖性疾病鑒別診斷流程CLL.慢淋；MCL.套細胞淋巴瘤；FL.濾泡淋巴瘤；HCL.毛細胞白血病;HCL-V.毛細胞白血病變異型;WM.華氏巨球蛋白血癥；MZL.邊緣區(qū)淋巴瘤。【臨床分期】1978年Rai提出的分期法將慢淋分為0~IV期：0期僅有淋巴細胞增多；I期伴有淋巴結(jié)腫大；II期伴有脾大;n［期伴有貧血(Hb<110g/L)；IV期伴有血小板減少(<100xl09/L)。1987年,Rai將其分期法補充為低危(0期)、中危(I期、II期)和高危(DI期、IV期)三組。1981年Binet等提出的分期法共分為3期:A期無貧血(Hb>100g/L)或血小板減少(PLT>100x109/L),肝、脾與頸、腋下、腹股溝淋巴結(jié)共5個區(qū)域中累及3個以下;B期無貧血或血小板減少，但累及區(qū)域M3個;C期出現(xiàn)貧血和/或血小板減少。【治療】慢淋治療的主要問題在于何時開始治療及選擇何種方案治療。夕卜周血白細胞<15x"/L、HB>130g/L、骨髓非彌漫型受累以及淋巴細胞倍增時間較慢者無須治療。早期CLL患者使用烷化劑治療并不延長患者的無病生存時間，卻增加罹患第二腫瘤的風險。因此，早期(Rai0期、BinetA期)患者可以定期觀察、以對癥治療為主。對于有進行性骨髓衰竭或免疫因素導致的血紅蛋白和/或血小板下降;巨脾或脾進行性增大;淋巴結(jié)區(qū)腫大>10cm或進行性腫大;外周血淋巴細胞計數(shù)>200xlO'/L,或2個月內(nèi)淋巴細胞增多>50%,或淋巴細胞倍增時間<6個月等指征時即應該開始治療。目前慢淋的治療方案已從單純化療轉(zhuǎn)為化療聯(lián)合免疫治療,針對慢淋發(fā)病機制，以BCR及下游信號通路為作用靶的靶向治療、以預后危險度分層選擇治療方案是近年來的重大進展。對于一線治療方案的選擇需參考del(17p)/rP53基因突變、年齡及身體狀態(tài)進行分層治療。伴有del(17p)/TP53基因突變的高?；颊邉t首選伊布替尼或其他BCR信號抑制劑，或推薦進入臨床試驗。初始治療緩解的年輕患者后續(xù)可選擇異基因造血干細胞移植。無del(17p)/TP53基因突變患者一旦符合治療指征亦應選擇BTK抑制劑治療。(-)BCR信號通路抑制劑BCR信號通路抑制劑的使用明顯提高了對慢淋的治療效率,尤其對del(17p)/TP53基因突變的高?；颊?、復發(fā)/難治性慢淋療效顯著。目前應用最成功的BCR信號抑制劑是伊布替尼，屬Bruton酪氨酸激酶抑制劑(BTK抑制劑)，通過抑制B細胞的黏附和歸巢而使慢淋細胞發(fā)生失巢凋亡。口服劑量為420mg/d,常見副作用有短暫的外周血淋巴細胞增多、感染、出血、房顫、高血壓等。其他針對慢淋的信號通路抑制劑有venetoclax(BCL2抑制劑)、idelalisib(PI3K5抑制劑)。BCR信號抑制劑與單克隆抗體聯(lián)合應用亦能提高慢淋的療效。(二)化學治療氟達拉濱(fludarabine)是單磷酸腺昔氟化物。單藥25mg/(m2-d)連用5天，每4周重復1個療程或與CTX聯(lián)用，患者能獲得較好的完全緩解，總體反應率可達50%~60%。主要不良反應有骨髓抑制、免疫抑制持續(xù)時間長、神經(jīng)毒性及易激發(fā)自身免疫性溶血性貧血。此外，克拉屈濱(cladribine,2-氯脫氧腺昔)、噴司他丁(pentostatin,2-脫氧助間型霉素)、糖皮質(zhì)激素以及聯(lián)合化療方案等，對慢淋患者有一定療效。烷化劑苯丁酸氮芥(cMorambucil),口服給藥劑量為2~4mg/d,可增至6~8mg/d,待淋巴細胞減少50%時減量，穩(wěn)定后予維持量，也有主張間歇治療,0.4-0.7mg/kg,第1天口服或分4天口服，每2~4周重復一次,總體緩解率比較低。苯達莫司汀(bendamustine)治療慢淋,完全緩解率高于苯丁酸氮芥,骨髓抑制是其主要副作用。單克隆抗體聯(lián)合化療抗CD20單克隆抗體(rituximab)、阿托珠(obinutuzumab)、人源CD20單抗(奧法木單抗)也可用于慢淋治療。和傳統(tǒng)的單藥治療相比，對CLL患者采用含氟達拉濱的聯(lián)合治療方案［FC方案：氟達拉濱20~30mg/(m2-d)x3天、環(huán)磷酰胺200~300mg/(m2-d)x3天;FCR方案:環(huán)磷酰胺250mg/(m2?d)x3天、rituximab375~500［mg/(m2-d)Xl天］、氟達拉濱25mg/(m2?d)x3天,共治療6個療程］，可以明顯提高初治患者的完全緩解率，但可能增加骨髓抑制和感染等并發(fā)癥的發(fā)生率。嵌合抗原受體T細胞CLL白血病細胞表達CD19,對復發(fā)/難治患者選用嵌合抗原受體T(CAR-T)細胞治療可獲得完全緩解的療效。造血干細胞移植對年輕、能耐受強烈治療、具有高危因素(如無基因突變、llq22-q23缺失或17pl3缺失/TP53基因突變)的患者在早期疾病無進展時考慮行異基因造血移植。異基因移植具有細胞免疫殺滅腫瘤細胞的優(yōu)點，是CLL的唯一治愈手段，但移植相關(guān)死亡率高于自體移植。其他治療有明顯淋巴結(jié)腫大(包括縱隔或巨脾)、神經(jīng)侵犯、重要臟器或骨骼浸潤且有局部癥狀者可考慮放射治療。有嚴重貧血、血小板減少而藥物或脾區(qū)放療無效時，可考慮脾切除術(shù);有低y球蛋白血癥、反復感染或自身免疫性疾病者,可定期靜脈給予丙種球蛋白?！警熜Ъ邦A后判斷】患者的癥狀和體征消失、外周血中性粒細胞〉1.5x10°/L、血小板＞100x109/L、淋巴細胞計數(shù)＜4x109/L、血紅蛋白＞110g/L、骨髓中淋巴細胞比例低于30%,且持續(xù)2個月以上時認為處于緩解期。如果淋巴細胞絕對計數(shù)比起病時減少50%以上，肝脾、淋巴結(jié)比起病時縮小50%以上，外周血中性粒細胞＞1.5x109/L或比起病時增加50%以上，血紅蛋白＞110g/L或比起病時增加50%以上,血小板＞100x109/L或比起病時增加50%以上,且持續(xù)2個月以上，認為是部分緩解。一旦出現(xiàn)新發(fā)的淋巴結(jié)腫大,上述各項指標比起病時增加50%以上時，則認為疾病進展。無基因突變、17p或llq缺失、表達ZAP70和CD38,以及TP53、SF3B1、ATM、NOTCH1等基因突變是慢淋的不良預后因素，可根據(jù)慢性淋巴細胞白血病國際預后指數(shù)(CLL-IPI)進行預后分層(表16-3-3-4)：0~1分為低危、2~3分為中危、4~6分為高危.7-10分為極高危,5年生存率分別為93.2%、79.3%、63.3%、23.3%。幼淋巴細胞比例增高、向彌漫大B細胞轉(zhuǎn)化(稱Richter綜合征,Richtersyndrome)、乳酸脫氫酶水平增高、出現(xiàn)全身B癥狀等預示疾病進展。表16-3-3-4慢性淋巴細胞白血病國際預后指數(shù)(CLL-IPI)預后參數(shù)積分/分TP53缺失或突變4JGffV無突變2P2-MG>3.5mg/L2RaiI?IV或BinetB~C期1年齡＞65歲1三、其他慢性淋巴增殖性疾病(—)毛細胞白血病(hairycellleukemia,HCL)HCL是一種少見的成熟小B淋巴細胞的惰性腫瘤，約占淋系白血病的2%,診斷時患者中位數(shù)年齡約58歲，男：女=4：1。幾乎所有HCL患者都存在BRAFV600E突變，提示HCL中存在絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路活化，是HCL的發(fā)病機制，也是HCL靶向治療的基礎(chǔ)。經(jīng)典型HCL的臨床特征:全血細胞減少伴單核細胞減少，易發(fā)生感染，脾大顯著而淋巴結(jié)腫大不顯著,50%病例骨髓穿刺有干抽(骨髓纖維化)。腫瘤細胞常侵犯骨髓、外周血和脾，具有典型的毛細胞形態(tài)(周邊有不規(guī)則的鋸齒狀偽足和細長毛發(fā)狀突起,在電鏡下尤為突出)，酸性磷酸酶(ACP)陽性，不被酒石酸抑制，透射電鏡下在胞質(zhì)內(nèi)可見核糖體-板層復合物(RLC)。腫瘤細胞強表達CD20、CD22和CDllc,可表達CD103、CD25、CD123、TBX(TBET)、annexinAl、FMC7、CD200和cyclinDI,不表達CD5,僅10%-20%患者表達CD10o毛細胞“特異性”標記:抗BRAFV600E抗體VE1檢測陽性，但HCL-V并不表達BRAFV600EoHCL主要應和絨毛淋巴細胞脾淋巴瘤(spleniclymphomawithcirculatingvillouslymphocytes,SLVL)鑒別，后者腫瘤細胞不表達BRAFV600E突變,在細胞兩端有短絨毛,借免疫表型亦可鑒別，脾病理HCL主要侵犯紅髓,SLVL主要侵犯白髓。HCL對一般化療不敏感，切脾僅能緩解脾功能亢進,減少腫瘤負荷。威羅菲尼可以抑制由B