Metaanalysis原理

和實(shí)施步驟陳澤鑫浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬其次醫(yī)院臨床流行病與生物統(tǒng)計(jì)爭論室樣本與總體爭論總體離不開爭論它的個(gè)體．但在很多實(shí)際問題中，不行能對全部個(gè)體逐一進(jìn)展?fàn)幷?，而只能從總體中抽取一局部個(gè)體進(jìn)展觀看〔或試驗(yàn)〕，依據(jù)對這局部個(gè)體的觀看結(jié)果來推斷總體的分布狀況．樣本總體推斷樣本與總體統(tǒng)計(jì)學(xué)用抽樣分布的理論來描述樣本統(tǒng)計(jì)量的變化規(guī)律單一樣本推斷總體存在缺乏：存在抽樣誤差，并且抽樣誤差的大小與樣本量的大小有關(guān)。為了減小抽樣誤差，需要足夠的樣本量樣本推斷總體存在抽樣誤差足夠的樣本量減小誤差從一個(gè)均數(shù)為1.5，標(biāo)準(zhǔn)差為0.7的正態(tài)總體中進(jìn)展隨機(jī)抽樣，樣本量分別為20，50，100，200，300，500，1000，不同的樣本量均進(jìn)展20次抽樣，共得到140個(gè)樣本。分別計(jì)算每個(gè)樣本的均數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)差和標(biāo)準(zhǔn)誤。以樣本的均數(shù)為橫坐標(biāo)，以樣本量為縱坐標(biāo)作散點(diǎn)圖由于抽樣過程存在抽樣誤差，樣本量較大時(shí)抽樣誤差較小。所以從圖中可以看出全部的點(diǎn)以樣本量較大時(shí)的均數(shù)為軸，左右是根本對稱的。用方差分析的方法對不同的樣本所對應(yīng)的總體均數(shù)是否相等進(jìn)展檢驗(yàn)，方差分析的結(jié)果為F=0.862,P=0.878。說明140個(gè)樣本對應(yīng)的總體均數(shù)是一樣的。用這140個(gè)樣本的信息來估量總體的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，=1.501,=0.699。這樣做的結(jié)果是提高了估量的精度。抱負(fù)狀態(tài)我們把不同作者對一樣問題進(jìn)展的爭論可以看作從同一總體中進(jìn)展抽樣得到的一個(gè)隨機(jī)樣本，假設(shè)他們都是依據(jù)一樣的設(shè)計(jì)得到的爭論結(jié)果，并且我們可以找到每一項(xiàng)爭論的結(jié)果，這樣就可以依據(jù)上面的原理得到一個(gè)更為牢靠的結(jié)果。實(shí)際狀況不同所使用的設(shè)計(jì)方案會有確定的差異選擇的試驗(yàn)對象有所不同樣本量差異因此實(shí)際能夠得到的資料可能是不完整的，甚至是有偏性的，如陽性結(jié)果的文章，以及和目前大家普遍能夠承受的觀點(diǎn)全都的文章可能更簡潔發(fā)表在專業(yè)雜志上。

Meta分析Meta(after,morecomprehensive,secondary)希臘詞定義以綜合爭論結(jié)果為目的，通過查閱文獻(xiàn)收集與某一特定問題相關(guān)的多個(gè)爭論并對這些爭論的結(jié)果所進(jìn)展的統(tǒng)計(jì)分析優(yōu)點(diǎn)幾個(gè)、甚至上百個(gè)爭論者在不同地區(qū)進(jìn)展?fàn)幷摬l(fā)表爭論結(jié)果進(jìn)展整合后所得到的綜合結(jié)果〔證據(jù)〕更有說服力Meta分析的意義海量信息需要整合避開“只見樹木不見森林”抑制傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的缺陷連接新舊學(xué)問的橋梁傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的缺陷主觀綜合缺乏共同遵守的原則和步驟留意統(tǒng)計(jì)學(xué)是否“有意義”等價(jià)對待每篇文獻(xiàn)，無權(quán)重定性而非定量Meta分析的功能定量綜合供給系統(tǒng)的、可重復(fù)的、客觀的綜合方法通過對同一主題多個(gè)小樣本爭論結(jié)果的綜合，提高原結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效能，解決爭論結(jié)果的不全都性，改善效應(yīng)估量值答復(fù)原各爭論未提出的問題Meta分析原理固定效應(yīng)模型〔fixedeffectmodel〕假設(shè)各個(gè)爭論之間只有一個(gè)真效應(yīng)值〔trueeffectsize〕，爭論直接觀測到的效應(yīng)值的差異來源于抽樣誤差〔正態(tài)分布〕隨機(jī)效應(yīng)模型〔random-effectmodel〕假設(shè)各個(gè)爭論間〔如不同國家，不同種族等〕，的真效應(yīng)值是相互不同的，且各個(gè)爭論的值聽從正態(tài)分布，因此最終觀測值的差異既包括真效應(yīng)值的隨機(jī)誤差也包括抽樣誤差〔正態(tài)分布〕。固定效應(yīng)模型圓形代表各個(gè)爭論的真效應(yīng)值方形代表各個(gè)爭論的實(shí)際觀測值ε代表抽樣誤差真效應(yīng)值一樣觀測值的差異僅來源于抽樣誤差抽樣誤差符合正態(tài)分布依據(jù)此分布特征，可以依據(jù)各個(gè)爭論的值估量真效應(yīng)值〔類似于通過樣本的效應(yīng)值來推斷總體的效應(yīng)值〕估量真效應(yīng)值的方法考慮到各個(gè)爭論間抽樣誤差大小不同，因此對每個(gè)爭論需要依據(jù)誤差大小進(jìn)展加權(quán)。權(quán)重為：VYi為每個(gè)爭論內(nèi)部的方差因此全部爭論加權(quán)均數(shù)為Yi為爭論的觀測值估量的總效應(yīng)均數(shù)的方差為：〔估量均數(shù)的權(quán)重等于方差的倒數(shù)〕從而得到總效應(yīng)值均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差：得到均數(shù)估量的95%置信區(qū)間：隨機(jī)效應(yīng)模型各個(gè)爭論的真效應(yīng)值不是同一的，而是聽從正態(tài)分布的各個(gè)爭論觀測值的差異包括真效應(yīng)值的誤差〔ζ〕和抽樣誤差〔ε〕μ為各爭論真效應(yīng)值的平均值估量真效應(yīng)值的方法估量方法和固定效應(yīng)模型一樣，區(qū)分在與隨機(jī)效應(yīng)模型需要考慮到真效應(yīng)值之間的差異，即各個(gè)爭論之間的方差各個(gè)爭論的權(quán)重：其中Τ2表示各個(gè)爭論之間的方差從而加權(quán)以后的平均值為估量的總效應(yīng)均數(shù)的方差為從而得到總效應(yīng)值均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差：得到均數(shù)估量的95%置信區(qū)間：估量Τ2的方法

〔類似于樣本均數(shù)求方差的過程〕加權(quán)離均差平方和〔weightedsumofsquares，WSS〕〔此局部為總的變異度〕因此隨機(jī)效應(yīng)局部應(yīng)當(dāng)是加權(quán)總和減掉預(yù)期的離均差平方和，即超額變異〔excessvariance〕預(yù)期的總變異的假設(shè)是各個(gè)爭論真效應(yīng)值一樣，即其預(yù)期變異度為其自由度因此，超額變異=觀測WSS-預(yù)期WSS=Q-df但是此時(shí)的超額變異是標(biāo)準(zhǔn)化后的總和，不依靠真效應(yīng)的度量，且隨著爭論數(shù)量的增加和增加，因此需做轉(zhuǎn)換，以原始的效應(yīng)值度量衡量，并做平均，因此除以數(shù)量C。結(jié)果均用森林圖表示固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型的比較兩種模型的選擇模型的選擇應(yīng)當(dāng)依據(jù)各個(gè)爭論本身的分布特點(diǎn)選擇。一般醫(yī)學(xué)爭論中依據(jù)發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)展分析，隨機(jī)效應(yīng)模型比較適合。但是，假設(shè)只是由于異質(zhì)性檢驗(yàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，就從固定模型轉(zhuǎn)為隨機(jī)效應(yīng)模型，這種做法是錯(cuò)誤的，不推舉。假設(shè)固定效應(yīng)模型下，異質(zhì)性較大，首先應(yīng)考慮是否有特殊爭論納入，通過敏感性分析進(jìn)展排解，或者做亞組分析，假設(shè)異質(zhì)性仍較大，考慮是否由于本身選擇固定效應(yīng)模型不適宜，嘗試選擇隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析實(shí)施步驟一、選題和立題

形成問題：

1.相關(guān)性爭論〔病因?qū)W和危急因素〕;

2.干預(yù)措施的評價(jià);

3.診斷方法評價(jià);

4.預(yù)后估量;

5.病人費(fèi)用和效益分析等。合理選擇對象：應(yīng)對要解決的問題進(jìn)展準(zhǔn)確描述,包括人群類型(疾病準(zhǔn)確分型、分期)、治療手段或暴露因素的種類、預(yù)期結(jié)果等,合理選擇進(jìn)展評價(jià)的指標(biāo)。合理選擇指標(biāo)：指標(biāo)的選擇直接影響文獻(xiàn)檢索的準(zhǔn)確性和敏感性，關(guān)系到制定檢索策略。制定納入排解標(biāo)準(zhǔn)。二、文獻(xiàn)檢索

檢索策略的制定

pubmed中Mesh聯(lián)合freeword檢索。文獻(xiàn)檢索

國內(nèi)的有維普全文VIP，CNKI，萬方數(shù)據(jù)庫，外文的有pubmed,SD，OVID等。文獻(xiàn)治理

使用endnote，noteexpress等文獻(xiàn)治理軟件進(jìn)展檢索和治理文獻(xiàn)文獻(xiàn)檢索方法：pubmed檢索、google學(xué)術(shù)檢索、假設(shè)網(wǎng)上無法獵取全文考慮給作者發(fā)email文獻(xiàn)篩選摘要全文閱讀閱讀過程中參考文獻(xiàn)中的文章重新搜尋是否有最新文獻(xiàn)三、文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)評價(jià)內(nèi)容①該爭論的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否明確,包括爭論人群、治療手段和結(jié)果判定方法;

②試驗(yàn)對象是否隨機(jī)分組;

③病人的隨訪率是否抱負(fù)及每組病人是否經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析;

④受試對象、爭論人員及其它爭論參與者是否在爭論過程中實(shí)行“盲法”;

⑤各組病人的年齡、性別、職業(yè)等是否相像;

⑥除進(jìn)展?fàn)幷摰闹委熓侄尾煌?其它的治療是否全都;

⑦治療作用大小;

⑧治療效果的評價(jià)是否準(zhǔn)確;

⑨試驗(yàn)結(jié)果是否適用于當(dāng)?shù)氐娜巳?種族差異是否影響試驗(yàn)結(jié)果;

⑩是否描述了全部重要的治療結(jié)果;

四、提取數(shù)據(jù)

文獻(xiàn)作者、年月、來源、爭論設(shè)計(jì)特征〔設(shè)計(jì)方法、組別、盲法等〕爭論對象特征〔地域、樣本量等〕干預(yù)特征〔干預(yù)方法、是否盲法、劑量等〕評價(jià)指標(biāo)〔儀器、指標(biāo)、持續(xù)時(shí)間等〕質(zhì)量等爭論者應(yīng)設(shè)計(jì)一個(gè)適合本爭論的數(shù)據(jù)收集表格。表格中應(yīng)包括分組狀況、每組樣本數(shù)和爭論效應(yīng)的測量指標(biāo)。依據(jù)爭論目的不同，測量指標(biāo)可以是率差、比數(shù)(odds)、相對危急度(relativerisk,包括RR和OR)。各爭論間作用測量指標(biāo)不全都,需轉(zhuǎn)化為統(tǒng)一指標(biāo)。五、分析資料和報(bào)告結(jié)果計(jì)算各爭論的效應(yīng)值、方差和權(quán)重對各爭論結(jié)果的效應(yīng)值進(jìn)展齊性檢驗(yàn)計(jì)算合并的效應(yīng)值固定效應(yīng)模型的合并效應(yīng)值隨機(jī)效應(yīng)模型合并的效應(yīng)值繪制各爭論的效應(yīng)值和置信區(qū)間－－－－森林圖(ForestPlot)異質(zhì)性檢驗(yàn)異質(zhì)性種類臨床異質(zhì)性觀看對象年齡，性別，人種，疾病程度，病程長短干預(yù)措施劑量，給藥途徑，療程結(jié)果測量指標(biāo)量度，測量時(shí)間，測量方法異質(zhì)性檢驗(yàn)的方法I2：異質(zhì)性的定量分析I2值從0%至100%，0%時(shí)無異質(zhì)性，I2值越大，異質(zhì)性越大；一般說來，用I2=25%，或50%，或75%將異質(zhì)性劃分為低，中，高；小于70％可承受，超過70％則建議分開描述，不能合并。I2描述了去除抽樣誤差〔機(jī)遇〕后的異質(zhì)性。異質(zhì)性小只說明各個(gè)爭論間爭論方法、納入標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施方案等沒有大的差異存在異質(zhì)性可實(shí)行的措施：得到每個(gè)爭論的原始數(shù)據(jù)，并可對每個(gè)爭論可以承受統(tǒng)一的多元回歸模型進(jìn)展分析，避開由于模型不全都導(dǎo)致的異質(zhì)性亞組分析。敏感性分析。在排解可能是特殊結(jié)果的爭論后，重新進(jìn)展Meta分析，與未排解特殊結(jié)果爭論的Meta分析結(jié)果進(jìn)展比較，探討被去除的爭論對合并效應(yīng)的影響程度。選用Meta回歸以及混合模型進(jìn)展分析假設(shè)異質(zhì)性過于明顯，則應(yīng)放棄進(jìn)展Meta分析，只對結(jié)果進(jìn)展一般性的統(tǒng)計(jì)描述。Meta回歸Meta回歸分析承受回歸分析的方法．探討某些試驗(yàn)或病例特征等協(xié)變量對Meta分析中合并效應(yīng)的影響．以試圖明確各爭論問異質(zhì)性的來源。探討協(xié)變量對合并效應(yīng)的影響。納入Meta回歸分析中的協(xié)變量是爭論或試驗(yàn)水平的一些特征：如爭論設(shè)計(jì)、干預(yù)量、給藥途徑、療程、患者的性別、年齡、爭論樣本量；也可以是單個(gè)爭論內(nèi)所包含病例的綜合特征，如患者的平均年齡、平均身高等。但是不能將單個(gè)患者的身高、體重等指標(biāo)作為Meta回歸分析的協(xié)變量偏倚的識別與處理偏性的估量漏斗圖〔FunnelPlot〕是以每個(gè)爭論的效應(yīng)值為橫坐標(biāo)，以每個(gè)爭論的樣本量或效應(yīng)值方差的倒數(shù)為縱坐標(biāo)做成的散點(diǎn)圖。對處理效應(yīng)的估量，其準(zhǔn)確性是隨樣本含量的增加而增加，小樣本爭論的效應(yīng)估量值分布于圖的底部，其分布范圍較寬；大樣本爭論的效應(yīng)估量值分布范圍較窄，當(dāng)沒有發(fā)表偏倚時(shí)，其圖形呈對稱的倒漏斗狀，故稱之為“漏斗圖”

六、結(jié)果評價(jià)和解釋結(jié)果的解釋

Meta分析結(jié)果除了要考慮是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，還應(yīng)結(jié)合專業(yè)學(xué)問推斷結(jié)果有無臨床意義。假設(shè)結(jié)果僅有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但合并效應(yīng)量小于最小的有臨床意義的差值時(shí)