第二十四章利尿藥和脫水藥10/14/20231第一節(jié)

利尿藥利尿藥(diuretics)是一類直接作用于腎臟、能促進電解質(zhì)及水排出的一類藥物。

10/14/20232一、利尿藥作用的生理學基礎尿液的生成是通過腎小球濾過、腎小管再吸收及分泌而實現(xiàn)的。(一)腎小球濾過血液流經(jīng)腎小球，除蛋白質(zhì)和血細胞外，其他成份均可濾過而形成原尿。約99%的原尿在腎小管被再吸收。增加腎血流量及小球濾過率可利尿，但作用極弱。目前常用的利尿藥多數(shù)是通過減少腎小管對電解質(zhì)及水的再吸收而發(fā)揮利尿作用的。10/14/20233HO2HO2Na+ClHO2Na+H+CA近曲小管皮質(zhì)髓質(zhì)HO2HO2降支髓袢升支粗段Na+Na+ClClCA+KNa+H+ADHHO2ADHHO2HO2遠曲小管集合管乙酰唑胺依他尼酸呋塞米噻嗪類螺內(nèi)酯阿米洛利氨苯蝶啶髄質(zhì)高滲10/14/2023410/14/20235(二)腎小管1.近曲小管再吸收65%～70%Na+。吸收機制：Na+-H+反向轉運系統(tǒng)：Na+與H+按1∶1進行交換而進入細胞內(nèi)Na+通過基底膜離開細胞能量來源：鈉泵(K+、Na+-ATPase)驅(qū)動H+的產(chǎn)生來自H2O與CO2所生成的H2CO3，這一反應需上皮細胞內(nèi)碳酸酐酶的催化，然后H2CO3再解離成H+和HCO3-，H+將Na+換入細胞內(nèi)，然后由Na+泵將Na+送至組織間液。10/14/20236近曲小管毛細血管上皮細胞NaHCO3Na+H+2HCO3H2OCO2CACA-HCO3H+Na+-HCO3H2O+CO2乙酰唑胺+CO2H2CO3++碳酸酐酶=CANa+在近曲小管的再吸收，主要通過H+-Na+交換,原尿中65~70%的Na+在近曲小管被再吸收

10/14/202372.髓袢升枝粗段

吸收原尿中30%～35%的Na+，而不伴有水的再吸收。是高效利尿藥的重要作用部位K+-Na+-2Cl-共同轉運(co-transport)系統(tǒng)：將2個Cl-，一個Na+和一個K+同向轉運到細胞內(nèi)。轉運動力：動力來自間液側K+、Na+-ATP酶對胞內(nèi)Na+的泵出作用，即共同轉運的能量來自Na+濃度差的勢能，進入胞內(nèi)的Cl-，通過間液側離開細胞，K+則沿著腔膜側的鉀通道進入小管腔內(nèi)，形成K+的再循環(huán)。10/14/20238Na+K+H2O上皮細胞ATP間液髓袢升支2Cl-K+Cl-K+Na+H2ONa+再吸收原尿中30%～35%的Na＋,對H2O的通透性低10/14/20239稀釋功能：原尿流經(jīng)髓袢升枝時，隨著NaCl的再吸收，小管液由腎乳頭部流向腎皮質(zhì)時，也逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，進而形成無溶質(zhì)的凈水(freewater)。腎髓質(zhì)高滲：NaCl被再吸收到髓質(zhì)間質(zhì)后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同參與下，使髓袢所在的髓質(zhì)組織間液的滲透壓逐步提高，最后形成呈滲透壓梯度的髓質(zhì)高滲區(qū)。濃縮功能：當尿液流經(jīng)開口于髓質(zhì)乳頭的集合管時，由于管腔內(nèi)液體與高滲髓質(zhì)間存在著滲透壓差。并經(jīng)抗利尿激素的影響，水被再吸收，即水由管內(nèi)擴散出集合管，大量的水被再吸收回去，稱凈水的再吸收。10/14/202310

髓袢升支粗段皮質(zhì)部（遠曲小管近端）

再吸收原尿中5~10%的Na+,對水的通透性低噻嗪類利尿藥

抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部Na+-Cl-共同轉運,而抑制NaCl的再吸收，降低腎的稀釋功能。

但不影響濃縮功能，對CA有抑制作用，產(chǎn)生中度利尿效果

3.髓袢升支粗段皮質(zhì)部10/14/202311遠曲小管遠端和集合管再吸收原尿中5%以下的Na+，藥物通過阻Na+的再吸收，而發(fā)揮排鈉留鉀作用。此段除進行H+-Na+交換外，還進行Na+－K+交換。多數(shù)利尿藥為排鉀利尿藥，到達遠端的Na＋越多，與K＋交換越多，失鉀越嚴重。4.遠曲小管和集合管10/14/202312高效能利尿藥：呋塞米，依他尼酸等中效能利尿藥：噻嗪類：

如氫氯噻嗪。

非噻嗪類：如氯酞酮

低效能利尿藥：螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利二、常用利尿藥10/14/202313（一）高效能利尿藥藥物：呋噻米（furosemide,速尿）依他尼酸（etacrynicacid,利尿酸）作用快、強而短暫。主要抑制髓袢升支粗段K+-Na+-2Cl-同向轉運系統(tǒng)妨礙NaCl的重吸收，影響尿的稀釋功能和濃縮功能。臨床用于各種嚴重水腫及預防急性腎功能衰竭主要不良反應是水電解質(zhì)紊亂、耳毒性。10/14/202314【藥理作用】1.利尿作用：作用強大，與劑量有關，有個體差異機制：抑制腎小管髓袢升枝粗段K+-Na+-2Cl-共同轉運(co-transport)系統(tǒng)，妨礙NaCl的重吸收，抑制了①稀釋功能；②濃縮功能。K+-Na+、H+-Na+交換增加2.擴血管：擴張小動脈，降低腎血管阻力，增加腎血流量與前列腺素分解酶有關，對急性腎功能衰竭有利。10/14/202315【臨床應用】1.水腫：嚴重水腫，不常規(guī)應用2.急性肺水腫和腦水腫

★擴張容量血管★利尿3.預防急性腎衰：

★擴血管增加腎血流量★利尿沖洗腎小管4.高鈣血癥5.加速毒物排出：配合輸液10/14/202316【不良反應】1.水與電解質(zhì)紊亂低血容量低血鉀：癥狀為惡心、嘔吐、腹脹、肌無力及心律失常等，嚴重時可引起心肌、骨骼肌及腎小管的器質(zhì)性損害及肝昏迷，故應注意及時補充鉀鹽，加服留鉀利尿藥可避免或減少低血鉀的發(fā)生。

低血鈉低氯堿血癥等。注意糾正低血Mg2+10/14/2023172.耳毒性：眩暈、耳鳴、聽力減退或暫時性耳聾，腎衰者易發(fā)生。原因：耳蝸管基底膜毛細胞受損傷，內(nèi)淋巴電解質(zhì)成分改變，如Na+、Cl-濃度的升高等可能與耳毒有關，耳毒性主要發(fā)生在使用大劑量利尿藥時。3.高尿酸血癥：重吸收分泌4.其他：惡心、嘔吐、上腹部不適，大劑量時尚可出現(xiàn)胃腸出血。偶有皮疹、骨髓抑制。不良反應10/14/202318【藥物相互作用】●氨基苷甙類抗生素及第一、二代頭孢菌素等可增強高效利尿藥的耳毒作用，應避免合用?！穹晴摅w抗炎藥如吲朵美辛可減弱或抑制它們的排Na+作用，尤其在血容量降低時?！袢A法林、氯貝特等可與它們競爭血漿蛋白的結合部位，而增加藥物的毒性。10/14/202319(二)中效能利尿藥

噻嗪類利尿藥噻嗪類(thiazides)利尿藥基本結構相似。氯酞酮(chlortalidon)無噻嗪環(huán)結構，但其藥理作用相似。

10/14/202320【體內(nèi)過程】脂溶性較高，口服吸收良好，吸收率>80%。（氯噻嗪吸收率只有30%～35%,稍差），在體內(nèi)不被代謝排泄：近曲小管分泌少量由膽汁排泄。10/14/202321【藥理作用】1.利尿作用中等強度利尿機制：作用于遠曲小管近端，干擾Na+、Cl-共同轉運系統(tǒng)，減少NaCl的重吸收。同時伴有K+的丟失。促進遠曲小管由PTH調(diào)節(jié)的Ca2+重吸收過程，減少尿Ca2+含量10/14/2023222.降壓作用：排鈉利尿降低血管對NA的敏感性3.抗尿崩癥：明顯減少尿崩癥患者的尿量及口渴癥狀，減少飲水

抑制磷酸二酯酶，增加遠曲小管及集合管細胞內(nèi)cAMP的含量，后者能提高遠曲小管對水的通透性。10/14/202323【臨床應用】1.水腫輕中度水腫2.降血壓3.尿崩癥輕型

10/14/202324【不良反應】1.電解質(zhì)紊亂低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥等。2.高尿酸血癥與尿酸競爭同一分泌機制，使尿酸排出減少。3.升高血糖抑制了胰島素的釋放和組織對葡萄糖的利用，糖尿病者慎用。4.其他偶有過敏反應。10/14/202325(三)低效能利尿藥留鉀利尿藥螺內(nèi)酯(spironolactone)氨苯蝶啶(triamterene)阿米洛利(amiloride）10/14/202326螺內(nèi)酯(spironolactone)