腦卒中的腦保護策略內容神經保護治療的概念神經保護劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經保護劑的分層用藥神經保護劑的聯(lián)合用藥內容神經保護治療的概念神經保護劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經保護劑的分層用藥神經保護劑的聯(lián)合用藥急性缺血性卒中—局部缺血BloodflowtobraininterruptedCentralregionoftissueinfarctsrapidly—coreInfarctextendstoischemicregionaroundcore—ischemicpenumbraProcessesofcellularinjury/deathverydifferentinthese2regionsTxobjectives—limitinfarctgrowth—protectagainstpenumbraldestruction“neuroprotection”急性缺血性卒中閉塞核心缺血半暗帶閉塞References:

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CerebrovascDis.2004;17(suppl1):1-6.神經保護市場缺血細胞死亡的機制內容神經保護治療的概念神經保護劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經保護劑的分層用藥神經保護劑的聯(lián)合用藥神經保護應用的范圍神經外科心臟外科Beatingheart心臟驟停頸動脈治療創(chuàng)傷卒中（缺血性和出血性）潛在治療縮短缺血時間減少細胞內鈣離子濃度減少細胞內鈉離子濃度阻斷谷氨酸作用Blockeffectsofglutamate抑制自由基Trapfreeradicals抑制PARP活性阻斷caspase活性阻斷白細胞黏附改變細胞膜流動性降低組織溫度神經保護劑:夭折的嬰兒動物實驗有效臨床試驗無效卒中神經保護治療是否是基礎科學工作者編織的夢？

IsNeuroprotectiveStrokeTherapyJustaFanasyInventedbyBasicScientists?缺血神經保護劑：路在何方？NewPharmacologicalagents‘Cocktail’approachConsummatingtheMarriageBetweentheLaboratryandBedsideGrottaJC.UniversityofTexas-HustonMedicalSchool

Ubiquitin-ProteasomeComplexUbiquitin-ProteasomeComplexUbiquitin-ProteasomeComplexHuetal,J.Neurosci,2000,20(9):3191Following15minglobalcerebralischemia,proteinaggregatesareubiquitinlabeledCA1DG血管保護治療SynthesisandScreening 10,000Pre-clinicaldevelopmentappraisal 6,000PhaseI 50Sub-acutetoxicity 20PhaseIIA(PoC) 15Chronictoxicity 10ClinicalPhaseII 5Carcinogenicity 3PLA 1Market 1PostMarket ? ProbabilityofSuccess=1in10,000COSTPERCOMPOUND$US1BNNewdiscoverycompounds內容神經保護治療的概念神經保護劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經保護劑的分層用藥神經保護劑的聯(lián)合用藥神經保護劑的誤區(qū)(Pitfalls)臨床前研究的時窗極短，而臨床研究的時窗較長臨床前治療靶區(qū)是半暗帶，而臨床試驗則不是臨床前治療偏向對灰質的保護，而臨床不針對特定的臨床定位尚不清楚確切療程臨床前研究療效判定主要依據(jù)梗死面積，而臨床主要依據(jù)行為學臨床前主要依據(jù)早期預后，而臨床是遠期評價卒中模型為同質性,而人類卒中為異質性預后測量方法比實際療效更重要用小規(guī)模試驗回答大規(guī)模試驗要回答的問題

內容神經保護治療的概念神經保護劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經保護劑的分層用藥神經保護劑的聯(lián)合用藥OxygenMetabolismO2RBCHb-O2CellsMitochondriae-transportH2O2H2OO2O2.-SERP-450PHSAAPGsLTsH2OO2O2.-PeroxisomeOxidasesO2MembraneMPxNOSNO.H2O2O2.-NO.HOCl-PSO21O2hn缺血半暗帶超氧化物(自由基)增加(n=18)6005004003002001000100200分鐘缺血1小時后再灌注腦中動脈缺血對照超氧化物化學發(fā)光計數(shù)PetersO.etal.,1996鈣超載導致自由基產生促氧化酶1:一氧化氮合成酶環(huán)氧化酶,腺嘌呤脫氫酶，腺嘌呤氧化酶，NADPH氧化酶髓過氧化酶和單氨氧化酶自由基形成線粒體破壞MMP活化鈣離子超載磷酸化酶活化蛋白酶活化一氧化氮References:

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Disodium4-[(tert-butylimino)methyl]benzene-1,3-disulfonateN-oxideTrapsfreeradicalsMeetsSTAIRcriteriaforneuroprotectantefficacyinrodentandprimateinbothtransientandpermanentmodesofacuteischaemicstrokereducesinfarctsizeandpreservesbrainfunctionWelltoleratedinhumanstargetplasmaconcentrationof260μMexceedseffectivelevelsinanimalmodelsSAINTIoutcomes1.20(1.01-1.42)mRSSubgroupinteractionswithprimaryendpoint