抗菌藥物的合理應(yīng)用

教材：《臨床藥理學(xué)講義》首醫(yī)參考：《臨床藥理學(xué)》人衛(wèi)3版<抗菌藥臨床應(yīng)用基本原則>衛(wèi)生部ADR國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局14日發(fā)布2012年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告。報(bào)告顯示，2012年，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)共收到藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告120萬(wàn)余份，其中抗感染藥病例報(bào)告數(shù)量約占40%，仍居首位?？垢腥舅幹袌?bào)告數(shù)量排名首位的是頭孢菌素，其嚴(yán)重不良反應(yīng)以過(guò)敏為主。法規(guī)抗菌藥臨床應(yīng)用基本原則（2004發(fā)布）衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知〔2009〕38號(hào)（特殊藥物、喹諾酮）2011年4月，衛(wèi)生部在全國(guó)組織開(kāi)展為期3年的抗菌藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)項(xiàng)整治活動(dòng)《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》2012年8月1日起施行（分級(jí)管理：特殊使用級(jí)、限制使用級(jí)（中級(jí)）、非限制使用級(jí)

）抗菌藥物種類(lèi)-內(nèi)酰胺類(lèi)：青霉素頭孢大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：紅霉素氨基糖苷:慶大霉素四環(huán)素氯霉素林可霉素萬(wàn)古霉素等合成抗菌藥：喹諾酮類(lèi)磺胺類(lèi)甲硝唑抗結(jié)核及抗真菌藥學(xué)習(xí)內(nèi)容四類(lèi)抗菌藥機(jī)制、藥效學(xué)特點(diǎn)適應(yīng)癥不良反應(yīng)合理用藥原則

-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素青霉素類(lèi):頭孢菌素類(lèi):非典型

內(nèi)酰胺類(lèi):

內(nèi)酰胺酶抑制劑碳青霉烯類(lèi)：亞胺培南頭霉素類(lèi)：頭孢美唑氧頭孢烯類(lèi)：拉氧頭孢單環(huán)菌素類(lèi)：氨曲南一、青霉素類(lèi)天然:青霉素G長(zhǎng)效普魯卡因青霉素（24h）輕癥感染卞星青霉素（4周）預(yù)防風(fēng)濕熱半合成耐酸：青霉素V口服輕癥感染耐酶：氯唑西林耐青霉素的金葡菌感染廣譜：氨芐西林、阿莫西林抗銅綠甲單胞菌：羧芐、替卡、美洛西林、哌拉西林

廣譜青霉素氨芐西林、阿莫西林特點(diǎn)：廣譜：陽(yáng)性陰性均殺菌耐酸，可口服；不耐酶，對(duì)耐藥金葡菌、綠膿桿菌無(wú)效與青G交叉過(guò)敏抗綠膿桿菌青霉素特點(diǎn)：廣譜，尤其對(duì)銅綠甲單胞菌不耐酸，不耐酶，與青G交叉過(guò)敏藥物：羧芐西林、哌拉西林、替卡西林、阿洛西林，美洛西林（均注射）不良反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)包括藥疹、皮炎、血清病、溶血性貧血，嚴(yán)重者可致過(guò)敏性休克。發(fā)生率約占用藥人數(shù)的0.7%～10%。發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的原因是青霉素本身及其降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等高分子聚合物所致，用藥者多在接觸藥物后立即發(fā)生，少數(shù)人可在數(shù)日后發(fā)生。防止過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史、用藥史、藥物過(guò)敏史及家族過(guò)敏史；初次使用、用藥間隔三天以上或換批號(hào)者必須進(jìn)行青霉素皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，反應(yīng)陽(yáng)性者禁用；皮試時(shí)，必須做好搶救準(zhǔn)備，一旦休克發(fā)生應(yīng)立即皮下注射腎上腺素0.5

1.0mg，嚴(yán)重者須用腎上腺皮質(zhì)激素和抗組胺藥，同時(shí)采用其他急救措施以防過(guò)敏性休克引起死亡。青霉素類(lèi)殺菌劑、毒性低、廣譜（半合成）G+球菌:首選A組和B組溶血性鏈球菌感染；敏感葡萄球菌感染；肺炎球菌草綠色鏈球菌、腸球菌引起的心內(nèi)膜炎G+桿菌：破傷風(fēng)、白喉應(yīng)合用抗毒素G-球菌：首選腦膜炎球菌、肺炎鏈球菌引起的腦膜炎螺旋體：梅毒首選大劑量過(guò)敏反應(yīng)二、頭孢菌素類(lèi)

結(jié)構(gòu)：7-氨基頭孢烷酸優(yōu)點(diǎn)(與青霉素類(lèi)對(duì)比）抗菌譜廣殺菌力強(qiáng)耐酶，毒性小，過(guò)敏反應(yīng)少常用藥物第一代:頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢噻吩第二代:頭孢孟多、呋辛克洛第三代:頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢哌酮

頭孢曲松

第四代:頭孢吡肟（馬斯平）、匹羅口服劑注射劑第一代頭孢菌素頭孢氨芐頭孢噻吩頭孢羥氨芐頭孢唑林頭孢拉定頭孢拉定第二代頭孢菌素頭孢丙烯頭孢替安頭孢克洛頭孢孟多頭孢呋辛酯頭孢呋辛鈉第三代頭孢菌素頭孢克肟頭孢噻肟頭孢地尼頭孢米諾頭孢布烯頭孢曲松頭孢拉姆酯頭孢他啶頭孢泊肟酯頭孢哌酮頭孢托侖匹酯頭孢甲肟頭孢他美酯頭孢咪唑第四代頭孢菌素頭孢吡肟（馬斯平）頭孢噻利頭孢匹羅各代作用特點(diǎn)抗G+作用:第一代>第二代>第三代抗G-作用:第三代>第二代>第一代對(duì)內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性:四代>三代>二代>一代腎毒性:第一代>第二代>第三代四代（頭孢吡肟）對(duì)腸桿菌科細(xì)菌作用與第三代頭孢菌素大致相仿，其中對(duì)陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、檸檬酸菌屬等的部分菌株作用優(yōu)于第三代頭孢菌素，對(duì)銅綠假單胞菌的作用與頭孢他啶相仿，對(duì)金葡菌等的作用較第三代頭孢菌素略強(qiáng)。專(zhuān)項(xiàng)整治成果：一代頭孢菌素使用比例明顯上升，三、四代頭孢菌素和喹諾酮類(lèi)抗菌藥物使用比例明顯下降

臨床用途第一代:用于輕、中度呼吸道和尿路、皮膚軟組織感染

頭孢唑啉拉定（羥）氨芐第二代:敏感菌引起的肺炎、膽道感染、菌血癥尿路感染。頭孢呋辛第三代:重癥耐藥G-桿菌嚴(yán)重感染

頭孢他定曲松第四代：對(duì)三代耐藥的G-桿菌中重度感染ADR

過(guò)敏：青霉素過(guò)敏者禁用或慎用頭孢腎毒性（一代）二重感染（三、四代）低凝血酶原血癥與抗凝血藥、水楊酸制劑合用增加出血反應(yīng)（哌酮、孟多），合用VK可防止。雙硫醒樣反應(yīng)，用藥期間禁止飲酒三非典型的內(nèi)酰胺類(lèi)

碳青霉烯類(lèi)：亞胺培南頭霉素類(lèi)：頭孢美唑氧頭孢烯類(lèi)：拉氧頭孢單環(huán)菌素類(lèi)：氨曲南碳青霉烯類(lèi)抗菌譜最廣、抗菌活性最強(qiáng)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有高度穩(wěn)定性，毒性低已經(jīng)成為治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最主要的抗菌藥物之一。該類(lèi)藥物按照“特殊使用”類(lèi)別管理使用。亞胺培南（imipenem）、美羅培南（meropenem）、帕尼培南（panipenem）、法羅培南（faropenem）、比阿培南（biapenem）、厄他培南（etapenem）均為非口服制劑。結(jié)構(gòu)與青霉素類(lèi)的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。超劑量使用時(shí)可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，如頭痛、耳鳴、聽(tīng)覺(jué)暫時(shí)喪失、肌肉痙攣、神經(jīng)錯(cuò)亂、癲癇等泰能亞胺培南與西司他?。╟ilastatin）的復(fù)方制劑，二者比例為1:1。西司他丁為亞胺培南的代謝酶腎脫氫肽酶的抑制藥。主要用于多重耐藥菌感染、第三、四代頭孢菌素及復(fù)合制劑療效不理想的細(xì)菌引起的重癥感染,但對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌感染無(wú)效頭霉素類(lèi)（cephamycins）具有頭孢菌素的母核，并在7位C原子上有一個(gè)反式的甲氧基，系由鏈霉菌產(chǎn)生的頭霉素C經(jīng)半合成改造側(cè)鏈而制得的。國(guó)內(nèi)主要品種為頭孢西丁、頭孢美唑。頭霉素類(lèi)抗菌作用和抗菌譜類(lèi)似第二代頭孢菌素，因此也常被認(rèn)為第二代頭孢菌素，但抗菌作用均較頭孢菌素弱。頭霉素類(lèi)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用顯著低于第一代頭孢菌素，對(duì)革蘭陰性菌作用較強(qiáng)。對(duì)厭氧菌如脆弱擬桿菌有較強(qiáng)的作用。該類(lèi)藥物組織分布廣泛。

適合盆腔感染、婦科感染等。氧頭孢烯類(lèi)（oxacephems）結(jié)構(gòu)類(lèi)似第三代頭孢菌素，母核中的S為O所取代，并在7位C上也有反式甲氧基抗菌作用和抗菌譜也類(lèi)似第三代頭孢菌素對(duì)厭氧菌有較強(qiáng)作用拉氧頭孢、氟氧頭孢

單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)氨曲南（aztreonam）和卡蘆莫南

對(duì)需氧革蘭陰性菌有強(qiáng)大殺菌作用對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定而且不誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶青霉素等無(wú)交叉過(guò)敏反應(yīng)可用于青霉素過(guò)敏患者并常作為氨基糖苷類(lèi)的替代品使用。病原菌的耐藥機(jī)制:產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶，使易感抗生素水解滅活四內(nèi)酰胺酶抑制劑

四內(nèi)酰胺酶抑制劑

抑制細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶，使抗生素中的β-內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解本身沒(méi)有或有較弱的抗菌活性與青霉素類(lèi)、頭孢菌素制成復(fù)方制劑，使產(chǎn)酶菌株對(duì)藥物恢復(fù)敏感性（如葡萄球菌等）克拉維酸（棒酸）、舒巴坦、他唑巴坦復(fù)方制劑阿莫西林－克拉維酸氨芐西林－舒巴坦替卡西林+棒酸哌拉西林+他唑巴坦頭孢哌酮－舒巴坦（舒普深）注意事項(xiàng)1．應(yīng)用阿莫西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦和哌拉西林/三唑巴坦前必須詳細(xì)詢問(wèn)藥物過(guò)敏史并進(jìn)行青霉素皮膚試驗(yàn)，對(duì)青霉素類(lèi)藥物過(guò)敏者或青霉素皮試陽(yáng)性患者禁用。對(duì)以上合劑中任一成分有過(guò)敏史者禁用該合劑。2．有頭孢菌素或舒巴坦過(guò)敏史者禁用頭孢哌酮/舒巴坦。有青霉素類(lèi)過(guò)敏史的患者確有應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦的指征時(shí)，必須在嚴(yán)密觀察下慎用，但有青霉素過(guò)敏性休克史的患者，不可選用頭孢哌酮/舒巴坦。3．應(yīng)用本類(lèi)藥物時(shí)如發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，須立即停藥；一旦發(fā)生過(guò)敏性休克，應(yīng)就地?fù)尵龋⒔o予吸氧及注射腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素等抗休克治療。中度以上腎功能不全患者使用本類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)腎功能減退程度調(diào)整劑量。5.本類(lèi)藥物不推薦用于新生兒和早產(chǎn)兒；哌拉西林/三唑巴也不推薦在兒童患者中應(yīng)用

-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素青霉素類(lèi):天然半合成頭孢菌素類(lèi):四代非典型

內(nèi)酰胺類(lèi):

內(nèi)酰胺酶抑制劑大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素

簡(jiǎn)介抑制蛋白質(zhì)的合成，快速抑菌劑對(duì)典型菌有效對(duì)非典型菌（肺炎支原體或肺炎衣原體、軍團(tuán)菌、彎曲菌）亦有效。不良反應(yīng)少，適于口服。

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)天然紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、交沙、柱晶白霉素半合成羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、乙酰麥迪霉素天然品特點(diǎn)

紅霉素對(duì)胃酸不穩(wěn)定。制劑：腸溶片（生物利用度低）。酯類(lèi)（肝毒性）：依托紅霉素（丙酸酯）、琥乙紅霉素（琥珀酸乙酯利君沙）靜滴：乳糖酸紅霉素天然品應(yīng)用1.紅霉素（含琥乙紅霉素、依托紅霉素、乳糖酸紅霉素）等沿用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：（1）作為青霉素過(guò)敏患者的替代藥物，用于以下感染：①β溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；②敏感β溶血性鏈球菌引起的猩紅熱及蜂窩織炎；③白喉及白喉帶菌者。（2）軍團(tuán)菌病。（3）衣原體屬、支原體屬等所致的呼吸道及泌尿生殖系統(tǒng)感染。（4）其他：口腔感染、空腸彎曲菌腸炎、百日咳等。應(yīng)用麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素：主要用于革蘭陽(yáng)性菌所致呼吸道、皮膚軟組織、眼耳鼻喉及口腔等感染的輕癥患者。半合成品新型：羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素特點(diǎn)：對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高T1/2長(zhǎng)（8.4-15.5h；35-48h）抗菌譜廣，G+、G-（流感桿菌）、軍團(tuán)菌、衣原體、支原體等，活性強(qiáng)。不良反應(yīng)少半合成品應(yīng)用除天然品適應(yīng)證外阿奇霉素可用于軍團(tuán)菌病阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌所致的社區(qū)獲得性呼吸道感染，與其他抗菌藥物聯(lián)合用于鳥(niǎo)分枝桿菌復(fù)合群感染的治療及預(yù)防?？死顾嘏c其他藥物聯(lián)合，可用于幽門(mén)螺桿菌感染。注意事項(xiàng)細(xì)菌易產(chǎn)生抗藥性，存在交叉耐藥。停藥后數(shù)月敏感性又可恢復(fù)。(注意用藥療程）肝損害。肝功能損害患者如有指征應(yīng)用時(shí)，需適當(dāng)減量并定期復(fù)查肝功能。肝病患者和妊娠期患者不宜應(yīng)用紅霉素酯化物。心臟阿奇霉素阿奇霉素2013.3.12，F(xiàn)DA警告公眾：阿奇霉素可能導(dǎo)致心臟異常電生理活動(dòng)，從而引起致死性的不規(guī)律的心律失常。存在這種風(fēng)險(xiǎn)的患者包括QT間期延長(zhǎng)，低血鉀或低血鎂，比正常較低的心率，或者應(yīng)用治療心率失常的藥物氨基糖苷類(lèi)抗生素簡(jiǎn)介阻礙蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程，靜止期殺菌劑藥物提?。烘溍顾?、慶大、卡那、妥布、大觀半合成：阿米卡星、奈替米星毒性嚴(yán)重用于：G-桿菌嚴(yán)重感染抗菌譜需氧G-桿菌:大腸桿菌、變形桿菌作用強(qiáng)。

金葡菌（耐青霉素者）對(duì)其敏感。結(jié)核桿菌對(duì)鏈霉素、卡那霉素敏感。綠膿桿菌只對(duì)慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感不良反應(yīng)1.耳毒性前庭功能損害:眩暈、惡心、嘔吐、平衡失調(diào)等。耳蝸神經(jīng)損害:耳鳴、聽(tīng)力減退甚至耳聾。使用藥物名稱判決金額判決時(shí)間案件發(fā)生地終審法院慶大霉素83萬(wàn)余元2000年3月丹東市遼寧高院慶大霉素57萬(wàn)余元2003年12月河北廊坊滄州中院丁胺卡那霉素71萬(wàn)余元2001年左右蘇州市蘇州中院慶大霉素36萬(wàn)余元2002年12月邗江揚(yáng)州中院慶大霉素48萬(wàn)余元2002年10月白山市吉林高院妥布霉素80萬(wàn)余元2006年1月浙江奉化寧波中院氨基糖甙類(lèi)藥物致患兒耳聾案例注意注意觀察耳鳴、眩暈等早期癥狀并進(jìn)行聽(tīng)力監(jiān)測(cè)，血濃監(jiān)測(cè)盡量避免與強(qiáng)效利尿藥或其他耳毒性藥物合用不宜作為門(mén)診一線用藥妊娠婦女禁用，新生兒、嬰幼兒慎用2.腎毒性:避免與強(qiáng)效利尿藥、一代頭孢合用3.

神經(jīng)肌肉阻斷作用:四肢無(wú)力、呼吸困難等。主要損害近曲小管：變性、壞死。臨床化驗(yàn)可見(jiàn)蛋白尿、管形尿、尿中紅細(xì)胞，及腎小球?yàn)V過(guò)率降低。治療：葡萄糖酸鈣(鈣劑)和新斯的明。4.過(guò)敏反應(yīng):

嗜酸粒細(xì)胞增多、各種皮疹、發(fā)熱等，也可導(dǎo)致過(guò)敏性休克。（過(guò)敏者禁）任何一種氨基糖苷類(lèi)均具腎毒性、耳毒性（耳蝸、前庭）和神經(jīng)肌肉阻滯作用，因此用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能（尿常規(guī)、血尿素氮、血肌酐），嚴(yán)密觀察患者聽(tīng)力及前庭功能，注意觀察神經(jīng)肌肉阻滯癥狀。一旦出現(xiàn)上述不良反應(yīng)先兆時(shí)，須及時(shí)停藥。

本類(lèi)藥物不宜與其他腎毒性藥物、耳毒性藥物、神經(jīng)肌肉阻滯劑或強(qiáng)利尿劑同用。與注射用第一代頭孢菌素類(lèi)