原發(fā)免疫性血小板減少癥

（primaryimmunethrombocytopenia,ITP）山東大學(xué)齊魯醫(yī)院侯明主要內(nèi)容背景工作組報(bào)告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案關(guān)注ITP免疫性血小板減少癥(immunethrombocytopenia，ITP)是獲得性自身免疫性出血性疾病，占出血性疾病1/3。發(fā)病率:~

3例

/（100,000人*年）罹患率:~20例

/（100,000人*年）121086420<1818–2425–3435–4445–5455–5959–6465–7475–8485–100合計(jì)年齡(歲）年平均發(fā)病率

(/十萬(wàn)人*年)女男SchoonenWM,etal.BrJHaematol2009;92:1165–1171.年平均發(fā)病率(n

=

1145)出血事件計(jì)數(shù)/(人*年）致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<4040–60>60非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<4040–60>6072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.出血風(fēng)險(xiǎn)（按年齡分組）年齡(歲）年齡(歲）慢性ITP患者生活質(zhì)量低于癌癥患者AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh2008與ITP患者比較：高血壓(P<0.0001)關(guān)節(jié)炎(P=0.0014)癌癥(P=0.0003)糖尿病(P=0.52)健康人普通人癌癥高血壓關(guān)節(jié)炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或癱瘓病人主要內(nèi)容背景工作組報(bào)告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案國(guó)際背景——國(guó)際工作組專家共識(shí)Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.

Blood2009;113:2386-93Internationalconsensusreportontheinvestigationandmanagementofprimaryimmunethrombocytopenia.Blood,2010,115:168-186.

2009年4月由中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)會(huì)血栓與止血學(xué)組召集的第二次“ITP診斷治療專家共識(shí)會(huì)”在山東省威海市舉行，國(guó)內(nèi)30多位專家進(jìn)行了討論，初步達(dá)成了國(guó)內(nèi)ITP診治專家共識(shí)。國(guó)內(nèi)背景ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)成人特發(fā)性血小板減少性紫癜診斷治療專家共識(shí)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組中華血液學(xué)雜志

2009;30(9):647-648

2010年11月由中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)會(huì)血栓與止血學(xué)組召集的第三次“ITP診斷治療專家共識(shí)會(huì)”在云南省騰沖縣舉行，國(guó)內(nèi)40多位專家進(jìn)行了討論，對(duì)國(guó)內(nèi)ITP診治專家共識(shí)進(jìn)行了修訂。國(guó)內(nèi)背景ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)修訂版中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組中華血液學(xué)雜志

2011;32(3):218-219成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治中國(guó)專家共識(shí)（修訂版）ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP的命名特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)原發(fā)免疫性血小板減少癥（primaryimmnuethrombocytopenia,ITP)至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無(wú)異常。脾臟一般不增大。骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。排除其它繼發(fā)性血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少等。診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查

ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP的診斷診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查：① 血小板膜抗原特異性自身抗體檢測(cè)：

MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法檢測(cè)抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。但實(shí)驗(yàn)方法尚待標(biāo)準(zhǔn)化。②血小板生成素（TPO）可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常），從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。③幽門(mén)螺桿菌檢測(cè)、HIV、HCVITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP的診斷新診斷的ITP：指確診后3個(gè)月以內(nèi)的ITP患者。持續(xù)性ITP：指確診后3?～12個(gè)月血小板持續(xù)減少的ITP患者。包括沒(méi)有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP：指血小板減少持續(xù)超過(guò)12個(gè)月的ITP患者。ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP的分型重癥ITP：指血小板＜10×109/L，且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量。難治性ITP：指滿足以下所有三個(gè)條件的患者：①脾切除后無(wú)效或者復(fù)發(fā);②仍需要治療以降低出血的危險(xiǎn)；③除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為ITP。ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP的分型脾切除藥物治療

硫唑嘌呤環(huán)孢素A達(dá)那唑抗CD20單克隆抗體（美羅華）TPO及其受體激動(dòng)劑:

雷米斯汀;艾曲泊帕；特比澳；長(zhǎng)春堿類

ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——成人ITP的治療腎上腺糖皮質(zhì)激素：大劑量地塞米松 潑尼松丙種球蛋白（IVIg）一線治療：二線治療：ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——成人ITP療效標(biāo)準(zhǔn)完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板數(shù)≥100×109/L且沒(méi)有出血。有效(R)：治療后血小板數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩倍，且沒(méi)有出血。無(wú)效(NR)：治療后血小板數(shù)<30×109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血。在定義CR或R時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)兩次，其間至少間隔7天。主要內(nèi)容背景工作組報(bào)告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案ITP發(fā)病機(jī)制對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙

，血小板生成減少

對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞寡克隆增生

(ZhuP2005,FogartyPF2003)血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞凋亡異常

（OlssonB2005）無(wú)能T細(xì)胞

（AnergizedTcells）對(duì)血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞的增殖與抗體生成有抑制作用 (PengJ2003;ZhangXL2007)ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙

，血小板生成減少

對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受1自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除Zucker-FranklinD&KarpatkinSNEnglJMed1977;297:517血小板在內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)中被吞噬1自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙

，血小板生成減少

對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受活動(dòng)期ITP呈現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞 (OlssonB2003)ITP患者CD8+T細(xì)胞可介導(dǎo)CTL異常激活/血小板破壞 (HouM2006)2細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞OlssonB,2003ITP發(fā)病機(jī)制——自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙

，血小板生成減少

對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受3巨核細(xì)胞成熟障礙，血小板生成減少

ITP患者抗血小板抗體介導(dǎo)的巨核細(xì)胞生成及成熟障礙

(ChangM2003,McMillanR2004)ITP患者Trail介導(dǎo)的巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙

(WangL&YangL2010)研究表明，2/3ITP患者中血小板生成≤正常75%患者中TPO水平在正常范圍

（TPO合成相對(duì)不足）

自身反應(yīng)性抗體抑制巨核細(xì)胞生成Trail介導(dǎo)的巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙3巨核細(xì)胞血小板生成減少/成熟障礙

Houetal.BrJHaematol1998;101:420-4ITP患者中TPO水平ITP發(fā)病機(jī)制小結(jié)血小板破壞增多自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞血小板生成減少巨核細(xì)胞成熟障礙以發(fā)病機(jī)制為依據(jù)的ITP治療促進(jìn)血小板生成：

-rh-TPO

（特比澳）

-AMG531

（雷米斯汀）

-Eltrombopag

（艾曲泊帕）抑制血小板破壞：-Steroids

（甾體類激素）-Splenectomy

（切脾）-IVIg

（免疫球蛋白）-Rituximab

（美羅華）主要內(nèi)容背景工作組報(bào)告&指南發(fā)病機(jī)制全新治療方案抗CD20單克隆抗體Rituximab

（美羅華）的作用機(jī)制清除CD20+B細(xì)胞克隆1、補(bǔ)體激活（complementactivation）2、ADCC（antibody-dependentcytotoxicity）3、誘導(dǎo)凋亡（apoptosisinduction）4、抗增殖效應(yīng)（antiproliferativeeffect）5、Fc受體多態(tài)性（Fcreceptorpolymorphism）增加Treg細(xì)胞數(shù)量，改善其功能美羅華在治療ITP中的地位：2005年美羅華作為脾切除術(shù)后失敗的患者的治療選擇Annu.Rev.Med.2005.56:425-42美羅華在治療ITP中的地位：2008年美羅華作為復(fù)發(fā)/激素依賴的患者的治療選擇，與脾切除術(shù)平行BritishJournalofHaematology,2008,143,16-26起效慢——

中位起效時(shí)間約38天（1-56天）

治療早期出血風(fēng)險(xiǎn)大

美羅華治療ITP中的主要問(wèn)題：AnnInternMed,2007,146:25-33重組人血小板生成素及其受體激動(dòng)劑作用機(jī)制