特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎的發(fā)病機制和治療現(xiàn)狀摘要：特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎(idiopathicgranulomatousmastitis,IGM)是一種罕見的良性慢性炎癥性乳腺疾病。通常以乳腺局部腫塊伴疼痛、膿腫、痿等癥狀出現(xiàn)，組織學上以乳腺小葉為中心的非干酪樣壞死性肉芽腫為特征。目前，IGM的病因和發(fā)病機制尚不明確，暫無統(tǒng)一的治療規(guī)范。本文就IGM的發(fā)病機制和治療現(xiàn)狀進行綜述。關鍵詞：肉芽腫性乳腺炎；發(fā)病機制；治療現(xiàn)狀PathogenesisandtreatmentofidiopathicgranulomatousmastitisAbstract:Idiopathicgranulomatousmastitisisararebenignchronicinflammatorybreastdisease.Itisusuallycharacterizedbyalocalbreastmassaccompaniedbypain,abscess,fistulaandothersymptoms.Histologically,itischaracterizedbynoncaseousnecroticgranulomacenteredonthelobulesofthebreast.Atpresent,thepathogenesisofIgMisnotclear,thereisnounifiedtreatmentstandard.ThisarticlereviewsthepathogenesisandtreatmentofIgM.Keywords:granulomatousmastitis;pathogenesis;treatmentstatus特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎(idiopathicgranulomatousmastitis,IGM)是一種罕見的的慢性良性炎癥性乳腺疾病，又稱肉芽腫性小葉性乳腺炎、乳腺肉芽腫性炎、哺乳后瘤樣肉芽腫性炎、乳腺瘤樣肉芽腫等。該病好發(fā)于有哺乳喂養(yǎng)史的育齡期女性，最初由Kessler和Wolloch于1972年首次報道［1］。IGM發(fā)病初期多表現(xiàn)為乳房腫塊伴疼痛，后可形成膿腫，甚至破潰，形成痿管。組織學上以乳腺小葉為中心的非干酪樣壞死性肉芽腫為特征孤由于該病的病因和發(fā)病機制尚不明確，治療方法多樣，暫無統(tǒng)一的治療規(guī)范引。目前，主要的治療方法包括手術治療、藥物治療、觀察性治療、抗生素治療等，但治療周期長及高復發(fā)率的特點令臨床醫(yī)師十分棘手，也很大程度上影響了患者的身心健康。筆者通過閱讀國內(nèi)外近幾年相關文獻，就IGM的發(fā)病機制及治療現(xiàn)狀進行總結(jié)，以期指導臨床。一、IGM的發(fā)病機制自1972年首次報道IGM已有40余年，但是IGM的發(fā)病機制尚不清楚。許多假說已為人們所關注，包括免疫假說、內(nèi)分泌假說、細菌致病假說等。1.1免疫假說多數(shù)學者認為IGM是由乳腺導管分泌物引起的一種局部自身免疫性疾病，包括體液免疫和細胞免疫⑷。研究表明，IGM病灶內(nèi)有大量IgG4+漿細胞、CD4+淋巴細胞浸潤，證實T細胞介導的細胞免疫、B細胞介導的體液免疫共同參與了疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸⑸。有學者稱IGM的發(fā)病機理可能是CCL-5的過度表達，潛在的分子機制是與NF-kb通路的激活密切相關【6】。趙陽等人認為，P13K/AKT/mTOR通路的激活、白細胞介素的升高和免疫球蛋白水平的降低均參與了IGM的發(fā)病過程⑺。1.2內(nèi)分泌假說產(chǎn)后乳汁淤積或泌乳素升高致乳腺分泌增多，但因缺乏后葉催產(chǎn)素，不能促使乳汁從乳腺小葉排入輸乳管，小葉內(nèi)分泌物增多，乳腺小葉及導管膨脹擴張，分泌物外溢至小葉結(jié)締組織內(nèi)引起局部超敏反應，形成小葉肉芽腫炎癥：桐。另外，學者Schelfout等在1例IGM患者中發(fā)現(xiàn)AAT缺乏，認為AAT缺乏可能會導致IGM發(fā)病，但仍需進一步證實問。1.3細菌致病假說隨著微生物檢測技術的進步，近幾年關于IGM合并棒狀桿菌感染的報道相繼增多［11,12,13］。但是，棒狀桿菌如何誘導疾病的發(fā)生、發(fā)展以及在整個疾病中所扮演的角色尚未明確。研究者推測棒狀桿菌感染后可能通過某種機制誘發(fā)自身免疫反應，從而誘發(fā)IGM并加速乳腺小葉破壞［13］。1.4其他文獻報道，有研究者認為乳腺受到口服避孕藥、乳汁殘留刺激、感染、創(chuàng)傷、化學刺激、吸煙等因素的影響，可能會干擾乳腺導管、乳腺小葉腺泡的發(fā)育或者致乳汁分泌淤積在乳腺小葉內(nèi)，從而導致乳腺小葉肉芽腫反應的發(fā)生［14,15,16,17］；Bercot等學者認為IGM的發(fā)病機制可能是Nod2基因突變導致中性粒細胞功能缺陷［18］。二、治療2.1密切觀察文獻報道，IGM可能是一種自限性疾病，密切監(jiān)測的預期管理可能是最佳的治療方式［19］。學者lai發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過2年的保守治療一半患者完全治愈，另一半患者病情穩(wěn)定；另有學者稱，在長達6-12月的密切觀察中患者癥狀會自發(fā)改善［20,21］。密切觀察僅適用于癥狀輕、體積小的單灶性病變，需根據(jù)疾病的嚴重程度不斷調(diào)整治療方法。hur及其同事根據(jù)癥狀的嚴重程度對50例IGM進行分層治療，共觀察了8例癥狀相對較輕的患者（乳腺彩超提示1-2厘米大小的單個病灶），其中7例（88%）治療成功，1名患者在病灶增至5厘米出現(xiàn)膿腫［22］。2.2藥物治療2.2.1抗生素治療由于IGM患者的典型表現(xiàn)為受累側(cè)乳房的疼痛、腫脹、紅斑，早期往往選擇盲目口服抗生素治療，根據(jù)定義IGM是一種非細菌性炎癥疾病，因此抗生素治療通常失?。?3,24］。抗生素的治療應以微生物培養(yǎng)結(jié)果作為指導，國內(nèi)外學者通過取患者病灶膿液可培養(yǎng)出少量棒狀桿菌［11,12,13］，但目前對于棒狀桿菌的治療無有效方法［25］。有些患者接受抗生素治療癥狀可能會完全緩解，但有些患者會導致膿腫形成，甚至并發(fā)竇道和痿管。膿腫形成的患者可首先進行2周的經(jīng)驗性抗生素治療，一般為對革蘭氏染色陽性菌有活性的抗生素，但通常需要通過皮下穿刺抽膿或開放手術引流膿液以及竇道和痿管的手術清創(chuàng)徹底治療26］。2.2.2糖皮質(zhì)激素許多研究報告了糖皮質(zhì)激素治療和手術治療結(jié)果的一致性，疤痕和創(chuàng)傷性更小，提示激素治療可能是IGM的首選治療方法［27,28］。有研究稱在沒有合并膿腫或感染的情況下，激素可能是主要的治療方式327］。糖皮質(zhì)激素在IGM患者的應用，最早是由DeHerthogh等人㈣在1980年提出。當時推薦潑尼松龍使用劑量為每天30mg，療程至少2個月，這使得患者病變直徑明顯縮小，但同時出現(xiàn)各種副作用，如體重增加、高血糖和庫欣綜合征等。后來，F(xiàn)reeman等人［3（提出了一種小劑量潑尼松龍方案：16mg/次bid持續(xù)2周，并在2周后逐漸減量，結(jié)果2/3的患者治療失敗，并出現(xiàn)激素的不良反應。最近德國學者［31］證實每天1mg/kg潑尼松龍的大劑量療法的成功，13名確診為IGM的患者接受激素治療后完全治愈。目前激素用于治療IGM已經(jīng)得到廣大學者認可，但最佳應用劑量仍存有爭議。筆者所在醫(yī)療中心建議潑尼松龍30mg/次bid持續(xù)2周，2周后根據(jù)臨床表現(xiàn)逐漸減量，囑患者2周進行一次復查，以評估治療效果和可能的副作用。激素應服用至少2個月，最長不超過6個月，以盡量減少可能出現(xiàn)的副作用。2.2.3免疫抑制劑免疫抑制劑如甲氨蝶吟多用于對激素產(chǎn)生耐藥性或激素減量復發(fā)的IGM患者。學者們推薦了一種與治療慢性類風濕病患者相似的低劑量方案：每周服用7.5-25mg甲氨蝶吟，并每日聯(lián)合適量葉酸肉。最常見的不良反應包括潰瘍性口腔炎、白細胞減少癥、惡心、腹部不適、過度疲勞、寒戰(zhàn)發(fā)熱、頭暈及其抗感染能力下降等。2.2.4抗分支桿菌藥物臨床上抗分支桿菌藥物常用于已出現(xiàn)膿腫、竇道和（或）痿管的IGM患者，為其創(chuàng)造手術條件，避免行全乳腺切除。學者王華[33]等人研究發(fā)現(xiàn)，標準劑量抗分支桿菌三聯(lián)藥物（異煙肼0.3g/d、利福平0.45g/d、乙胺丁醇0.75g/d，總療程6-12月）在治療IGM是低毒安全、治療效果確切的，能使大部分患者治愈而避免手術，明顯縮小部分患者原發(fā)病灶，減少手術切除范圍，保留乳腺外形，復發(fā)率低?？狗种U菌藥物最常見的不良反應是肝腎損害，因此服藥期間應每1-2月復查肝腎功能。2.3手術干預目前認為手術干預主要適用于藥物治療效果不佳或激素治療禁忌的患者19]，分為局部切除和廣泛切除兩種方法。單純無痛型的腫塊常建議通過局部切除治療，而合并痿管的患者需采取廣泛切除和長期的全身治療。手術切除應達到炎性組織的陰性手術邊緣，以降低復發(fā)率。國內(nèi)學者候令密等人[34]認為類固醇激素聯(lián)合手術治療IGM是較合理的方法，治愈率達93.3%，復發(fā)率僅6.7%。筆者所在醫(yī)療中心認為：①IGM單純腫塊型可采用保守治療（觀察/藥物治療），可免除手術創(chuàng)傷和術后乳房外形影響，效果不理想可通過局部切除治療；②IGM腫塊合并微膿腫型可先口服糖皮質(zhì)激素縮小腫塊，再行手術治療，避免切除過多腺體組織破壞外形；③IGM腫塊合并膿腫形成（超聲檢查可見低回聲區(qū)、無回聲區(qū)且有分隔）、竇道和痿管型，先行膿腫切開引流，換藥同時口服糖皮質(zhì)激素或抗分支桿菌藥物治療，待腫物縮小后行手術治療，切除范圍縮小，外形滿意度提高。三、小結(jié)和展望目前IGM的主要治療方案包括觀察隨訪、藥物治療以及手術治療等，另有報道稱中醫(yī)中藥治療IGM同樣有不錯的治療效果[35,36]，但最佳治療方案仍未確定。近幾年該病的患病率有所增加，特別是在發(fā)展中國家，有必要進行全面的多中心性研究，獲得更多的數(shù)據(jù)，以確定該病的發(fā)病機制并確定最佳治療方法。參看文獻：KesslerE,WollochY.Granulomatousmastitis:alesionclinicallysimulatingca-rcinomaJ].AmJClinPathol,1972,58（6）:642-646.OzsenM,TolunayS,GokgozMS.GranulomatousLobularMastitis:ClinicopathologicPresentationof90CasesJ].TurkPatolojiDerg,2018,34（3）:215-219.MahmodlouR,DadkhahN,AbbasiF,etal.Idiopathicgranulomatousmastitis:dilemmasindiagnosisandtreatmentJ].ElectronPhysician,2017,9(9):5375-5379.YaghanR,HamouriS,AyoubNM,etal.AProposalofaClinicallyBasedClassificationforIdiopathicGranulomatousMastitis[J].AsianPa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