丙泊酚注射液在中國男性健康受試者中的藥代動力學和藥效學

氨基丙醇是臨床常用的靜脈麻醉劑之一。具有誘導麻醉、快速醒來、術(shù)后惡心嘔吐的特點，以及長期服用無所殘殺的特點。這是理想的靜脈麻醉劑。材料、對象和方法1研究設計方案按隨機、雙盲、二階段兩藥的自身交叉、陽性對照試驗設計。2藥品與對照品試驗藥物:丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液,規(guī)格:200mg/20mL,批號:20091029020;丙泊酚對照品,批號:091001,均為廣東清遠嘉博制藥有限公司生產(chǎn);對照藥物:丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液,規(guī)格:200mg/20mL,批號:16CH0063,德國費森尤斯卡比公司生產(chǎn)。麝香草酚對照品,含量≥98%,廣州化學試劑廠生產(chǎn)。LC-20ADXR,日本島津公司產(chǎn)品;API4000-QtrapMassSpectrometerSystem,美國應用生物系統(tǒng)公司產(chǎn)品;Aspect-2000系列BIS監(jiān)護系統(tǒng),AspectMedicalSystems,Inc.Newton,MA公司產(chǎn)品。3試驗人員選擇本方案經(jīng)南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準后實施。受試者簽署知情同意書。受試者體重(61.25±5.89)kg,身高(171.58±4.39)cm,年齡(23.95±2.48)歲。既往各系統(tǒng)無慢性病史,試驗前血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、血脂、心電圖、胸片及血壓檢查正常;無相關(guān)藥物或食物過敏史;無酗酒、濫用藥物及吸煙史;近1周未使用過精神類藥品及未有呼吸道急性感染;最近3個月內(nèi)未獻血或參加其他試驗;試驗前2周內(nèi)未用過各類中西藥。4左下肢靜脈穿刺組20名受試者隨機分配到A組或B組,兩階段間洗脫期7d。受試者試驗前夜入住I期病房,統(tǒng)一進清淡飲食后,禁食8h以上,同時禁水6h以上。第2d晨空腹入手術(shù)室后,開放雙側(cè)手前臂及左下肢靜脈穿刺置留置針,右側(cè)前臂靜脈供給藥,左側(cè)用于抽靜脈血標本,左下肢用于維持輸液。2組受試者依次按適當?shù)臅r間間隔空腹臥位分別經(jīng)右側(cè)前臂靜脈注射丙泊酚2mg·kg于左上肢靜脈在注射前和注射后2,3,4,6,8,10,20,30,60,90,150,210,360min采集靜脈血3mL,置肝素抗凝管內(nèi),混勻,3000r·min5離子反應的檢測預柱:C離子源為電噴霧離子源(ESI源);噴霧電壓為-4200V;離子源溫度為500℃;負離子方式檢測;掃描方式為多反應監(jiān)測(MRM);用于定量分析的離子反應分別為m/z177.3→m/z161.2(丙泊酚)、m/z149.1→m/z106.8(麝香草酚)。向血漿0.20mL中加入甲醇-水(1∶1)50μL,8192ng·mL6法律研究與評價在本測定條件下,丙泊酚和內(nèi)標麝香草酚的保留時間分別為2.8,2.6min。空白血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)不干擾丙泊酚和內(nèi)標麝香草酚的測定。6.2對照丙泊酚血漿濃度取空白血漿0.20mL,加標準系列溶液、內(nèi)標溶液適量配制成相當于丙泊酚血漿濃度分別為10.05,20.10,40.20,100.50,502.50,2010.00,5226.00,1.21×106.3“量下限”取空白血漿0.20mL,按“標準曲線和定量下限”配制低、中、高3個濃度(20.10,2010.00,1.00×10低、中、高3個濃度(20.10,2010.00,1.00×106.4樣品放置和處理丙泊酚樣品經(jīng)歷3次冷凍-解凍循環(huán),血漿樣品室溫放置4h和處理后的血漿樣品室溫放置8h。血漿樣品在-80℃冰箱中長期保存31d的穩(wěn)定性。結(jié)果表明樣品在上述條件下穩(wěn)定,RSD在±15.0%。6.5樣品的配制取空白血漿,除不加標準系列溶液和內(nèi)標外,按“血漿樣品處理”方法所得空白溶液中加入相應的低、中、高濃度的丙泊酚標準溶液,配制成低、中、高3個濃度的樣品。以此種處理方法測得的藥物和內(nèi)標峰面積的比值與空白試管中加入相應濃度的藥物和內(nèi)標測得的峰面積的比值計算百分比,可見血漿介質(zhì)對低、中、高3種濃度藥物的測定影響程度基本一致。7統(tǒng)計處理用DAS2.0軟件處理血藥濃度數(shù)據(jù)。其中,c結(jié)果1血藥濃度曲線受試者靜脈注射丙泊酚試驗藥物與對照藥物2.0mg·kg2藥房動態(tài)參數(shù)健康受試者單次靜脈注射丙泊酚試驗藥物與參比藥物2.0mg·kg受試者靜脈注射丙泊酚試驗與對照藥物2.0mg·kg4藥物效率低下健康受試者單次靜脈注射丙泊酚2.0mg·kg5等生物評價試驗與對照藥物的AUC6降低bis值ΔBIS與血藥濃度呈正相關(guān),即血藥濃度越高,BIS值越低。對BIS與血藥濃度進行回歸分析,3次模型的擬合效果最好,其相關(guān)系數(shù)在0.76~0.84,吻合度高,見圖3。7臨床意義事件情況試驗期間所有受試者耐受性良好,均完成兩階段的試驗。試驗過程中無嚴重不良事件發(fā)生,給藥期間判斷為與藥物可能有關(guān)或肯定有關(guān)的主要不良事件有呼吸抑制(屏氣)、注射局部疼痛、低血壓、頭痛頭暈、輕、躁動、全身乏力、頭痛、頭暈、前胸皮下紅斑等,給予輔助呼吸或不作處理,均迅速恢復正常。實驗室檢查未見有臨床意義的異常改變。兩階段注射給藥后疼痛發(fā)生情況:試驗組5例,對照組9例,試驗藥疼痛發(fā)生例數(shù)較對照藥低。其余不良反應2組間種類、頻次、程度均類似。監(jiān)測指標的選擇本研究用兩階段交叉給藥試驗設計,排除了不同受試者對結(jié)果