2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥應用原則

中國專家共識介紹

糖尿病腎病的規(guī)范化診療第二炮兵總醫(yī)院內(nèi)分泌科李全民糖尿病可導致多種并發(fā)癥1FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102。2MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.3

KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

4GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.5MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病視網(wǎng)膜病變成年人致盲的首要原因１糖尿病腎病終末期腎病的首要原因2心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4卒中危險性增加2-4倍3糖尿病神經(jīng)病變導致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的主要原因5外周血管病變導致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的主要原因5NEJM2014最新研究：

評估1990-2010美國糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的變化研究數(shù)據(jù)：來自美國健康隨訪調(diào)查（NHIS）數(shù)據(jù)庫、美國醫(yī)院出院調(diào)查數(shù)據(jù)庫、美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)及美國國家生命統(tǒng)計系統(tǒng)。研究目的：比較1990-2010年間的下肢截肢、終末期腎?。‥SRD）、急性心梗、卒中和高血糖危象死亡的變化NEnglJMed.

2014Apr17;370(16):1514-23.doi:

10.1056/NEJMoa1310799.結(jié)果顯示：ASCVD并發(fā)癥風險大幅降低，

ESRD風險降低甚微NEnglJMed.

2014Apr17;370(16):1514-23.doi:

10.1056/NEJMoa1310799.事件率/10,000例糖尿病患者急性MI卒中下肢截肢ESRD高血糖危象死亡急性MI：↓67.8%卒中：↓52.7%下肢截肢：↓51.4%ESRD：↓28.3%高血糖危象死亡：↓64.4%ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾病ESRD：終末期腎病糖尿病合并CKD分為下列3種情況糖尿病合并CKD

糖尿病腎臟病糖尿病合并其他原因致CKD

糖尿病腎臟病合并其他原因致CKD

目錄2型糖尿病患者需關(guān)注慢性腎臟病的危害規(guī)范2型糖尿病腎病的診斷和監(jiān)測規(guī)范2型糖尿病合并慢性腎臟病的治療合并CKD可對2型糖尿病患者造成多重危害1.增加ESRD風險2.增加心血管疾病風險3.影響血糖控制，增加低血糖風險

T2DM患者合并CKD的危害year在美國，

糖尿病是終末期腎病(ESRD)最常見的病因USRDS2014AnnualDataReport.Availableat:/2014/view/Default.aspx糖尿病44.2%高血壓28.9%腎小球腎炎10.8%其他16.2%血液透析的首要原因年患者數(shù)(千人)所有ESRD(2012:114,813)腹膜透析(9,451)血液透析(102,277)移植(2,995)在中國，糖尿病是ESRD第二大病因，

其所占比重呈上升趨勢WangH,etal.KidneyIntSuppl.2005;(94):S63-7.ZuoL,etal.ClinNephrol.2010;74Suppl1:S20-2.糖尿病13.3%腎小球腎炎49.9%高血壓9.6%其他27.2%1999年透析的首要原因糖尿病19%腎小球腎炎45%高血壓13%其他23%2008年透析的首要原因蛋白尿和CV疾病密切相關(guān)Wachtelletal.JHypertens2002;20:405–12LIFE試驗,8,029名高血壓受試者

患病率(%)403020100

糖尿病 腦血管疾病 外周血管疾病

冠狀血管疾病正常蛋白尿微量蛋白尿（白蛋白/肌酐>3.5mg/mmol）大量蛋白尿（白蛋白/肌酐

>35mg/mmol）主要終點次要終點非致死性心梗卒中非致死性卒中全因死亡CVD死亡血運重建/非致死性心衰重大冠脈事件心衰非CKD組事件率/年(事件數(shù))CKD組事件率/年(事件數(shù))HR(95%CI)CKD組相對非CKD組的HRCKD組更優(yōu)非CKD組更優(yōu)CKD顯著增加T2DM患者心血管事件風險PapademetriouV,etal.KidneyInt.2015.87(3):649-659納入ACCORD研究隊列中的10142例已知腎功能數(shù)據(jù)的T2DM患者，其中6506例患者基線時無CKD，3636例患者符合CKD標準。評估CKD對該研究人群心血管風險的影響。主要終點為非致死性心梗、非致死性卒中和心血管死亡CKD影響2型糖尿病患者的血糖控制LiuZ,etal.HealthQual

LifeOutcomes.2010;8:62.HbA1c(%)合并CKD患者的HbA1c水平高于未合并CKD的患者8.3%8.0%慢性腎病與糖尿病均可增加低血糖發(fā)生率

血糖<50mg/dl50<血糖<60mg/dl60≤血糖<70mg/dl+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DMRef:-CKD,-DM相對風險比所有P<0.0001n=243,222

慢性腎病CKD:GFR<60ml/minper1.73m2低血糖：<70mg/dlMoenMF,etal.ClinJAmSocNephrol2009;4:1121–1127.合并CKD的2型糖尿病患者

低血糖風險高，且影響患者預后KongAP,etal.BMCEndocrDisord.2014;14:48.因低血糖住院率(%)P<0.0001低血糖顯著影響

2型糖尿病合并CKD患者的生存預后合并CKD的2型糖尿病患者

低血糖風險顯著升高小結(jié)合并CKD可對2型糖尿病患者造成多重危害合并CKD影響患者的血糖控制，增加低血糖風險，影響患者預后合并CKD顯著增加T2DM患者心血管事件風險隨著腎功能的下降，T2DM患終末期腎病(ESRD)風險不斷升高T2DM合并CKD的規(guī)范管理至關(guān)重要目錄2型糖尿病患者需關(guān)注慢性腎臟病的危害規(guī)范2型糖尿病合并慢性腎臟病的診斷和監(jiān)測規(guī)范2型糖尿病合并慢性腎臟病的治療糖尿病合并CKD分為下列3種情況糖尿病合并CKD

糖尿病腎臟病糖尿病合并其他原因致CKD

糖尿病腎臟病合并其他原因致CKD

腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常超過3個月:GFR降低GFR＜60ml/min/1.73m2(GFR分期的3a期到5期)腎損害標志(一個或更多)白蛋白尿[AER≥30mg/24h;ACR≥30mg/g(≥3mg/mmol)]尿沉渣異常腎小管功能紊亂導致的電解質(zhì)及其他異常組織學檢測異常影像學檢查有結(jié)構(gòu)異常腎移植病史AER(albuminexcretionrate):尿白蛋白排泄率;ACR(albumin/creatinineratio):尿白蛋白肌酐比值GFR(glomerularfiltrationrates):腎小球濾過率CKD的診斷標準KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.糖尿病合并CKD分為下列3種情況糖尿病合并CKD

糖尿病腎臟病糖尿病合并其他原因致CKD

糖尿病腎臟病合并其他原因致CKD

KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49(2Suppl

2):S12-154糖尿病腎臟病的診斷線索KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49(2Suppl

2):S12-154其他病因引起CKD的診斷線索糖尿病合并CKD分為下列3種情況糖尿病合并CKD

糖尿病腎臟病糖尿病合并其他原因致CKD

糖尿病腎臟病合并其他原因致CKD

糖尿病腎病定義的轉(zhuǎn)變2007年既往(2007年以前)2014年用DN(diabeticnephropathy)表示美國糖尿病協(xié)會(ADA)與NKF達成共識，認為DKD是指由糖尿病引起的慢性腎病，主要包括腎小球濾過率(GFR)低于60ml/min/1.73m2或尿白蛋白/肌酐比值(ACR)高于30mg/g持續(xù)＞3個月美國腎臟病基金會(NKF)制定了腎臟病生存質(zhì)量指導指南(NKF/KDOQI)，建議用DKD(diabetickidneydisease)取代DN糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)微量蛋白尿診斷流程檢測微量蛋白尿白蛋白陽性存在影響尿蛋白排泌的情況是去除影響因素再次檢測白蛋白陽性否3-6個月內(nèi)重復檢測2次是3次中有2次陽性確診微量蛋白尿，開始治療否是否否1年內(nèi)復查是體育運動飲食蛋白攝入利尿尿路感染酮癥高血糖尿白蛋白作為生物標記物的主要局限性生物標記物的使用主要局限性DKD尿白蛋白越高，eGFR下降越快；通過治療降低白蛋白尿與臨床事件之間不一致*不敏感≥50%的患者eGFR低、而尿白蛋白并未升高CVD獨立預測CVD事件和死亡風險檢測方法和報告非標準化不同檢測序列之間變化~40%報告分為尿白蛋白濃度、與肌酐比值或定時排泄個體變異性大非同一天之間變異~40%發(fā)熱、泌尿系統(tǒng)感染、運動、充血性心衰、高血壓、高血糖、高蛋白飲食時升高分類的命名方法未能反映與DKD和CVD風險相關(guān)的持續(xù)自然過程中度升高的白蛋白尿(“微量白蛋白尿”)重度升高的白蛋白尿(“大量白蛋白尿”)TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.*ACCORD：強化降糖組出現(xiàn)ACR>30-300mg/g或ACR>300mg/g的風險顯著降低，但血肌酐倍增的風險增加；UKPDS：強化降糖組出現(xiàn)上述事件的風險均有降低。糖尿病腎病定義的轉(zhuǎn)變2007年既往(2007年以前)2014年用DN(diabeticnephropathy)表示美國糖尿病協(xié)會(ADA)與NKF達成共識，認為DKD是指由糖尿病引起的慢性腎病，主要包括腎小球濾過率(GFR)低于60ml/min/1.73m2或尿白蛋白/肌酐比值(ACR)高于30mg/g持續(xù)＞3個月美國腎臟病基金會(NKF)制定了腎臟病生存質(zhì)量指導指南(NKF/KDOQI)，建議用DKD(diabetickidneydisease)取代DN糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)糖尿病腎病的臨床診斷原則*至少具備其中一條即可診斷DKD2012年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)的CKD診斷標準2以下兩項中，滿足任意一項指標持續(xù)超過3個月，即可診斷CKD(1)腎損傷標志(至少滿足1條)①白蛋白尿(AER≥30mg/24h；ACR≥3mg/mmol或30mg/g)；②尿沉渣異常；③腎小管相關(guān)病變；④組織學異常；⑤影像學所見結(jié)構(gòu)異常；⑥腎移植病史(2)GFR下降GFR≤60ml/min/1.73m2AER：尿白蛋白排泄率；ACR：尿白蛋白與肌酐比值1.中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識(征求意見稿)2.KidneyInt.Suppl2013;3:1-150.能夠肯定高血糖與CKD的因果關(guān)系或高血糖為CKD的起始病因或排除了非DKD已有病理學診斷的支持DKD診斷*1ADA推薦的糖尿病患者腎病篩查指標：

白蛋白尿和eGFR……IdentifyingandmonitoringDKDreliesuponassessmentsofkidneyfunction,usuallywithanestimatedGFR(eGFR)<60mL/min/1.73m2,andkidneydamage,usuallybyestimationofalbuminuria>30mg/gcreatinine.WidespreadutilizationofthesesimplelaboratorymeasureshasfacilitatedearlierrecognitionofDKDandhasformedthebasisforclinicalstaging……2014年ADA糖尿病腎病專家共識……糖尿病腎病(DKD)的篩查和監(jiān)測依賴于腎功能(通常采用eGFR<60ml/min/1.73m2)和腎損害(通常采用尿白蛋白>30mg/g)的評估。這些簡單實驗室檢查的廣泛應用有利于及早識別DKD，并已成為臨床分期的基礎(chǔ)……TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.尿白蛋白或蛋白尿的檢測方法及分期方法檢測方法分期正常或輕度升高(A1)中度升高(A2)重度升高(A3)AER(mg/24h)<3030-300>300PER(mg/24h)<150150-500>500ACR(mg/mmol/)<33-30>30(mg/g)<3030-300>300PCR(mg/mmol/)<1515-50>50(mg/g)<150150-500>500試紙條測定尿蛋白陰性至微量微量至++或以上AER：尿白蛋白排泄率；PER：尿蛋白排泄率；ACR：尿白蛋白肌酐比值；PCR：尿蛋白肌酐比值KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.CKD的分期KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.注：綠色表示無風險（此階段CKD的診斷需要同時具備腎損傷指標）；黃色表示中度風險；橘黃色表示高風險；紅色表示極高風險ACR分級A1A2A3正常-輕度升高中度升高中度升高<30mg/g30-300mg/g>300mg/gG1正常或升高≥901*12G2輕度降低60-891*12G3a輕中度降低45-59123G3b中重度降低30-44233G4重度降低15-29334+G5腎衰竭<154+4+4+GFR腎小球濾過率 CKD慢性腎臟病ACR尿白蛋白/肌酐比值1*：如果診斷為CKD，則每年監(jiān)測一次GFR(mL/min/1.73m2)

隨著腎功能惡化需要增加監(jiān)測頻率KDIGO/NICE指南推薦：

應動態(tài)監(jiān)測糖尿病患者的腎功能糖尿病患者需每年監(jiān)測腎功能重點是確定過去12個月GFR下降的趨勢GFR降低與不良預后風險相關(guān)CKD加速進展的判斷指標：GFR持續(xù)降低>25%，12個月內(nèi)GFR分層發(fā)生變化；每年GFR持續(xù)降低15mL/min/1.73m2KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.NICEclinicalguideline182.IssuedJuly2014.Lancet.2014Aug2;384(9941):3782015年ADA指南推薦

動態(tài)監(jiān)測糖尿病患者的腎功能ADA.DiabetesCare.2015;38(Supplement1):S1-S94.GFR(ml/min/1.73m2)監(jiān)測推薦所有患者每年監(jiān)測血肌酐、尿白蛋白排泄、血鉀45-60每6個月監(jiān)測eGFR30-44每3個月監(jiān)測eGFR<30轉(zhuǎn)診至腎病?？苼碜訲able9.3—ManagementofCKDindiabetes(小結(jié)早期診斷CKD顯著減少T2DM患者進展為終末期腎病的風險指南推薦糖尿病患者采用尿白蛋白和eGFR進行腎病篩查指南推薦應動態(tài)監(jiān)測糖尿病患者的腎功能隨著腎功能惡化，需要增加監(jiān)測頻率所有糖尿病患者每年應至少監(jiān)測1次腎功能根據(jù)eGFR和白蛋白尿水平適當增加監(jiān)測頻率目錄2型糖尿病患者需關(guān)注慢性腎臟病的危害規(guī)范2型糖尿病合并慢性腎臟病的診斷和監(jiān)測規(guī)范2型糖尿病合并慢性腎臟病的治療KDIGO糖尿病腎病會議共識：

綜合管理血糖、血壓、血脂以防止、延緩腎病及CVD進展MolitchME,etal.KidneyInt.2015;87(1):20-30.糖尿病腎病血脂管理阻斷RAAS終末期腎病心血管疾病預防肥胖監(jiān)測并預防糖尿病糖尿病控制血糖控制血壓糖尿病腎病KDIGO：KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes

RAAS:腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)CVD心血管疾病Steno-2研究：早期綜合干預多重危險因素顯著降低T2DM合并MAU患者腎臟事件及死亡風險G?deP,etal.NEnglJMed2008;358:580-91.事件數(shù)Steno-2研究中的160例T2DM合并微量白蛋白尿(MAU)患者，隨機分為多重危險因素強化治療組(降糖、降壓、降脂及抗血小板)和常規(guī)治療組，在隨訪7.8年后，有130例患者繼續(xù)隨訪觀察，并且所有患者均采用多重危險因素強化干預治療，最終共平均隨訪13.3年P(guān)=0.004P=0.03P=0.04P=0.02ADA關(guān)于血糖控制的推薦TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.ADA.DiabetesCare.2015;38(Supplement1):S1-S94.危險因素糖尿病一般推薦糖尿病腎病推薦高血糖HbA1c目標<7%治療包括生活方式干預，口服降糖藥和注射藥物(包括胰島素等)當GFR<60ml/min/1.73m2時由于低血糖風險增加，HbA1c目標<8%CKD會影響HbA1c的準確性，治療決策時應更多依據(jù)SMBGeGFR<60ml/min/1.73m2時，胰島素及其他注射藥物和口服降糖藥通常需要減少劑量DCCT/EDICResearchGroup.NEngl

JMed2011;365(25):2366–2376.DCCT：

改善血糖控制可以顯著延緩腎功能下降常規(guī)降糖治療強化降糖治療GFR下降的累積發(fā)生率(%)隨機后時間(年)強化降糖治療vs常規(guī)降糖治療：GFR下降的發(fā)生率減少50%(P=0.006)50%DCCT：DiabetesControlandComplicationsTrialeGFR估算的腎小球濾過率腎臟損害的T2DM患者對口服降糖藥的顧慮藥物蓄積高血糖難以控制、藥物不良反應增加、誘發(fā)急性并發(fā)癥等藥物經(jīng)腎排泄的比例大半衰期/清除時間長腎毒性……腎功能受損排泄延緩藥物特性患者特性合并蛋白尿或糖尿病的人群eGFR下降速率

是無蛋白尿或合并疾病者的2-3倍KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.無蛋白尿或合并疾病者每年eGFR下降速率為0.3-1ml/min/1.73m2合并蛋白尿或糖尿病者每年eGFR下降速率可達1.7-2.7ml/min/1.73m2LevinA,etal.AmJKidneyDis.2008;52(4):661-71.加拿大的一項回顧性隊列研究：納入2000年1月至2004年1月之間的4231例eGFR<30ml/min/1.73m2的患者，均包括至少3次后續(xù)eGFR檢測值及4個月的隨訪。評估腎病快速進展和死亡的預測因素隨著eGFR下降，

進展至腎臟替代治療的時間明顯加快隨訪(月)無腎臟替代治療的患者比例危險患者數(shù)LuB,etal.JDiabetesComplications.2008;22(2):96-103.許嶸,等.中華內(nèi)科雜志.2012;51(1):18-23.LouQL,etal.DiabetesMetabJ.2012;36(6):433-42.ZhouY,etal.BMCNephrol.2013;14:253