重要生物制藥制造工藝第一頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二第三篇重要生物制藥制造工藝生物工程教研室劉靜霆

第二頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二本門課程由以下三大部分內(nèi)容組成基礎(chǔ)篇：生物制藥工藝基礎(chǔ)1技術(shù)篇：生物分離工程技術(shù)2品種篇：重要生物藥物制造工藝3第三頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二生物藥物的類別（一）天然生物藥物

1.微生物藥物microbilmedicine2.生化藥物（含海洋藥物）Biochemicalmedicine（Marinemedicine）（二）生物技術(shù)藥物（新生物制品）

1.DNA重組藥物（DNArecombinantmedicine）——基因工程與蛋白質(zhì)工程藥物

2.基因藥物（三）合成或半合成生物藥物第四頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二（一）天然生物藥物

1．微生物藥物microbialmedicine（1）抗生素（2）酶抑制劑（3）免疫抑制劑(書(shū)P11頁(yè))生物藥物的類別第五頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二2．生化藥物（含海洋藥物）（1）氨基酸類藥物（2）多肽類藥物（3）蛋白質(zhì)類藥物（4）酶類藥物（5）輔酶類藥物（6）核苷酸與核酸類藥物（7）多糖類藥物（8）脂類藥物第六頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二

（二）生物技術(shù)藥物（新生物制品）

1.DNA重組藥物（DNArecombinantmedicine）－基因工程與蛋白質(zhì)工程藥物（1）細(xì)胞因子干擾素(IFN)類藥物（2）細(xì)胞因子白介素類和腫瘤壞死因子（3）造血功能藥物（4）生長(zhǎng)因子類藥物（5）重組蛋白和多肽類激素（6）心血管病治療劑與酶制劑（7）重組疫苗與治療性抗體基因工程(geneticengineering)

是將不同來(lái)源的基因(DNA分子)，按預(yù)先設(shè)計(jì)的藍(lán)圖，在體外構(gòu)建雜種DNA分子，然后導(dǎo)入活細(xì)胞，以改變生物原有的遺傳特性、獲得新品種、生產(chǎn)新產(chǎn)品。蛋白質(zhì)工程(proteinengineering)是利用基因工程手段，包括基因的定點(diǎn)突變和基因表達(dá)對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行改造，以期獲得性質(zhì)和功能更加完善的蛋白質(zhì)分子。第七頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二2.基因藥物（genemedicine）(1)基因治療(2)反義核酸藥物第八頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二（三）合成或半合成生物藥物屏蔽效應(yīng)ABC延長(zhǎng)半衰期降低免疫原性提高溶解度PEG化技術(shù)原理第九頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二

第三章生化藥物制造工藝第十頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二生化藥物的定義、分類、特點(diǎn)定義：具體運(yùn)用生物化學(xué)研究方法，從生物體中經(jīng)提取、分離、純化等手段獲得的天然存在的生化活性物質(zhì)或?qū)⑸鲜鲞@些物質(zhì)加以結(jié)構(gòu)改造或人工合成創(chuàng)造出的自然界沒(méi)有的新的活性物質(zhì)，通稱生化藥物(Biochemicalmedicine)。第十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二酶類藥物輔酶類藥物核苷酸與核酸類藥物多肽類藥物氨基酸類藥物蛋白質(zhì)類藥物多糖類藥物脂類藥物分類第十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二特點(diǎn)1．藥理學(xué)特性：1藥理活性高、針對(duì)性強(qiáng)毒性低、副作用小2療效可靠、營(yíng)養(yǎng)價(jià)值高3第十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二特點(diǎn)2．化學(xué)特性：1含量低、雜質(zhì)多、工藝復(fù)雜、收率低、技術(shù)要求高；結(jié)構(gòu)復(fù)雜，生物活性受空間結(jié)構(gòu)嚴(yán)格限制，穩(wěn)定性差；2易污染、腐敗3第十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二特點(diǎn)3．天然生化藥物是新型生物藥物的先導(dǎo)物

通過(guò)合理藥物設(shè)計(jì)，可以得到療效更高，作用更專一，更易為機(jī)體所接受，副作用與不良反應(yīng)更小的新藥第十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二GLP-1的結(jié)構(gòu)改造第十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二毒蜥Exendin-4是自毒蜥唾液中提取的一種多肽，研究發(fā)現(xiàn)該多肽與人體內(nèi)的GLP-1在序列上有53％的同源性，同GLP-1一樣具有促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌及保護(hù)胰島β細(xì)胞等作用。2005年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于二型糖尿病的治療。Exenatide是Exendin-4的人工合成品。Exenatide第十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二80年代至今70-80年代50-70年代有機(jī)溶劑分級(jí)分離、等電沉淀----粗提物離子交換層析、凝膠層析、超濾等技術(shù)---提高了產(chǎn)品的純度和收率多種層析技術(shù)、超速離心等----高純度的生化藥物第十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二生物藥物的資源植物動(dòng)物動(dòng)物臟器血液、分泌物及其它代謝物微生物海洋生物第十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二主要從以下臟器中制取生化藥物第二十頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二麻省Transmolecular公司的科學(xué)家將放射性I－131附著于自蝎子毒液中提取的一種多肽制成藥物，研究發(fā)現(xiàn)該藥物具有靶向性，對(duì)晚期神經(jīng)膠質(zhì)瘤有較好療效，患者只需要從外部注射這種化合物，而無(wú)需再進(jìn)行化療或放射治療。該藥物目前仍處于臨床研究階段。蝎毒肽第二十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二微生物1利用微生物作為工具微生物的代謝物

2微生物菌體第二十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二海洋生物1海藻類：已知的海藻有1萬(wàn)多種海洋動(dòng)物類：腔腸動(dòng)物類、節(jié)肢動(dòng)物類、軟體動(dòng)物類、魚(yú)類、爬行動(dòng)物類、海洋哺乳動(dòng)物類2海洋微生物：3第二十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二僧袍芋螺齊考諾肽（ziconotide）最初由僧袍芋螺中提取，現(xiàn)已人工合成，是一種神經(jīng)細(xì)胞鈣通道阻斷劑。作為一種非阿片類鎮(zhèn)痛藥物，用于治療嚴(yán)重的慢性神經(jīng)性疼痛，其鞘內(nèi)注射劑經(jīng)FDA批準(zhǔn)于2005年上市。

齊考諾肽（ziconotide）第二十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二DidemninB是一種由7個(gè)氨基酸和2個(gè)羧酸組成的帶有分枝的環(huán)縮肽,既能抑制蛋白質(zhì)的合成,也能抑制DNA、RNA的合成,對(duì)黑色素瘤B16細(xì)胞周期作用的研究表明,它可殺傷各期細(xì)胞,尤以G1至S期細(xì)胞敏感，它可快速完全介導(dǎo)HL-60細(xì)胞凋亡。目前DideminB已能夠人工全合成,該藥完成了臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn),最有希望開(kāi)發(fā)成治療癌癥的新藥。此外第二代didemnins-脫氫didemninsB(aplidine)現(xiàn)也已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。

海鞘來(lái)源的抗癌肽DidemninB第二十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二海兔體內(nèi)存在著多種結(jié)構(gòu)獨(dú)特、生理功能各異的次生代謝產(chǎn)物,如萜類、毒素、甾體、大環(huán)內(nèi)酯及肽類等,其中肽類化合物尤為引人注目。其中Dolastatin15和Dolastatin10已經(jīng)完成全合成,并正在美國(guó)進(jìn)行Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn),主要用于小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌等實(shí)體瘤的治療。

海兔來(lái)源的抗癌作用肽第二十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二§1氨基酸類藥物§2多肽與蛋白質(zhì)類藥物§3核酸類藥物§4酶類藥物§5糖類藥物§6脂類藥物第二十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二§1氨基酸類藥物一、氨基酸類的分類二、氨基酸類的應(yīng)用三、氨基酸類藥物的生產(chǎn)方法四、氨基酸輸液第二十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二一、氨基酸類的分類1蛋白質(zhì)氨基酸：編碼氨基酸非蛋白氨基酸：D型氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸等2衍生氨基酸：谷氨酰胺、硫酸甘氨酸、磷葡精氨酸等

第二十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二§1氨基酸類藥物二、氨基酸類的應(yīng)用1、氨基酸的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值及與疾病治療關(guān)系2、治療消化道疾病3、治療肝病4、治療腦及神經(jīng)系統(tǒng)疾病5、治療腫瘤6、其他應(yīng)用第三十頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二第三十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二三、氨基酸的生產(chǎn)方法蛋白水解法：胱氨酸、半胱氨酸

化學(xué)合成法：甘氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸等發(fā)酵法：蘇氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、精氨酸、組氨酸、脯氨酸、鳥(niǎo)氨酸、瓜氨酸、賴氨酸、亮氨酸等酶法：丙氨酸、天冬氨酸、色氨酸等第三十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二水解法制備L-胱氨酸（L-Cystine，L-Cys）（1）L-胱氨酸的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)§1氨基酸類藥物第三十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二（2）工藝路線

§1氨基酸類藥物第三十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二（3）檢驗(yàn)：六角形或六角柱形白色結(jié)晶（4）作用與用途：用于治療輻射損傷、重金屬中毒、慢性肝炎、牛皮癬（5）注意事項(xiàng)

①控制水解程度是提高收率的關(guān)鍵之一。

②被活性碳吸附的胱氨酸要進(jìn)行回收；中和過(guò)程中的體積要掌握適當(dāng)?！?氨基酸類藥物第三十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二3、發(fā)酵法（1）發(fā)酵的原理第三十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二第三十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二§1氨基酸類藥物（2）發(fā)酵法的基本過(guò)程：培養(yǎng)基配制與滅菌處理菌種誘變與選育菌種培養(yǎng)、滅菌及接種發(fā)酵產(chǎn)品提取分離純化第三十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二（3）發(fā)酵法制備L-賴氨酸（L-Lysine，L-Lys）①

L-賴氨酸的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)§1氨基酸類藥物第三十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二②工藝路線第四十頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二§1氨基酸類藥物③檢驗(yàn)：白色或類白色結(jié)晶粉末④作用與用途：為必需氨基酸⑤工藝討論影響產(chǎn)酸率的因素新732樹(shù)脂的處理樹(shù)脂的再生采用電滲析法純化濃縮lys，可明顯提高回收率第四十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二微生物，植物細(xì)胞，動(dòng)物細(xì)胞化學(xué)合成，生物合成，天然存在底物(AA前體)生物反應(yīng)器含L-AA反應(yīng)液L-AA酶轉(zhuǎn)化法生產(chǎn)L-AA流程第四十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二結(jié)構(gòu)分子量等電點(diǎn)性質(zhì)溶解性L-AspL-Ala

L-Asp和L-Ala的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)133.1089.092.776.0酸性氨基酸中性氨基酸溶于水和鹽酸，不溶于乙醇和乙醚在水中有一定溶解性，不溶于丙酮及乙醚第四十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二+CO2天冬氨酸酶L-Asp脫羧酶酶轉(zhuǎn)化反應(yīng)工藝路線固定化L-Asp脫羧酶轉(zhuǎn)化液B延胡索酸+NH3固定化天冬氨酸酶轉(zhuǎn)化液AL-Asp粗品L-Asp精品L-Ala粗品L-Ala精品第四十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期二泵儲(chǔ)罐反應(yīng)