治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥演示文稿2023/5/281當(dāng)前第1頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)2023/5/282優(yōu)選治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥當(dāng)前第2頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病分類帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）當(dāng)前第3頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病病因和發(fā)病機(jī)制興奮毒性(excitotoxicity)細(xì)胞凋亡(apoptosis)氧化應(yīng)激(oxidativestress)等假說當(dāng)前第4頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)抗帕金森病藥物當(dāng)前第5頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)帕金森病

(Parkinson’sdisease，PD)定義又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病律師教父演員當(dāng)前第6頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)帕金森病

(Parkinson’sdisease，PD)歷史1817年，由英國(guó)人JamesParkinson首次報(bào)道1953年，確定病變部位在黑質(zhì)和紋狀體1960年，發(fā)現(xiàn)與黑質(zhì)紋狀體中DA含量顯著降低有關(guān)1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果JamesC.Parkinson當(dāng)前第7頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)帕金森病

(Parkinson’sdisease，PD)臨床癥狀靜止震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射受損重患者伴有記憶障礙和癡呆癥狀晚期往往全身僵硬，不能活動(dòng)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量當(dāng)前第8頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)帕金森病

(Parkinson’sdisease，PD)病因?qū)W說DAAChNormalParkinsonism

？

？當(dāng)前第9頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)遞質(zhì)—受體—效應(yīng)沖動(dòng)合成儲(chǔ)存代謝釋放再攝取降解受體離子通道當(dāng)前第10頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)帕金森病

(Parkinson’sdisease，PD)病因?qū)W說PD患者黑質(zhì)病變DA合成減少紋狀體內(nèi)DA含量降低造成黑質(zhì)—紋狀體通路DA能神經(jīng)功能減弱膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)因而導(dǎo)致PD的肌張力增高等癥狀。該學(xué)說通過應(yīng)用膽堿能受體阻斷藥及補(bǔ)充腦內(nèi)DA治療PD獲效得到證實(shí)當(dāng)前第11頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)傳入傳出白質(zhì)背側(cè)腹側(cè)ACh興奮前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元DA抑制前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元前角后角灰質(zhì)黑質(zhì)紋狀體膽堿能神經(jīng)元多巴胺能神經(jīng)元X當(dāng)DA合成減少或DA神經(jīng)元退化時(shí)出現(xiàn)PD的癥狀病因?qū)W說當(dāng)前第12頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)抗帕金森病藥物分類擬多巴胺藥中樞抗膽堿藥當(dāng)前第13頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)左旋多巴Levodopa概述DA不易透過BBBLevodopa（L-dopa）是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成當(dāng)前第14頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)多巴胺神經(jīng)元及遞質(zhì)合成酪氨酸多巴多巴胺去甲腎上腺素腎上腺素酪氨酸羥化酶（FH4，O2）多巴胺b羥化酶（Vit.C,O2）苯乙醇胺N位甲基轉(zhuǎn)移酶（S-腺苷甲硫氨酸）多巴脫羧酶（吡哆醇）在多巴胺能神經(jīng)元在腎上腺能神經(jīng)元當(dāng)前第15頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)遞質(zhì)—受體—效應(yīng)沖動(dòng)合成儲(chǔ)存代謝釋放再攝取降解受體離子通道當(dāng)前第16頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)體內(nèi)過程口服后在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)被迅速吸收，t1/2為1～3h。胃排空延緩、胃內(nèi)酸度增加，均可降低其生物利用度95％以上的L-dopa在外周被氨基酸脫羧酶所脫羧，再經(jīng)過首過消除效應(yīng)，只有1％的原形藥物到達(dá)腦循環(huán)左旋多巴Levodopa當(dāng)前第17頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)體內(nèi)過程左旋多巴Levodopa多巴胺脫羧酶+當(dāng)前第18頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)左旋多巴Levodopa藥理作用及作用機(jī)制L-dopa治療PD的作用機(jī)理是其在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變成DA、補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足L-dopa容易通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，在脫羧酶的作用下生成DA，發(fā)揮其藥理作用當(dāng)前第19頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)臨床應(yīng)用L-dopa用于治療各類型PD病人首先改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直然后改善震顫對(duì)步態(tài)不協(xié)調(diào)，面部無表情和流涎者也有效，但對(duì)癡呆癥狀不易改善對(duì)吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐體外系癥狀無效左旋多巴Levodopa當(dāng)前第20頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)左旋多巴Levodopa作用特點(diǎn)起效慢，用藥2～3周后才出現(xiàn)癥狀、體征的改善，1～6個(gè)月后才獲得最大療效對(duì)輕癥及年輕患者療效較好，而對(duì)重癥及老年者患者效果較差當(dāng)前第21頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)不良反應(yīng)（短期使用）胃腸道反應(yīng)出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適，繼續(xù)治療可耐受心血管反應(yīng)部分病人可出現(xiàn)輕度體位性低血壓，少數(shù)病人出現(xiàn)心律不齊左旋多巴Levodopa當(dāng)前第22頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)左旋多巴Levodopa不良反應(yīng)（長(zhǎng)期使用）“開-關(guān)”現(xiàn)象(on-offphenomena)即病人表現(xiàn)正常(開)，而后又出現(xiàn)PD癥狀(關(guān))，兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)精神癥狀引起幻覺、妄想、幻視、焦慮、惡夢(mèng)和情感抑郁等當(dāng)前第23頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)藥物相互作用維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶可增強(qiáng)外周組織脫羧酶的活性使DA生成增多，副作用加重抗精神病藥阻斷DA受體利血平耗竭中樞DA都可產(chǎn)生類似震顫麻痹的癥狀致藥源性PD不宜合用左旋多巴Levodopa當(dāng)前第24頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)左旋多巴Levodopa療效評(píng)價(jià)應(yīng)用L-dopa治療的早期，患者療效穩(wěn)定，近乎達(dá)到完全改善的程度服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25％病人仍可獲得良好效果據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長(zhǎng)生命時(shí)間，提高生活質(zhì)量當(dāng)前第25頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)

左旋多巴增效藥特點(diǎn)對(duì)外周多巴脫羧酶具有抑制作用不能通過血腦屏障而進(jìn)入腦與L-dopa合用時(shí)可減少L-dopa在外周組織的脫羧作用使較多的L-dopa到達(dá)黑質(zhì)-紋狀體而發(fā)揮作用提高L-dopa的療效卡比多巴

Carbidopa當(dāng)前第26頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)卡比多巴Carbidopa多巴胺脫羧酶+-+卡比多巴當(dāng)前第27頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)卡比多巴Carbidopa療效評(píng)價(jià)兩藥合用的優(yōu)點(diǎn)如下減少L-dopa用量明顯減輕或防止L-dopa的毒副作用治療開始時(shí)能縮短達(dá)到療效的時(shí)間與L-dopa合用時(shí)的固定劑量比值為1:10單獨(dú)應(yīng)用carbidopa無治療作用當(dāng)前第28頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)司立吉蘭（Selegiline）作用特點(diǎn)Selegiline是選擇性極高的MAO-B抑制劑選擇性抑制紋狀體中的DA降解保存DA增強(qiáng)L-dopa的療效可消除L-dopa所致“開-關(guān)”現(xiàn)象當(dāng)前第29頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)遞質(zhì)—受體—效應(yīng)沖動(dòng)合成儲(chǔ)存代謝釋放再攝取降解受體離子通道當(dāng)前第30頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)中樞抗膽堿藥作用特點(diǎn)對(duì)由于副作用或禁忌癥不能耐受L-dopa以及L-dopa治療無效的患者仍然非常有效與L-dopa合用，可增強(qiáng)療效對(duì)抗精神病藥引起的PD也有效當(dāng)前第31頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)苯海索（Benzhexol）概述又稱安坦(artane)口服易從胃腸道吸收。減弱黑質(zhì)—紋狀體通路中ACh的作用抗震顫效果好，可改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直。對(duì)僵直及運(yùn)動(dòng)遲緩的療效較差對(duì)外周抗膽堿作用為阿托品的1/3～1/10不良反應(yīng)與阿托品相似，但較輕。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用當(dāng)前第32頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)遞質(zhì)—受體—效應(yīng)沖動(dòng)合成儲(chǔ)存代謝釋放再攝取降解受體離子通道當(dāng)前第33頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)其他金剛烷胺Amantadine促多巴胺釋放藥、促進(jìn)L-Dopa進(jìn)行進(jìn)入大腦、減少DA的再攝取溴隱亭Bromocriptine多巴胺（D2）受體激動(dòng)劑培高利特Pergolide多巴胺（D1、D2）受體激動(dòng)劑當(dāng)前第34頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)治療阿爾茨海默病藥當(dāng)前第35頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)阿爾茨海默病概述該病于1907所由AloisAlzheimer首次描述老年期癡呆中有約60%為阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)，又稱為老年性癡呆（seniledimentia)當(dāng)前第36頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)阿爾茨海默病定義是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。最終引起神經(jīng)元固縮和死亡當(dāng)前第37頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)阿爾茨海默病發(fā)病率隨著人類平均壽命的增加，老年性癡呆癥已經(jīng)成為威脅人類晚年生活質(zhì)量的主要疾病之一，其發(fā)病率逐年上升是老年第四位死因。診斷后的壽命約3-15年，近年認(rèn)為更短些當(dāng)前第38頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)阿爾茨海默病主要病理特征大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑（斑塊）和神經(jīng)原纖維纏結(jié)當(dāng)前第39頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)阿爾茨海默病病因至今AD的病因仍未得以闡明?？赡苁嵌嘁蛩氐墓餐饔玫慕Y(jié)果（如遺傳、微量元素、免疫反應(yīng)等）目前人們認(rèn)為AD的主要原因是膽堿能不足，因而膽堿能激動(dòng)劑是目前的主要治療藥物當(dāng)前第40頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)防治阿爾茨海默病藥物分類AChE抑制劑M受體激動(dòng)藥神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(NGF)增強(qiáng)藥代謝激活藥當(dāng)前第41頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)AChE抑制劑他克林（Tacrine，Cognex?）是第一代可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，是目前治療AD最有效的藥物之一當(dāng)前第42頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)藥理作用及機(jī)制Tacrine具有高度脂溶性極易透過血腦屏障可逆性抑制中樞膽堿酯酶(AChE)Ach

還可直接激動(dòng)M、N型受體他克林（Tacrine）當(dāng)前第43頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)遞質(zhì)—受體—效應(yīng)沖動(dòng)合成儲(chǔ)存代謝釋放再攝取降解受體離子通道當(dāng)前第44頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)藥理作用及機(jī)制促進(jìn)腦組織對(duì)葡萄糖的利用改善學(xué)習(xí)記憶能力的降低他克林（Tacrine）當(dāng)前第45頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)體內(nèi)過程他克林口服吸收迅速。生物利用度約17%。食物可降低藥物的生物利用度。表觀分布容積約為349L。血漿蛋白結(jié)合率為55%他克林主要由細(xì)胞色素P4501A2代謝。有與用藥劑量有關(guān)的首過效應(yīng)他克林的消除屬一級(jí)動(dòng)力消除。消除半衰期為2~4小時(shí)他克林（Tacrine）當(dāng)前第46頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)是肝毒性（約50%），尤其是引起轉(zhuǎn)氨酶ALT水平升高，故現(xiàn)已少用其他不良反應(yīng)包括尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等他克林（Tacrine）當(dāng)前第47頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)作用特點(diǎn)易透過BBB可逆性AChE抑制劑一般用藥6W后，可明顯改善癥狀多奈哌齊（Donepezil）當(dāng)前第48頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)多奈哌齊（Donepezil）體內(nèi)過程多奈哌齊口服吸收好，生物利用度為100%。食物不影響其吸收速率消除半衰期為70小時(shí)。表觀分分布容積為12L/kg血漿蛋白結(jié)合率為75%主要以原形經(jīng)尿（53%）排出，或經(jīng)肝代謝生成部分活性代謝產(chǎn)物當(dāng)前第49頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)多奈哌齊（Donepezil）不良反應(yīng)較輕，尚未發(fā)現(xiàn)肝毒性注意與苯妥英、卡馬西平或地塞米松的相互作用。適合長(zhǎng)期應(yīng)用（10mg/d）當(dāng)前第50頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)利凡斯的明（Rivastigmine）作用特點(diǎn)有較高的選擇性，對(duì)大腦皮層及海馬區(qū)選擇性更高。對(duì)肝無毒性短期或長(zhǎng)期治療均有較好的療效當(dāng)前第51頁\共有58頁\編于星期四\2點(diǎn)利凡斯的明（Rivastigmine）藥動(dòng)學(xué)口服吸收迅速。有明顯的首過效應(yīng)。食物減慢吸收，增加生物利用度約30%。血漿蛋白結(jié)合率較低（約為40%）主要經(jīng)肝代謝，母體藥與代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排出，消除半衰期為≤2小時(shí)藥物相互作用較少見在老年中其半衰期略延長(zhǎng)，但無明顯的臨床意