論溶出度試驗條件的選擇日本國立醫(yī)薬品食品衛(wèi)生研究所薬品部進修

&

深入地了解了日本國家藥品審評部門進行技術審評的核心內(nèi)容

&通過設立科學、合理的技術門檻來促進制藥企業(yè)在技術上的進步和發(fā)展

&從而實現(xiàn)從國家的角度來對藥品的質(zhì)量進行把關

&進而提高了藥品的內(nèi)在品質(zhì)！工作的一條主線——

《薬品品質(zhì)再評価工程》

亦即溶出度的深入研究和嚴格要求，進而提高在各種人群體內(nèi)的生物利用度

薬品部的結(jié)構(gòu)共十人、分成三個科室：一室：溶出度研究、仿制藥審核；二室：穩(wěn)定性考核研究；三室：質(zhì)量標準的起草、新藥復核搭建企業(yè)溝通、交流的橋梁該項工程的實施背景日本八十年代末和九十年代初（1）如何使市場上不同廠家生產(chǎn)的同一品種藥品對于任何患者均具有相同的生物等效性？（2）如何促進藥品制劑工藝的提高與改良，從而完善藥品內(nèi)在品質(zhì)、提高療效？（3）如何能夠更有效、便捷地去保證眾多的仿制藥品具有與原發(fā)廠家產(chǎn)品相同品質(zhì)、相同臨床療效？（4）如何使后期大批量生產(chǎn)的藥品與臨床試驗時的藥品具有相同品質(zhì)、相同生物利用度？目前國內(nèi)現(xiàn)狀國產(chǎn)藥品與進口藥品差距何在？為何病人服用后會有不同療效？為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號，病人服用后也會有不同療效？目的：保證口服固體制劑對于不同患者均能具有較高的生物利用度；使不同企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品均能具有相同的生物等效性;手段：對體外溶出度試驗進行全面、細致、深入的研究；更為科學、有效地利用體外溶出度試驗來評價和提高體內(nèi)生物利用度。結(jié)果：通過對溶出度試驗的嚴格要求，大大推動了制藥企業(yè)對制劑工藝的充分、詳盡研究；提升了藥品的內(nèi)在品質(zhì)和臨床療效！這里所指的溶出度是指廣義的溶出度、包括了釋放度。劑型既有速釋制劑，也包括緩釋、控釋制劑。消化道Tablet頭部到達作用部位心臟崩解溶液溶出進入血液循環(huán)人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍

消化道各器官變化范圍胃pH1.2-7.6

表面張力(dyne/cm2)35-50

胃液體積(ml)5-200十二指腸pH3.1-6.7

收縮壓(mmHg)<3-30小腸pH5.2-6.0膽汁酸(mM)0-17

液體流速(ml/min)0-2胃酸隨年齡變化統(tǒng)計表（日本學者2001年發(fā)表的統(tǒng)計數(shù)據(jù)）02040608010203040506070年齡胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)為：1．一個高品質(zhì)藥品，患有該疾病的任何人群服用都會有一定的療效和作用，即有效性廣。2．一個低品質(zhì)藥品，可能只會對患有該疾病的某一部分人群有效（如體內(nèi)環(huán)境正常者），而對另一部分病人療效甚微（如胃酸缺乏者、年老體弱者），即有效性低。這樣就會出現(xiàn)：由多個廠家生產(chǎn)的同一藥品對于不同病人，生物不等效。地高辛片、甲苯磺丁脲片A藥廠療效差B藥廠

療效好為什么兩者會有差異?為什么兩者的血藥濃度會不一致?從專原業(yè)角難度看襯：療冊效的揮優(yōu)劣法，即錢藥物泊在體假內(nèi)吸臘收的迎多寡臂，是緩與生沙物利前用度少緊密濕相關默的。優(yōu)質(zhì)共藥品寒，可站在任遭何體遮內(nèi)環(huán)染境下鑄都有炸一定音的崩疊解、涌溶出挖，即第對任樹何人撞群均胃有較籠高的核生物咱利用膊度。劣質(zhì)色藥品升，可薯能只庸在一普種體劫內(nèi)環(huán)聽境下欲（如畝胃酸心正常繪者）草才有贈一定己的溶侵出和推吸收嬌，而賣在其鵲他體面內(nèi)環(huán)稈境下響可能詠崩解趕、溶提出就壘會很報差，嗓生物非利用窄度也賓就很唐低。體外領溶出混度試謙驗體內(nèi)甩消化拘道固體制劑固體制劑生物把利用消度與桌體外復溶出聾度試碎驗的科相關千性，柄這一詠點已漫被人西們所牲知！如何粘科學抄有效面地建媽立起貌兩者敬相關組性？如何齒科學創(chuàng)地確撫定溶緣瑞出度肝試驗誼條件腸、參坐數(shù)？如何獵提高作生物銹等效負性試桑驗的屠成功重率？關鍵是體外配溶出叛度試箭驗與錘體內(nèi)絨生物雕利用帽度的州典型喪相關句性02040608010喪00204060Ti庸me亞(柳mi圾n)%di陵ss橫ol歌ve剩d0.掘00.儲20.嚇40.跟60.糞80246Ti喪me串(汪h)Co敗nc送en鳥tr鑒at材io楊n震(ug/m某l)Ta炊bl寒et匯ATa桐bl囑et嘴B地高送辛片體外兄溶出剃度試堅驗所得動溶出社量與之體內(nèi)繡血藥暫濃度柜的Cma兆x的關華系片劑0.00.51.01.52.02.53.03.5020406080100%dissolvedat2hrCmax(ng/ml)0.00.51.01.52.02.53.03.5020406080100%dissolvedat2hrCmax(ng/ml)溶出餃度試鴿驗裝鍵置是蘿模擬濫人體井消化蔬道器胸官，轉(zhuǎn)籃膊和槳蹦板以史及轉(zhuǎn)掉速是改模擬勵胃部攤和小掘腸的口蠕動灑。消化膊道內(nèi)桂的體過液，宅日本績規(guī)定嫁采用熄以下妥四種其溶出派介質(zhì)息來表毒達（詳見蓄發(fā)表很的文淡章）：(1爬)pH萌=植1震.2的溶膚液；(2家)pH梅=菌4肝.0醋酸姐鹽緩緒沖液津；(3巨)pH權=句6男.8磷酸縱鹽緩揚沖液拆。(4堂)耐水一個摧優(yōu)質(zhì)撞藥品葬，在暴采用羅一定續(xù)的溶今出裝涌置和怖轉(zhuǎn)速攻的條發(fā)件下劃（這抹些參馳數(shù)也持需進怨行詳很盡的損研究踢和論小證）撤，在乏以上傍四種籃溶出奪介質(zhì)徹中均秧應有及一定柿的溶牙出，銅這樣候就可德保證多該藥干品用每于人逮體時汽，可獻在各貴種體狼內(nèi)環(huán)頂境下鑰，均齒有一插定的眠溶出秒或釋投放，司即對掌于任斥何體枝質(zhì)的軋患者噸均有車一定乎的療薯效。pH析=筍1基.0pH例=控4聽.0pH瞧=蜻7籍.002040608010噴002040608010懲002040608010供00204060Ti霞me鼻(呈mi語n)0.嗚00.柿20.阿40.烤60.翻80.趟00.毯20.駁40.雪60.羊80.脊00.司20.芝40.末60.龍80246Ti障me萄(噸h)AB溶出雷度體內(nèi)睡血藥狐濃度ABAB如果協(xié)某制科劑，舟僅在pH夢1肺.2條件碌下溶碰出較筐好，骨在pH尿6紙.8條件團下溶堅出較插差，遮結(jié)果柴也許館只能鞭保證匠對于夏胃酸楊正常義的患椒者吸葉收良攏好，千而對令胃酸暢缺乏深的患休者可緒能就而會很駝差了佩。同樣喜，不碑同廠依家的墓同一料制劑丈在進炎行生壯物等怖效性披評價寸時亦勸如此繭：對飲于有枯胃酸值患者櫻，吸貿(mào)收均窩良好次，生允物等達效；驢而對總胃酸性缺乏喜患者警便會同差異楚明顯昏，生熊物不派等效不了。pH責7溶出殼度pH醋10204060801000204060..02040608010握00204060Ti燙me界(翅mi董n)02460510152025Ti私me太(距h)02460510152025胃酸半正常替患者預測飽體內(nèi)僑血藥腿濃度實測偵體內(nèi)棒血藥避濃度胃酸蹦缺乏刃患者不同鄭廠家跌生產(chǎn)鋼的甲硝竿唑片體外歡溶出壤度與僚體內(nèi)鈔學藥雜濃度卸的相瞇關性A藥廠沙產(chǎn)品B藥廠落產(chǎn)品01234567010203040Ti認me其(究h)01234567010203040Ti西me伸(群h)年龜輕魔人老霧年辦人pH上1討.2兩不郊同藥詞廠生結(jié)產(chǎn)的地西仍泮片體外碗溶出晉度試埋驗與沸體內(nèi)備血藥間濃度掛的相聽關性020406080010%di翼ss哥ol殘ve服dpH壩4諷.60204060Ti錘me誦(殲mi遣n)AB胃酸辭缺乏爸者胃酸扔正常農(nóng)者05010啦015役020田025截030珠035艦00246Ti愧me包(裝mi泊n)Co可nc孔en擊tr抹at史io迎n歸(ng/m決l)0246Ti膜me飛(傻mi恨n)Ti便me題(近mi興n)AB“一嬌定的治溶出絕裝置葉和轉(zhuǎn)譽速條躍件”“裝贊置和獻轉(zhuǎn)速呀”是者模擬代人體筒胃腸做道的廁蠕動敢程度母。其擱個體輛差異辮較大困。如果燥僅能仙在劇糠烈條拌件下薯（如妹槳板碌法、司10降0轉(zhuǎn)愚）溶它出，郊那么羞它也棟許僅而能?；@證在糧身體男機能扇強壯通者的奪體內(nèi)她釋放悲和被禍吸收純，而黑在身健體機振能虛搜弱者強體內(nèi)訴，便申無法字釋放應和被盟吸收壯。體外扣溶出愁度試漫驗與申體內(nèi)峰生物登利用漁度的越相關手性槳板劉法10捐0轉(zhuǎn)槳板繡法揪50孫轉(zhuǎn)050圖010恭0015咬000246810Ti地me撐(研h)Co說nc(ng/m災l)020406080100024681012Time(h)%dissolvedA藥廠債產(chǎn)品B藥廠血產(chǎn)品02040608010令0024681012Ti突me險(蹤蝶h)%di役ss名ol揀ve揚d身體暮機能博良好哭者體象內(nèi)020途040鞠060該080里00246810Ti暫me頓(貼h)Co造nc獻.息(ng/m壁l)身體交機能宇虛弱派者體墻內(nèi)相關不相恩關相關10憑0轉(zhuǎn)02040608010倆00102030Ti乎me極(淋mi眾n)%di衰ss僅ol拜ve躍dAB50轉(zhuǎn)02040608010驕00102030Ti纖me子(小mi托n)%di才ss搭ol革ve鎖dAB0.勇00.鋼51.政01.壘52.音02.矛502468Ti臂me孩(片h)Co貼nc磨en抹tr維at射io閘n擇(ug/m慣l)Ca馬ps辟ul煎e泊ACa磁ps蹲ul辦e擦B具體盼實例倉：兩吲哚甚美辛匆膠囊溶出耽度與生棄物利臭用度蜜的相以關性不相貢關相遮關在身京體機押能虛歲弱者沒體內(nèi)024610安00246中年否婦女0.兄6A藥廠耐產(chǎn)品B藥廠冬產(chǎn)品05002460.槍20.并400246Time(h)老年漁患者02460246年輕垃小伙不同存制劑瘦的溶含出度遇試驗源曲線恥與不同銷患者鵲體內(nèi)王生物默利用飽度的爆關系溶出撥度試贊驗不同譽患者堆體內(nèi)邀生物鴿利用泊度槳板史法、武50孝轉(zhuǎn)槳板援法、禍75乖轉(zhuǎn)槳板版法、哨10終0轉(zhuǎn)彼此糖間就子不相固關了挨！由此良可見距，溶庭出度閃試驗今條件釘設定黃得當留，則昂可有幼效建穩(wěn)立起硬與體餅內(nèi)的檢相關域性，傍進而儉推斷艱出體憤內(nèi)是省否生葛物等始效；如設治定得雷寬松刮（如薯槳板叼法、10斯0轉(zhuǎn)；前或只暑進行垃一種筆介質(zhì)稼的研陽究）療，則蹦雖可誼得到殖較好挑的、內(nèi)一致系的溶畢出曲紅線，灣但對經(jīng)于某腦些體蜓質(zhì)虛煩弱者僵、或引是某框些胃緞酸缺拖乏者辜，則梳可能漲生物恭利用統(tǒng)度就步很差糊，亦泉即建愁立不平起與介體內(nèi)暢的相鞏關性鮮，也洋無法豪評價口生物薪等效袋性！但現(xiàn)歲在，斯我們罰是否忍又可以胖這樣捕來理槐解：以前功，我窩們通統(tǒng)常認砌為某午藥品存體內(nèi)味外不澆相關惑時，守溶出選度試薄驗對家生物枯等效凳性試類驗的壩評價莖十分到有限番，就薪起不祥到什魄么作團用！兩個居不同興藥廠喉生產(chǎn)尖的吲哚墨美辛膠囊pH包6片.8介質(zhì)某中，嚷槳板義法、10錦0轉(zhuǎn)血慰藥方濃繞度02040608010魂003060Ti紗me難(意mi終n)%di感ss祖ol健ve健dAB0.飯00.貓51.存01.嗽52.彈02.尖502468Ti延me池(佛h)Co載nc宵en吩tr飽at千io中n陜(ug/m旁l)Ca嘴ps藝ul盟e俗ACa約ps瞧ul抱e羽B(yǎng)不相節(jié)關造成易以上幫不相位關的摧原因外——也許攔是溶獸出度綿試驗孝條件壩選擇井不當喪所致竊。也許輝在低咬轉(zhuǎn)速帳、或曾是在迫其他現(xiàn)介質(zhì)鈴中，庫差異勸就會煮顯示稠出來邁了！兩個孤不同餡藥廠超生產(chǎn)食的氟芬媽那酸己膠囊pH歇6作.8介質(zhì)岔中，傅槳板口法、10輸0轉(zhuǎn)血恰藥翅濃脖度不相忍關造成冊以上垃不相論關的煩原因古：也許拒是生揚物等惡效性擦試驗匪的受賤試者柴體內(nèi)爪環(huán)境啊正常除；對或于體軍內(nèi)環(huán)場境非鑄正常某者，莫尤其筑是胃具酸缺曠乏者催，差蓬異就污會顯瞇示出拍來了計！02040608010嫩006012制018躲0Ti域me尤(驢h)%di負ss孤ol史ve臣dCD024681002468Ti仗me否(哄h)Co匹nc赴en朵tr碼at釣io塞n摔(ug/m瓦l)Ca估ps返ul構(gòu)e脹CCa承ps蘋ul劉e閣D體外困溶出朝度試女驗對茶生物疤等效宅性的評任價是顛具有勵十分反重要疑意義洗的！關鍵勁是如容何進縫行體報外溶粒出度弦試驗和確金定試紫驗條模件、撿試驗鬧參數(shù)綁。均能默夠具夠有相裝同的溶枝出曲禽線生物懇等效大多拋數(shù)藥末物極少圍數(shù)藥洞物生物放不等納效體外逐溶出冷度試逝驗，哈在各礦種溶孩出介浪質(zhì)中藥，在規(guī)嚴格乘的溶縫出度丹條件切下（唉如低各轉(zhuǎn)速麻）生物霧等效逼性試育驗這樣址就大薯大提押高了能生物郊等效兔性試功驗的被成功癥率！“薬介品品育質(zhì)再腳評価谷”工朝程針對拋的藥抱物類邪型該理被論主滴要應佳用于閘Ⅳ膽、Ⅲ漆、蓋Ⅱ類余藥物這些薦類型筒的藥期物目染前又男多是悼較為擊熱門賭的藥再物：身如心董血管焦類、筋抗高婦血壓借、高扒血脂抵類。日本交初步壺擬定秘了近80犬0個品合種，鐵自1路99護8年業(yè)起至碗今，揚已實手施了50魄0個左行右。該項工程的操偉作流魂程1.刻溶洗出度殺試驗故參數(shù)邁的選獲擇：原則武上規(guī)遷定能——思在僅以上償均為愿90遮0ml的四隙種溶芹出介行質(zhì)中眠，槳雪板法宋、5回0轉(zhuǎn)閱。但可抗根據(jù)襲實際辟情況握，適粉當改渾變介嗽質(zhì)的pH值（語如腸達溶制弓劑）總、轉(zhuǎn)拴速或竟添加棵表面屈活性警劑（所吐溫干-8乳0，僑濃度魔由0距.0遮1%戲、0赤.1穩(wěn)%、慎0.蒼5%業(yè)到1吩.0縣%遞款增）（絕宜對不醋允許也添加疑有機課溶劑分）2.康普繡通制獎劑測探定時讓間點貪分別陪為5核、1世0、液15采、3長0、擊45晶、6變0、邪90令、1疊20爺分鐘山，此刃后每帝隔1地小時廉直至傅6小飯時止總。緩釋爆制劑奔測定凡時間黑點則坡分別呼為1未5、紐奉30鋒、4濃5、鳴60計、9車0、渾12面0分敘鐘，自3、蒸4、銳5、懼6、專8、后10攤、1裹2、已24射小時霉（但望在pH值1務.2膚的介絞質(zhì)中鈴，僅擋需2雷小時急即可炊）。連續(xù)陵兩點蘿的溶陷出率羽達9賣0%百以上侄則可具提前予結(jié)束心。3.剩一序年3豈～4檔次，辣一次懼20導～3紋0個予品種往，在禽網(wǎng)站痛上公癥布，奏并同滴時下端發(fā)通愉知至惱各企幸業(yè)。3.勤1插生產(chǎn)搬以上跳藥品柏的原星創(chuàng)廠菠家先鋸行測盒定本濫廠產(chǎn)渴品的單溶出潮曲線禍，報旗送專腿家小妨組；貼經(jīng)協(xié)叨商溝沃通后攤予以總公布余“標直準四窯條溶世出曲緊線”鏈。3.小2葉仿制攪廠家債根據(jù)姻該“疑曲線藝”，沃測定材本廠點品種雕，并相將資攀料報救送，一致則通滾過；默如不旨一致算將給吸一定膝的時皇間進曬行制粗劑工驗藝的飯改進句。緩釋蓬制劑羨要求慰更加隸嚴格形狀饅、片窩重、竄比重而、制籍劑的布釋放艷機理鐮、制名劑的踏釋放突特性司等均喇要求粱與原遵創(chuàng)藥偶一致兩。原因共：人你體內(nèi)茅消化遼道環(huán)魚境、pH值各雷異，龍緩釋擦制劑濤的生溉物利嫌用度備就有血可能挪隨著替藥物士在消呼化道四內(nèi)移糧動速皇度、籌放出腹機理曾的不漢同而火產(chǎn)生漏生物遍不等厚效的樸現(xiàn)象梨！3.鬼3惕專家欲小組嗽將委疊派地炎方藥顫品檢糕驗機梢構(gòu)進禍行抽查，以掙核實輸溶出吹度試攀驗數(shù)茫據(jù)的刪真實秒性。3.俊4粒如仿溪制藥室廠能劃夠做醬出更班好的丈溶出矛曲線個，專吧家小辭組將離會根底據(jù)實勵際情絕況，陽考慮表是否玻替換咳原創(chuàng)螞廠家咳的標挽準制慨劑，釘將該橡仿制碼藥廠逃的產(chǎn)跪品定屆為參宜比制襖劑；踢或同乖時一胞并列瓜入目璃錄中頁。如在錢一定指時期抵內(nèi)達述不到壇要求價的，僻將取垂消該歷廠生組產(chǎn)該殖品種山的文料號！3.大5白良好服的產(chǎn)努品應鍬滿足風于市墨場上抬銷售品的、菠所有浪通過醫(yī)校正油的溶草出儀斤，即杜測定鄙結(jié)果座不受睜儀器棍誤差沾的影鳥響，諸樣品買耐受虧性應如良好佛。如頭出現(xiàn)華差異付，則犁說明嘩該制逼劑工蘿藝仍伙不成刺熟，往仍需悉改進蝕。3.太6申報纖仿制驗藥品澤時，啟要能街先達跨到公哪布出煩來的告四條躺曲線匹才可殊申報編！這樣陣就設賊立一栗個科牧學的臂、合殊理的犬高技普術“授門檻喪”！《醫(yī)閥療用辰醫(yī)薬華品品清質(zhì)情貼報集稱》的維公布將公柏布有用效成搶分、場制劑偽類型犧、制掉劑規(guī)蝦格、蘭參比殺制劑純的生甚產(chǎn)廠慶家、塘溶出兵試驗逆參數(shù)嘉、四炮條標掛準溶每出曲粉線、華該制廚劑的鵝溶出虛度試冒驗質(zhì)毫量標剩準、滲該原炕料藥光的物墻理化應學性董質(zhì)（去主要類有解岸離常繭數(shù)pK眉a、在四具種溶民出介雹質(zhì)中牲的溶依解度爽以及線在各呈條件蠢下的墊溶液它穩(wěn)定便性等弊）?？R倦西平抹片的疼四條癢溶出作曲線槳板劣法、民75瘡轉(zhuǎn)、迷在四真種介夠質(zhì)中，5分駐鐘和羊30雜分鐘晴時分吐別取攔樣測弟定，細限度幟分別胡為不攀得過境60識%和鼓不得樂少于癢70纏%。我國藥典兩——望槳板氏法、范15即0轉(zhuǎn)占、0放.1mo乖l/勝L鹽酸全10傭00ml勸、6王0m僻in陶、6籠5％尼群求地平綢片的命四條誦溶出賄曲線槳板欄法、型10形0轉(zhuǎn)寇、在昆四種洽介質(zhì)媽中（哨其中活均含取0.懼15鐮％的降吐溫候-8襲0），45分丈鐘，票限度按均為灶70樸%中國復藥典打：二套法、左轉(zhuǎn)速10后0轉(zhuǎn)、0.鈴1mo維l/摘L鹽酸他溶液忘－乙喊醇(7蹲0:握30盛)鍵90屬0ml，60分鐘夏，60辣%。法莫響替丁民片的友四條俘溶出牧曲線注（詳班細闡慢述）“錯允落有以致”臣與“碼溶解梁度”娘相一逗致公布友標準黃批號捧的意煉義茶錘堿等緩祖釋花片槳板垮法、容50抗轉(zhuǎn)、巨在四量種介就質(zhì)中硝揚苯素地墻平越緩基釋矩片美國裝藥劑司教科抗書中訪經(jīng)常隱提到營的三叛維圖叨譜亦即FD訴A要求乞新藥顫研發(fā)德時的晶三種鍵不同塑制劑蝴處方質(zhì)量若標準佳中確毯定哪修一個婦溶出盡介質(zhì)燥？出發(fā)憤點：(1)標在體界內(nèi)釋政放、斯吸收業(yè)的主擾要部器位的pH值；(2槍)最屑能反潤映工織藝變駛化、斃偏差想的某麥一介胳質(zhì)；(3洪)最嚴難溶喊的、處即四拾條曲兵線中厚最低超的介炎質(zhì)確定吃參比施制劑巧、明高確溶沿出曲洞線的細意義只有儀“一閣定弧慈度的制”曲晴線，鐮在人客體內(nèi)磨才有梨科學伶、合最理的夠生物穴利用緣瑞度，忽才能免保證蒙具有止良好車的內(nèi)恭在品斗質(zhì)！授仿制席藥與猶原創(chuàng)蟻藥的鋸溶出填度數(shù)擁據(jù)比完較（通概常采膊用f2相似顏因子鼻法）；以及同同一繡廠家中不同拼批號珠樣品肅間的飲比較（通閘?？商涌紤]糧采用平威布僻爾(We綿ib雪ul透l)分布右模型甜，計銜算出T50、Td、T80、m等溶畢出參繪數(shù)進嘗行方血差分系析）；均應漁嚴格轉(zhuǎn)遵守揭相關團規(guī)定父。不同厲“弧濃度”婚的溶積出曲以線在食人體別內(nèi)有劃不同求的生離物利守用度A、B、C既可格表示驕為不化同廠魯家生鮮產(chǎn)的張同一撤產(chǎn)品耍，也可孩表示掩為同痰一廠降家生坐產(chǎn)的誰不同構(gòu)批號鞭產(chǎn)品企業(yè)嬌生產(chǎn)持時，襪如何閣發(fā)現(xiàn)耍由批會間差滿異？巡壽以及虜該差粱異所襪帶來笑的體綁內(nèi)生身物利僻用度踏的不臭同？在某萄溶出棵度試統(tǒng)驗條踐件下芒，批貴間差濱異明本顯，脆反映露生產(chǎn)菠工藝亮的差寺異，炭反映慕到體溪內(nèi)的計差異佳。隨著重支監(jiān)控職該條盤件下觀的溶款出曲飼線，砍嚴格凝控制漸產(chǎn)品豬內(nèi)在傭品質(zhì)豈，制細造出撒品質(zhì)思穩(wěn)定型的產(chǎn)神品來逆！生物猶利用子度的巖不同人體才研究生產(chǎn)凝批號豎的不捐同和不同陣廠家據(jù)生產(chǎn)蓋的不抄同在胃誰腸道之溶出庭的不謝同溶出佩度試斤驗生物錦等效蘭性研股究可以停反映體外上溶出算度試葉驗對吧體內(nèi)馳生物伶等效渣性的形評價美國背、歐領盟:只有宜體內(nèi)榜外相施關，溶出距度試做驗才執(zhí)能被滲應用日居本:無論吳相關溉與否購，溶木出度剛試驗已均可咳被采破用體外竟一致疤、體部內(nèi)不宮一定滿一致關！但體藝外不蝕一致副時，疾體內(nèi)紡多數(shù)燃情況目下是居不一狡致的純！這種虎充分初非必菜要條培件的奸意義聲是非循常重與要的桿！體內(nèi)鉗外相執(zhí)關性箱還可獎以這夸樣來皇理解

如在pH=7條件下溶出曲線不同，則選用胃酸缺乏患者。如各溶出曲線均不同，則選用各類人群，或選用該藥適用的主要人群（如非那雄胺，專用于老年男性患者）。各溶出曲線均相同，則選用正常人群。日本叛在進塌行仿良制藥懷生物近等效庭性試勤驗研究繁時選昨用受鄉(xiāng)豐試者儲的規(guī)姨定所以丙，嚴胸謹?shù)拇u生物挪等效記性研拌究，嚼應有翼針對餅性選鬧用某瓦一類困人群灣（如培胃酸感缺乏堡患者岔）可能棒就會津體現(xiàn)趣在：在某株些患還者體瞎內(nèi)生染物利臘用度院的不姜同體外墓溶出僻度在潤某一彎條件熱下的差不同使用給該藥絨品的羨患者是綱特定贊人群士嗎?溶頁出削度徹試巖驗是普通受試者是胃酸缺乏受試者否體內(nèi)研究針對性受試者否是在低傍轉(zhuǎn)度長和所弟有介刃質(zhì)中捆，溶代出曲舞線均楊一致歸嗎?否在中鬼性介英質(zhì)條魔件下溶出想曲線低一致勤嗎？體內(nèi)李研究梳所采拘用的辛一般袍均為盟年輕狂、健磁康男臉性，訪是人賓體的眾最佳壞狀態(tài)女。只有治通過鍵體外鳥溶出蜜度的測嚴格扇要求否，才切能盡籠可能普地增五加在懇年老己患者啟、在屠體質(zhì)嶼虛弱減患者病體內(nèi)煉生物聾利用傲度高摔的概魄率！對溶咬出度毀試驗少嚴格年要求淚的意忽義(污Ⅰ)越是能具區(qū)有“林較高的、箏一定鄙的”溶汁出曲醒線，在各種說人群而體內(nèi)咸的生企物利以用度就越爬高。要達惱到這輸一點蝴，當醫(yī)然對制冷劑工儀藝的趕要求勵也就緒越深釣入；賓反之萌，制蠅劑工國藝粗斧制濫環(huán)造也可標符合舞規(guī)定盲，也素就造躍成了過生物文利用亭度低。對溶邁出度覆試驗胃嚴格醫(yī)要求嚷的意踢義(筒Ⅱ)療蓋效劃的領優(yōu)放劣體內(nèi)什生物烈利用獸度的瓜差異體外述溶出勉曲線曬的不刃同制劑唇工藝放的優(yōu)軌劣關鍵噸、核饅心該工郊程的寇意義之和帶磚來的子影響極大銷地促威進了聯(lián)日本孫制藥零行業(yè)濾對制好劑工茶藝的問全面宋深入括研究許多階企業(yè)誕均以甲有多皂少個框品種羽被列錦入?yún)⑵け戎谱⑻┦蛰d晃于橙譽皮書追而引系以為國豪，該項顫工程據(jù)的實謎施對亮中小箏企業(yè)徐帶來陪了很部大的撞沖擊議和觸聾動。消除始了日測本藥樂學業(yè)甜內(nèi)人揚士對透仿制驚藥品彈質(zhì)的陜偏見噸。定價稀原則陽—仗—暮參比捧制劑會廠家鞭定價躲可略變高。自動揪溶出宏儀的圍市場就需求悉非常葬旺盛縮慧。企業(yè)墳內(nèi)控穿標準扣嚴格箏按照止四條庫溶出屈曲線未要求制劑沙專業(yè)當人才責供不箭應求赴，是倆企業(yè)恐的“博頂梁左柱”虛；也距拉動縫了藥漸用輔被料、黑制藥乎機械設設備怕等行納業(yè)的誓發(fā)展屠。從國淡家的丑角度越，大墨力提覺倡市懇場應形以技牌術取料勝，辜一方前面在臘鼓勵番仿制授、降睛低藥往價、擺降低堂國民態(tài)醫(yī)療省費用速的的葉同時掉，又灶不降篩低藥點品品租質(zhì)，愈從而窄使廣燦大民冬眾得際以受拆益，奸獲得許了高嗚品質(zhì)暗的藥燥品，拋這也敢自然部而然鏡地形舒成了銷一個蛛長期鏈的良體性循擦環(huán)！密另外悉，隨剪著步哀入老芹年化臘社會燒，更未具有擱應用飄價值選！“撬毫動”破了整撲個日屆本制懇藥行啦業(yè)和阿相關痕產(chǎn)業(yè)便的全選面發(fā)占展!對固仇體制躲劑溶示出度扭的深袖入研席究和眼嚴格畏要求猶如男“四青兩撥申千斤恩”目盯前樓國憐內(nèi)閑現(xiàn)生狀目榴前默國腎內(nèi)賀現(xiàn)汁狀國產(chǎn)佳藥品酷與進印口藥隊品差圈距何務在？為何脆病人顯服用燦后會鼻有不拳同療枯效？為什旬么不丸同廠性家生肥產(chǎn)的理同一譯制劑抱、甚寨至同捏一廠價家生手產(chǎn)的骨不同知批號塑，病漿人服全用后性也會估有不撒同療忠效？第一擠階段小—勁—跪研發(fā)率階段與參溉比制族劑的榴比較擊現(xiàn)狀(1發(fā))話如談選用患國外慘制劑搬作為研參比魯制劑板來評改價和夾擬定智溶出刃度試柳驗參醫(yī)數(shù)，枕則勢岡必對定制劑枝研發(fā)斧工藝罪的技捏術含疊量要肌求很牙高。珍所以鏈，為礙規(guī)避座這些誕，目多前研奮制單怨位往輕往選格用國榜內(nèi)某臨藥廠躁產(chǎn)品燃作為畝參比他制劑象。(2覆)榮即掀使選匪用國碰外制融劑作篩為參刑比制惕劑，休但在所比較吩溶出園度試參驗時黑，一屋般研衛(wèi)發(fā)單標位也翁都會源選用綿較為蓬劇烈孤的溶載出參害數(shù)，墊這樣孝所得汁的溶史出曲樂線“住當然損較為快容易勸一致掏”了壘，兩另者便守分不于出差辣異來泉。(3箱)恢體協(xié)外溶纖出度思比較促，通喜常也筆只比機較一茫種溶某出介諷質(zhì)，就比較怎四種沃介質(zhì)惡的研殘發(fā)企夫業(yè)幾見乎沒柱有！拉發(fā)表掉的文翅章也健極少飯?。ǚ谴澳切垓v胺申蘋報6徒0家經(jīng)，已梅上市出25奏家）片面僚地理悄解溶庫出度鈔試驗膚，進福入誤牙區(qū)！單純竿考慮控溶出灶度試么驗，瞇認為夕是孤梅立存握在的視！試驗惡條件羅的確饑定原衛(wèi)則是孤“溶傭出度潑跟著奔制劑灶走”掌，即箏“片子棒壓好妥了，王一定愉要找為到一矮個溶練出條茅件把娘主成券分溶她出來”。而非指是“粘制劑饅跟著感溶出簽度試外驗走烈”，踏即“扔為能河符合救一個俗嚴格怪的溶掃出度錫試驗徒條件顯，深羞入地紀研究診制劑奪工藝冶”。緩、億控幣釋組制煤劑要讓歲它“憐緩”姐不難玩，關跟鍵是沿怎樣旱“緩接”！選擇綢什么容樣的感溶出吼度試侵驗參器數(shù)最瘡能與術體內(nèi)喚相關桐？目前沸，有唉些仿吵制藥稿的研退發(fā)和攻學術憲期刊糟發(fā)表汗的有節(jié)關溶帝出度單的文鴨章。徒(“毒那格智列奈猴”的竭例子未,已信上市憤15彈家)再舉究“辛濕伐他章汀”棍的例堪子，垃已上嗚市4次0家露）國家男藥品旅標準WS抄1-趕(X紅-0憶66縫)-辦20嶼03啟Z：以0祝.0瓜1mo誼l/律L磷酸頭二氫烤鉀溶牲液（pH鼓=4.芒5）革-正顏丙醇址(2撤:1碰)9腰00ml為溶塔出介纖質(zhì)、奮槳板欲法、昌50鎮(zhèn)轉(zhuǎn)、拴30徹分鐘科限度晉為8土0%蒸。JP和US梳P:表以含腔0.亂5%SD讀S的0烏.0遷1mo話l/武L磷酸缺二氫艙鈉溶漁液（Ph遺=7.聞0）赤90我0ml為溶亡出介押質(zhì)、越槳板庸法、斬50珍轉(zhuǎn)、例30世分鐘蒸限度販為8防0%弦。形成勸了“替什么戚人都落能壓京片子料、什豈么人吸都可飾灌膠牙囊”踐的一桌種現(xiàn)手象！導致帆了目宜前我舟國制授劑工循藝的悄粗制夠濫造蘋和低筐水平千重復杰?。ㄊ俺拥退街靥簭汀彬_沒有孩未來每，只次能賺炮小錢消）造成炮了“智國內(nèi)累制劑液專業(yè)烈人才食無用葉武之持地的腰尷尬許局面欺”！乞（相旺關專裁業(yè)畢碗業(yè)生警的調(diào)握查）GM族P已經(jīng)嶺結(jié)束保！“GM件P”很大識程度攝上講扔，是講對硬盛件的胃要求段，與者“溶伶出度死試驗浩，槳鍬板法樹是50轉(zhuǎn)能踢溶出拳，還遵是10愁0轉(zhuǎn)能紅溶出著；是謹在一豆種介奪質(zhì)能賤溶出確？還德是在路多種修介質(zhì)零中均方能溶山出”鉛，完階全是槳兩個顆概念可！“溶墨出”葵是專欠業(yè)知別識、旱專業(yè)孔技術真的比矮拼，寬是屬令于純劍“軟丹件”軟范疇燒的。膝“GM渾P”是屬囑于純腹“硬交件”桌范疇譯的！“后GM倍P時代眠”我扒們做醋些什瞎么？第二潑階段儲—敢—錢生物膠等效銳性試扎驗由于雹沒有蔑強制佩性要盞求，溝參比單制劑我一般細均選恭用國崗內(nèi)某百一廠裂家生僅產(chǎn)的趨已上吃市產(chǎn)算品，豬易于蘭“生毀物等亞效”星?。衔龆芰脸晒疲。┦茉噭⒄呔нx用堡健康揀、體緣瑞質(zhì)非辣常良蹤蝶好的慎年輕必男性榜，更旬易于坊與參頭比制天劑“勉一致芝”，轎沒有筒針對窄性選版??！所使敏用的袍試驗辟品生支產(chǎn)規(guī)捧模？箏是大唉批量癢生產(chǎn)兄的？福還是概實驗貞室“臟手工材制作培”的育？現(xiàn)實陡情況繼不允滅許失遮?。∩匣糜袷衅柿?！哀銷看售宜了！幾十蒙個廠悅家生服產(chǎn)！帶溶超出度神試驗閥參數(shù)蜂各異萌。反儀映出林生產(chǎn)孫工藝原的優(yōu)店劣和棚制劑姜水平憂的差委異！無法誘客觀故比較產(chǎn)相互驢品質(zhì)影，只清好降笨價！基一降診再降鎖！片面盯壓縮鳴生產(chǎn)貴和人吩力成霉本（限大批假量生至產(chǎn)）超，為葵流通韻環(huán)節(jié)石騰出斬“空弓間”洽！藥品魯招標慶官員六也無赤從下版手，搖不知鳥“孰貸優(yōu)孰置劣”午！大膽授地進濃行“便低限獅投料套”！造體成柔的劍現(xiàn)即狀聾！由于放制劑晌工藝央勿需芬深入乖研究帽，也法能“彼符合爺規(guī)定驗”，缺也能撲“合謹法銷腫售”滋，企幫業(yè)勿菜需制再劑專掩業(yè)人沖才，凝粗制氣濫造伯！理論劃與實柱踐的趣“脫儉節(jié)”頁！（外費國的諒反例尖；真瓜正意呢義的患“研志發(fā)”過指什摟么）打擊秀了深師入研羅究制儲劑工鈴藝企灘業(yè)的欲積極脅性。“誕陽生”角的新律輔料柏很少首！企業(yè)瓦通過梯“GM僑P”認證鬧所帶鄰來的蒙后果把：大壩量仿跡制、辜迅速孫上馬連、即賭刻銷膊售！烈（GM英P與溶捕出度婚、硬普件與吼軟件泉的關責系！歌）上藥屠典時向或標堵準轉(zhuǎn)榆正時由于系是由仍各個閉藥檢甚所負孩責起漿草！一般酬原則楚：照克顧絕較大多觸數(shù)企齒業(yè)目撿前生墊產(chǎn)的垂產(chǎn)品維合格糞，擬打定出配較為鐵寬松究的溶墨出度舊試驗恢條件萬來！如諾竹氟沙鏟星膠拋囊溶剝解度“不合睜格都沫難”暗,市思場抽個查合統(tǒng)格率碧高！（吃雜藥是傾吃“織生物濟利用找度”傷，不萄是吃論“含督量”你）目前金，國丙內(nèi)對怠溶出啊度的李要求估，通乏常僅冒設定虎一個慚溶出閉介質(zhì)腎、一脊個時析間點逃的溶鐘出量弄限度叼要求枝。這膨?qū)τ跅l藥品萌內(nèi)在害品質(zhì)驅(qū)的控何制和趕反映檔是遠株遠不申夠的夠??！叨！對溶扣出曲漆線的鑰一致刷性要煮求和毯深入族性要吃求，稱充分襖體現(xiàn)響了對謊制劑稀工藝估要求歉的“頂含金哨量”儀！第三遷階段鋼—其—脾臨床畝現(xiàn)狀繭！一些償國產(chǎn)抵藥品何有效重性低藝，尤秘其是稼對老爛年人船和體貌質(zhì)虛叛弱者棉；而將進口懸藥品于的品捕質(zhì)始黨終如套一。（還讀是非叨那雄公胺的聚例子陪和醫(yī)俱生的做建議皺）國產(chǎn)焰藥的裝品質(zhì)隸，隨纖時間攀、隨陣批號便的變谷化！價格恢相差預極為寫懸殊低，幾由倍、強十幾防倍，餅甚至疼幾十沒倍！藥品善為特甘殊商昆品，轟療效象決定熟一切汗！國內(nèi)梯藥廠召生存悼空間有越發(fā)戲狹小薪，紛正紛轉(zhuǎn)腦向做兔“原半料藥掀出口捎”，裹制劑棕完全離讓給沫了國泄外藥辰廠，賺進口會量越丹來越型大，歉銷售休越來棋越好灘！出現(xiàn)宴了銷僻售平拾穩(wěn)增壁長、個利潤她增幅萌驟降許的尷爪尬局疲面！醫(yī)生灣卻發(fā)歸表了墓類似址的多付篇溶姿出度播研究疼論文焦，真冬正做漲制劑答工藝贈研究罵者發(fā)龍表的往卻極穿少！摘自憑《中日國藥港房》老20扛03蓮年第世14疏卷第租11閉期文獻碰：6輔種尼德莫地裁平片培劑的葛溶出抵度比偶較作者師：范廚金紅考等案遼旅寧省掠人民蕩醫(yī)院扭藥劑辨科溶出介質(zhì)進口尼莫通片國產(chǎn)6家藥廠14.25%乙醇94.0％50％～75％0.1mol/L鹽酸液56％8.8％～11.5％磷酸鹽緩沖液(pH7.4)50.3%10.4%~12.3%如何攻“客嘉觀地?！?、寒“有面效地籌”保狼證如煤此之涌多的悔仿制北藥品霜均能馬具有君較高挨的內(nèi)什在品凍質(zhì)，住具有漿與原皺創(chuàng)藥判相同掏的生背物等煙效性昆，是化迫在加眉睫始需要滿解決擾的！目前垮我國套制劑騾生產(chǎn)仆能力延已經(jīng)今過剩碼，如厘何使常我國它制劑吳也能留像原太料藥為那樣酷，走肝出國掏門，僑“消奔化生盤產(chǎn)能庫